Topiramat Accord 50 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Topiramat Accord 25 mg Filmtabletten

Topiramat Accord 50 mg Filmtabletten

Topiramat Accord 100 mg Filmtabletten

Topiramat Accord 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

25 mg: Jede Filmtablette enthält 28 mg Lactose.

50 mg: Jede Filmtablette enthält 57 mg Lactose.

100 mg: Jede Filmtablette enthält 114 mg Lactose.

200 mg: Jede Filmtablette enthält 227 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

25 mg

Runde, bikonvexe Filmtabletten, etwa 6 mm im Durchmesser, mit abgeschrägten Kanten.

Die weißen Filmtabletten tragen die Prägung „TP“ auf der einen Seite und „25“ auf der anderen Seite.

50 mg

Runde, bikonvexe Filmtabletten, etwa 7 mm im Durchmesser, mit abgeschrägten Kanten.

Die hellgelben Filmtabletten tragen die Prägung „TP“ auf der einen Seite und „50“ auf der anderen Seite.

100 mg

Runde, bikonvexe Filmtabletten, etwa 9 mm im Durchmesser, mit abgeschrägten Kanten.

Die dunkelgelben Filmtabletten tragen die Prägung „TP“ auf der einen Seite und „100 auf der anderen Seite.

200 mg

Runde, bikonvexe Filmtabletten, etwa 12,7 mm im Durchmesser, mit abgeschrägten Kanten.

Die roten Filmtabletten tragen die Prägung „TP“ auf der einen Seite und „200“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit fokalen Krampfanfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Begleittherapie bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung oder primär generalisierten tonischklonischen Anfällen und zur Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind.

Topiramat ist bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen indiziert, nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmet­hoden. Topiramat ist nicht für die Akutbehandlung vorgesehen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer Titration bis zur wirksamen Dosis. Dosierung und Titrationsrate müssen sich nach dem klinischen Ansprechen richten.

Es ist nicht erforderlich, die Plasmakonzentra­tionen von Topiramat zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat Accord Filmtabletten zu optimieren. In seltenen Fällen kann die Anwendung von Topiramat zusätzlich zu Phenytoin eine Anpassung der PhenytoinDosis erforderlich machen, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Phenytoin und Carbamazepin bei einer Begleittherapie mit Topiramat Accord Filmtabletten kann eine Anpassung der Dosis der Topiramat Accord Filmtabletten erforderlich machen.

Bei Patienten mit oder ohne Krampfanfälle oder Epilepsie in der Anamnese sind Antiepileptika (AED) einschließlich Topiramat schrittweise abzusetzen, um das Risiko von Krampfanfällen bzw. eines Anstiegs der Anfallshäufigkeit zu verringern. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen um 50–100 mg und bei Erwachsenen, die Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräne-Prophylaxe erhielten, um 25–50 mg reduziert. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über eine Dauer von 2 bis 8 Wochen abgesetzt.

Monotherapie bei Epilepsie

Allgemein

Wenn begleitend angewendete Antiepileptika (AED) abgesetzt werden, um auf eine Topiramat-Monotherapie umzustellen, sind die möglichen Auswirkungen auf die Anfallskontrolle in Erwägung zu ziehen. Sofern nicht aufgrund von Sicherheitsbedenken ein sofortiges Absetzen des begleitenden AED erforderlich ist, wird empfohlen, das begleitende AED schrittweise auszuschleichen, indem die Dosis alle 2 Wochen um etwa ein Drittel reduziert wird.

Ein Absetzen enzyminduzierender Arzneimittel führt zum Anstieg der Topiramat-Spiegel. Wenn klinisch angezeigt, kann eine Reduktion der Dosis von Topiramat Accord Filmtabletten (Topiramat) erforderlich sein.

Erwachsene

Dosierung und Titration müssen sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Die Titration ist mit 25 mg abends über eine Woche zu beginnen. Danach ist die Dosis alle 1 bis 2 Wochen in Schritten von 25 oder 50 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen, zu erhöhen. Falls der Patient dieses Titrationsschema nicht verträgt, können kleinere Schritte oder längere Abstände zwischen den Erhöhungen gewählt werden.

Die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie beträgt bei Erwachsenen 100 mg/Tag bis 200 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 500 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen vertragen eine Topiramat-Monotherapie mit Dosen von 1000 mg/Tag. Diese Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich ältere Patienten, soweit keine zugrundeliegende Nierenerkrankung vorliegt.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren

Die Dosierung und Titrationsrate bei Kindern müssen sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren ist in der ersten Woche mit 0,5 bis 1 mg/kg abends zu beginnen. Danach ist die Dosis alle 1 bis 2 Wochen in Schritten von 0,5 auf 1 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen, zu erhöhen. Falls das Kind dieses Titrationsschema nicht verträgt, können kleinere Schritte oder längere Abstände zwischen den Dosiserhöhungen gewählt werden.

Der empfohlene initiale Zieldosisbereich für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ab 6 Jahren beträgt abhängig vom klinischen Ansprechen 100 mg/Tag (dies entspricht bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren etwa 2,0 mg/kg/Tag).

Begleittherapie bei Epilepsie (fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder Anfälle, die mit dem LennoxGastaut Syndrom assoziiert sind)

Erwachsene

Die Behandlung ist mit 25–50 mg abends über eine Woche zu beginnen. Die Anwendung niedrigerer Anfangsdosen wurde berichtet, aber nicht systematisch untersucht. Anschließend ist die Dosis alle ein bis zwei Wochen um 25–50 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen, zu erhöhen. Bei manchen Patienten wird eine Wirksamkeit mit einer einmal täglichen Gabe erzielt.

In klinischen Studien mit Anwendung als Begleittherapie betrug die niedrigste wirksame Dosis 200 mg. Die übliche Tagesdosis beträgt 200–400 mg, aufgeteilt auf zwei Dosen.

Diese Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich ältere Patienten, soweit keine zugrundeliegende Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche ab 2 Jahren

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat Accord Filmtabletten (Topiramat) bei Anwendung als Begleittherapie beträgt etwa 5 bis 9 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen. Die Titration ist in der ersten Woche mit 25 mg (oder weniger, basierend auf einem Bereich von 1 bis 3 mg/kg/Tag) abends zu beginnen. Danach ist die Dosis alle 1 bis 2 Wochen in Schritten von 1 bis 3 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf zwei Dosen) zu erhöhen, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut vertragen.

Migräne

Erwachsene

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat zur Prophylaxe von MigräneKopfschmer­zen beträgt 100 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen. Die Titration ist mit 25 mg abends über eine Woche zu beginnen. Danach ist die Dosis jede Woche in Schritten von 25 mg/Tag zu erhöhen. Falls der Patient dieses Titrationsschema nicht verträgt, können längere Abstände zwischen den Dosisanpassungen gewählt werden.

Einige Patienten können von einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag profitieren. Patienten wurden mit einer Gesamttagesdosis von bis zu 200 mg/Tag behandelt. Diese Dosis kann bei einigen Patienten von Nutzen sein, aufgrund des vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen wird jedoch zu Vorsicht geraten.

Kinder und Jugendliche

Topiramat Accord Filmtabletten (Topiramat) werden nicht zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Kindern empfohlen, da nicht genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Allgemeine Dosierungsempfeh­lungen für Topiramat Accord Filmtabletten bei speziellen Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR < 70 ml/min) ist Topiramat mit Vorsicht zu verabreichen, da die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat reduziert sind. Bei Patienten mit bekannter Nierenfunktion­sstörung kann es bei jeder Dosis länger dauern, bis der Steady-State erreicht wird. Es wird empfohlen, die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird, müssen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz an Hämodialyse-Tagen eine zusätzliche Gabe von Topiramat Accord Filmtabletten von etwa der Hälfte der Tagesdosis erhalten. Die Zusatzgabe ist in Teildosen zu Beginn und nach Beendigung der Hämodialyse zu verabreichen. Die Zusatzgabe kann abhängig von den Merkmalen des verwendeten Dialysegeräts variieren (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung ist Topiramat mit Vorsicht zu verabreichen, da die Clearance von Topiramat reduziert ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, soweit eine intakte Nierenfunktion gegeben ist.

Art der Anwendung

Topiramat ist in Form von Filmtabletten und einer Hartkapselfor­mulierung verfügbar. Es wird empfohlen, dass die Filmtabletten nicht geteilt werden. Die Hartkapselfor­mulierung ist für Patienten bestimmt, die Tabletten nicht schlucken können, z. B. Kinder und Ältere.

Topiramat Accord Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Migräne-Prophylaxe in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Situationen, in denen ein schnelles Absetzen von Topiramat medizinisch erforderlich ist, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Topiramat zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder zum Auftreten neuer Arten von Krampfanfällen kommen. Ursache dieses Phänomens können eine Überdosierung, verringerte Plasmakonzentra­tionen gleichzeitig angewendeter Antiepileptika, ein Fortschreiten der Erkrankung oder ein paradoxer Effekt sein.

Während der Anwendung von Topiramat ist eine ausreichende Flüssigkeitsver­sorgung sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während körperlichen Aktivitäten wie sportlicher Betätigung oder bei hohen Temperaturen kann das Risiko von wärmebedingten Nebenwirkungen reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter

Wird Topiramat bei schwangeren Frauen angewendet, kann dies möglicherweise zu einer Schädigung des Fetus und einer fetalen Wachstumsrestrik­tion (zu klein für das Gestationsalter und geringes Geburtsgewicht) führen. Das Nordamerikanische (North American Antiepileptic Drug) Schwangerschaf­tsregister zeigte für die Monotherapie mit Topiramat eine ungefähr 3-fach höhere Prävalenz für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen (4,3%) im Vergleich zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika eingenommen hat (1,4%). Die Daten aus anderen Studien weisen zusätzlich darauf hin, dass, verglichen mit der Monotherapie, die Anwendung von Antiepileptika in einer Kombinationsthe­rapie mit einem erhöhten Risiko für teratogene Effekte verbunden ist.

Vor dem Beginn der Behandlung mit Topiramat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaf­tstest durchzuführen. Darüber hinaus ist die Patientin in Hinblick auf eine hochwirksame Verhütungsmethode zu beraten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patientin muss in vollem Umfang über die Risiken in Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft aufgeklärt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Oligohidrose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie (Anstieg der Körpertemperatur) können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstempe­raturen ausgesetzt sind.

Stimmungsschwan­kungen/Depres­sion

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde ein vermehrtes Auftreten von Stimmungsschwan­kungen und Depression beobachtet.

Suizid/Suizid­gedanken

Bei Patienten, die bei verschiedenen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, wurden Suizidgedanken und suizidales Verhalten berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Der diesem Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos unter Topiramat nicht aus.

In doppelblinden klinischen Studien traten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide) bei mit Topiramat behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8.652 behandelten Patienten) und einer fast 3-mal höheren Inzidenz als bei den mit Placebo behandelten Patienten (0,2%; 8 von 4.045 behandelten Patienten) auf.

Die Patienten sind daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen zu überwachen und es ist eine geeignete Behandlung in Erwägung zu ziehen. Den Patienten (und ihren Betreuern) muss geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten, die Topiramat erhalten, wurde von schwerwiegenden Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN]) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten über die Anzeichen von schwerwiegenden Hautreaktionen zu informieren. Wenn ein SJS oder eine TEN vermutet wird, soll die Einnahme von Topiramat Accord beendet werden.

Nephrolithiasis

Bei einigen Patienten, insbesondere solchen mit einer Prädisposition zur Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Nierensteinen und für damit verbundene Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen.

Zu den Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis zählen bereits früher aufgetretene Nierensteine sowie Nephrolithiasis und Hyperkalzurie (siehe unten – Metabolische Azidose) in der Familienanamnese. Keiner dieser Risikofaktoren ist ein verlässlicher Prädiktor für die Entstehung von Nierensteinen während der Behandlung mit Topiramat. Zudem kann bei Patienten, die andere mit Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel einnehmen, das Risiko erhöht sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR < 70 ml/min) ist Topiramat mit Vorsicht zu verabreichen, da die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat herabgesetzt sind. Spezielle Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Topiramat mit Vorsicht zu verabreichen, da die Clearance von Topiramat herabgesetzt sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Bei mit Topiramat behandelten Patienten wurde ein Syndrom mit akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom berichtet. Zu den Symptomen zählen das akute Auftreten von verminderter Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Mögliche ophthalmologische Befunde sind Myopie, eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre Hyperämie (Rötung) und ein erhöhter Augeninnendruck. Eine Mydriasis kann, muss aber nicht vorliegen. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliaren Erguss assoziiert sein, der zu einer Vorverlagerung der Linse und der Iris mit sekundärem Engwinkelglaukom führt. Die Symptome treten üblicherweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Topiramat-Therapie auf. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten vor dem 40. Lebensjahr auftritt, wurde ein mit Topiramat assoziiertes sekundäres Engwinkelglaukom sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten berichtet. Die Behandlung umfasst ein möglichst rasches Absetzen von Topiramat (wobei die Geschwindigkeit des Absetzens im Ermessen des behandelnden Arztes liegt) sowie geeignete Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Diese Maßnahmen bewirken im Allgemeinen eine Reduktion des Augeninnendrucks.

Ein erhöhter Augeninnendruck jeglicher Ursache kann unbehandelt zu schweren Folgeerscheinungen einschließlich dauerhaftem Sehverlust führen.

Es muss entschieden werden, ob Patienten mit Augenerkrankungen in der Anamnese mit Topiramat behandelt werden sollen.

Gesichtsfeldau­sfälle

Bei mit Topiramat behandelten Patienten wurde über Gesichtsfeldau­sfälle berichtet, die unabhängig von einem erhöhten Augeninnendruck waren. In klinischen Studien waren die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat reversibel. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Topiramat Gesichtsfeldau­sfälle auftreten, ist ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen.

Metabolische Azidose

Die hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d. h. Absinken des Serumbicarbonats unter den normalen Referenzbereich in Abwesenheit einer respiratorischen Alkalose) wird mit einer Topiramat-Behandlung in Verbindung gebracht. Das Absinken des Serumbicarbonats beruht auf der inhibitorischen Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Der Bicarbonat-Abfall findet allgemein in der Anfangsphase der Behandlung statt, kann jedoch zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Verminderung ist in der Regel gering bis mäßig (durchschnittlich 4 mmol/l bei Dosen von 100 mg/Tag oder darüber bei Erwachsenen bzw. etwa 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). In seltenen Fällen fielen die Werte auf unter 10 mmol/l ab. Umstände oder Therapien, die eine Azidose begünstigen (z. B. Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können additiv zu dem bicarbonat-senkenden Effekt von Topiramat wirken.

Eine chronische, unbehandelte metabolische Azidose erhöht das Risiko von Nephrolithiasis und Nephrokalzinose und kann möglicherweise zu Osteopenie führen (siehe oben – Nephrolithiasis).

Eine chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum beeinträchtigen. Die Auswirkungen von Topiramat auf knochenbezogene Folgeerscheinungen wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten nicht systematisch untersucht.

Abhängig von den zugrundeliegenden Erkrankungen wird empfohlen, während der Behandlung mit Topiramat entsprechende Untersuchungen, einschließlich des Serumbicarbonat-Spiegels, durchzuführen. Wenn Anzeichen oder Symptome vorliegen, die auf eine metabolische Azidose hinweisen (z. B. Kussmaul-Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie), wird eine Bestimmung des Serumbicarbonat-Spiegels empfohlen. Wenn eine metabolische Azidose auftritt und längere Zeit anhält, ist eine Reduktion der Dosis oder das Absetzen von Topiramat (durch schrittweise Dosissenkung) in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit Erkrankungen oder Behandlungen, die ein Risiko für das Auftreten einer metabolischen Azidose beinhalten, ist Topiramat mit Vorsicht anzuwenden.

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion

Die kognitive Beeinträchtigung bei einer Epilepsie ist multifaktoriell und kann durch die zugrundeliegende Krankheitsursache, durch die Epilepsie oder durch die antiepileptische Behandlung verursacht werden. In der Literatur wurde über Beeinträchtigungen der kognitiven Funktion bei Erwachsenen unter Topiramat berichtet, die eine Reduktion der Dosierung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich machten. Die Studien zum kognitiven Outcome bei Kindern, die mit Topiramat behandelt wurden, sind jedoch unzureichend und die diesbezüglichen Effekte von Topiramat müssen noch geklärt werden.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung wurde über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Eine Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, bei denen im Zusammenhang mit einer Topiramat-Monotherapie oder -Begleittherapie eine nicht zu erklärende Lethargie oder Veränderungen des mentalen Zustands auftreten, ist eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehenund der Ammoniumspiegel zu bestimmen.

Ernährungsergänzung

Bei einigen Patienten kann während der Behandlung mit Topiramat ein Gewichtsverlust auftreten. Es wird empfohlen, Patienten unter der Behandlung mit Topiramat auf Gewichtsverlust zu kontrollieren. Eine diätetische Ergänzung oder vermehrte Nahrungsaufnahme kann erwogen werden, wenn der Patient unter Topiramat an Gewicht verliert.

Topiramate 25/50/100/200 mg Filmtabletten enthalten Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Der Behälter enthält ein Trockenmittel, das nicht eingenommen werden darf.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von Topiramat auf andere Antiepileptika

Die Gabe von Topiramat zusätzlich zu anderen Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon) hat keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentra­tionen. Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Dies ist möglicherweise auf die Hemmung eines spezifischen polymorphen Isoenzyms (CYP2C19) zurückzuführen. Daher ist bei allen Patienten, die klinische Anzeichen oder Symptome einer Toxizität zeigen, der Phenytoin-Spiegel zu überwachen.

Eine Studie zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei Patienten mit Epilepsie zeigte, dass die Gabe von Topiramat in Dosen von 100 bis 400 mg/Tag zusätzlich zu Lamotrigin keine Auswirkung auf die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Lamotrigin hatte. Zudem änderte sich die Steady-State-Plasmakonzentration von Topiramat während der Behandlung mit Lamotrigin oder nach dessen Absetzen nicht (mittlere Dosis 327 mg/Tag).

Topiramat hemmt das Enzym CYP2C19 und kann einen Einfluss auf andere Substanzen haben, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil, Omeprazol).

Wirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin zu einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder während dieser abgesetzt, muss die Topiramat-Dosis möglicherweise entsprechend angepasst werden. Die Titration muss sich dabei nach der klinischen Wirkung richten. Wird Valproinsäure zu einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder während dieser abgesetzt, so hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentra­tionen von Topiramat; eine Anpassung der Topiramat-Dosis ist deshalb nicht erforderlich. Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind nachfolgend zusammengefasst:

Gleichzeitig verabreichtes AED	Konzentration des AED	Konzentration von Topiramat
Phenytoin	< >	!
Carbamazepin (CBZ)	^	!
Valproinsäure	^	^
Lamotrigin	^	^
Phenobarbital	^	NU
Primidon	^	NU
^= Keine Auswirkung auf die Plasmakonzentration (< 15% Änderung) = Plasmakonzentra­tionen steigen bei einigen Patienten an j= Plasmakonzentra­tionen nehmen ab NU = Nicht untersucht AED = Antiepileptikum

Sonstige Arzneimittelwechsel­wirkungen

Digoxin

In einer Einzeldosisstudie nahm die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) von Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 12% ab. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht geklärt. Wird während einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist eine sorgfältige routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxinspiegels erforderlich.

Zentral dämpfende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat und Alkohol oder anderen Zentralnervensystem (ZNS) dämpfenden Arzneimitteln wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es wird empfohlen, Topiramat nicht gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln anzuwenden.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Topiramat und Johanniskraut besteht die Gefahr, dass die Plasmaspiegel abnehmen und damit die Wirksamkeit reduziert ist. Diese mögliche Wechselwirkung wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht.

Orale Kontrazeptiva

Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskon­trazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 Lig Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten des oralen Kontrazeptivums. In einer weiteren Studie wurde bei Epilepsiepati­entinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Begleittherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% beobachtet. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–200 mg/Tag bei gesunden Probandinnen und 200–800 mg/Tag bei Epilepsiepati­entinnen) kein signifikanter Effekt auf die NET-Exposition festgestellt. Während es bei Dosen zwischen 200 und 800 mg/Tag (Epilepsiepati­entinnen) zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, wurden bei Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag (gesunde Probandinnen) keine signifikanten dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt. Die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen ist unbekannt. Bei Patientinnen, die neben Topiramat orale Kombinationskon­trazeptiva einnehmen, ist mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen zu rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind aufzufordern, jede Veränderung ihrer Menstruationsblu­tung zu berichten. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann vermindert sein, auch wenn keine Durchbruchblutungen auftreten.

Lithium

Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und 200 mg Topiramat/Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat ist die Lithiumspiegel zu überwachen.

Risperidon

Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Einfachdosierung bei gesunden Probanden und mit Mehrfachdosierung bei Patienten mit bipolaren Störungen zeigten vergleichbare Ergebnisse. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-State-AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Die Unterschiede in der AUC der gesamten aktiven Fraktion zwischen der Behandlung mit Risperidon allein und der Kombinationsbe­handlung mit Topiramat waren jedoch statistisch nicht signifikant. Bezüglich der Pharmakokinetik der gesamten aktiven Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen, bezüglich der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon jedoch keine Änderungen beobachtet. In Bezug auf die systemische Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergaben sich keine signifikanten Änderungen.

Wenn Topiramat zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit Risperidon (1–6 mg/Tag) gegeben wurde, wurden häufiger unerwünschte Ereignisse berichtet als vor der Einleitung von Topiramat (250–400 mg/Tag) (90% bzw. 54 %). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse nach der Einleitung von Topiramat zusätzlich zur Risperidon-Behandlung waren: Somnolenz (27% und 12%), Parästhesie (22% und 0%) und Übelkeit (18% und 9%).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Eine Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie mit gesunden Probanden untersuchte die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg alle 24 h) und Topiramat (96 mg alle 12 h), wenn diese allein oder in Kombination verabreicht wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% stieg, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Signifikanz dieser Änderung ist nicht bekannt. Bei zusätzlicher Gabe von HCTZ während der Behandlung mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich sein. Die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination angewendet wurden.

Metformin

In einer Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-State-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht, wenn Metformin allein und in Kombination mit Topiramat angewendet wurde. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die mittlere Cmax und die mittlere AUC0–12h um 18% bzw. 25% anstiegen und die mittlere CL/F um 20% abfiel, wenn Metformin zusammen mit Topiramat angewendet wurde. Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Bedeutung des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmaß der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung des Effekts von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat ist unklar.

Wird während einer Behandlung mit Metformin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist eine sorgfältige routinemäßige Überwachung erforderlich, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status des Patienten zu gewährleisten.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie mit gesunden Probanden untersuchte die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon, wenn diese allein oder in Kombination verabreicht wurden. Für Pioglitazon wurde eine Verringerung der AUCT,ss um 15% beobachtet; die Cmax,ss war unverändert. Dieses Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Zudem wurde eine Verringerung der Cmax,ss und AUCT,ss des aktiven Hydroxy-Metaboliten um 13% bzw. 16% und eine Verringerung der Cmax,ss und AUCT,ss des aktiven Keto-Metaboliten um 60% festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wird während einer Behandlung mit Pioglitazon Topiramat oder während einer Behandlung mit Topiramat Pioglitazon hinzugefügt, ist eine sorgfältige routinemäßige Überwachung erforderlich, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status des Patienten zu gewährleisten.

Glibenclamid

Eine Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes untersuchte die Steady-State-Pharmakokinetik von Glibenclamid (5 mg/Tag) allein und in Kombination mit Topiramat (150 mg/Tag). Während der Gabe von Topiramat sank die AUC24 von Glibenclamid um 25%. Die systemische Verfügbarkeit der aktiven Metaboliten, 4-trans -Hydroxy-Glibenclamid (M1) und 3-cis -Hydroxy-Glibenclamid (M2), war ebenfalls um 13% bzw. 15% reduziert. Die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Gabe von Glibenclamid nicht beeinflusst. Wird während einer Behandlung mit Glibenclamid Topiramat oder während einer Behandlung mit Topiramat Glibenclamid hinzugefügt, ist eine sorgfältige routinemäßige Überwachung erforderlich, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status des Patienten zu gewährleisten.

Sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die für eine Nephrolithiasis prädisponieren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat und anderen Wirkstoffen, die für eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann das Risiko von Nierensteinen steigen. Solche Wirkstoffe sind während der Behandlung mit Topiramat zu vermeiden, da sie physiologische Bedingungen schaffen können, die die Gefahr einer Nierensteinbildung erhöhen.

Valproinsäure

Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde bei Patienten, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertragen hatten, mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. In den meisten Fällen klangen die Symptome und Anzeichen nach Absetzen eines der beiden Arzneimittel ab (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkung ist nicht auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zurückzuführen.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure (VPA) wurde über Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntem­peratur auf < 35 °C) berichtet. Dies war sowohl in Verbindung mit Hyperammonämie als auch ohne Hyperammonämie der Fall. Dieses unerwünschte Ereignis kann bei Patienten, die gleichzeitig Topiramat und Valproat erhalten, nach Beginn der Behandlung mit Topiramat oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.

Warfarin

Bei mit Topiramat in Kombination mit Warfarin behandelten Patienten wurde eine verkürzte Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) berichtet. Daher sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Topiramat und Warfarin behandelt werden, die INR sorgfältig überwacht werden.

Weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en

Es wurden klinische Studien durchgeführt, um potenzielle pharmakokinetische Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Topiramat und anderen Wirkstoffen zu untersuchen. Die Änderungen der Cmax oder AUC infolge von Wechselwirkungen sind nachfolgend zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) zeigt, welche Wirkung die zusätzliche Gabe von Topiramat auf die Konzentration des in der ersten Spalte genannten Arzneimittels hat. Die dritte Spalte (Konzentration von Topiramat) zeigt, wie die zusätzliche Gabe des Arzneimittels aus der ersten Spalte die Konzentration von Topiramat beeinflusst.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetis­cher Wechselwirkun­gsstudien
Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel	Konzentration des gleichzeitig verabreichten Arzneimittelsa	Konzentration von Topiramata

Amitriptylin	^20% Erhöhung der Cmax und der AUC des Nortriptylin-Metaboliten	NU
Dihydroergotamin (oral und subkutan)	^	^
Haloperidol	^31% Erhöhung der AUC des reduzierten Metaboliten	NU
Propranolol	^17% Erhöhung der Cmax von 4-OH-Propranolol (TPM 50 mg alle 12 h)	Erhöhung der Cmax um 9% bzw. 16%, Erhöhung der AUC um 9% bzw. 17% (40 bzw. 80 mg Propranolol alle 12 h)
Sumatriptan (oral und subkutan)	^	NU
Pizotifen	^	^
Diltiazem	Verminderung der AUC von Diltiazem um 25% und Verminderung von DEA um 18%, und ~ DEM*	Erhöhung der AUC um 20%
Venlafaxin	^	^
Flunarizin	Erhöhung der AUC um 16% (TPM 50 mg alle 12 h)b	^
a Die Prozentangaben zeigen die Änderung der mittleren Cmax oder AUC unter der Behandlung im Vergleich zur Monotherapie. ^= Kein Effekt auf die Cmax und AUC (<15% Änderung) der Muttersubstanz NU = Nicht untersucht *DEA = Desacetyldiltiazem, DEM = N-Demethyldiltiazem bDie AUC von Flunarizin stieg bei alleiniger Gabe von Flunarizin um 14%. Die erhöhte Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Frauen im gebärfähigen Alter ist eine fachliche Beratung anzubieten. Wenn eine Patientin beabsichtigt, schwanger zu werden, ist die Notwendigkeit einer Antiepileptika­behandlung zu überprüfen. Bei Frauen, die wegen einer Epilepsie behandelt werden, ist ein abruptes Absetzen der AED-Behandlung zu vermeiden, da dies zu Durchbruchanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen könnte.

Nach Möglichkeit ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Behandlung mit mehreren Antiepileptika, abhängig von den betreffenden Wirkstoffen, mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Monotherapie.

Risiken in Bezug auf Topiramat

Topiramat war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta; ähnliche Konzentrationen wurden im Nabelschnurblut und im Maternalblut gefunden.

Klinische Daten aus Schwangerschaf­tsregistern zeigen, dass bei Säuglingen, die einer Monotherapie mit Topiramat ausgesetzt waren:

ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (insbesondere Lippen-/Gaumenspalten, Hypospadien und Anomalien in Bezug auf verschiedene Körpersysteme) besteht, wenn die Exposition im ersten Trimenon erfolgte. Daten des North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry zeigten bei Patientinnen, die eine Monotherapie mit Topiramat erhielten, eine etwa 3-fach höhere Prävalenz schwerwiegender kongenitaler Fehlbildungen (4,3%) als in einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika einnahm (1,4%). Daten aus anderen Studien weisen zudem darauf hin, dass die Anwendung von Antiepileptika im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie mit einem höheren Risiko für teratogene Effekte verbunden ist als bei einer Monotherapie. Berichten zufolge ist das Risiko dosisabhängig; die Effekte wurden bei allen Dosen beobachtet. Bei mit Topiramat behandelten Frauen, die ein Kind mit einer kongenitalen Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint bei späteren Schwangerschaften unter Topiramat-Exposition das Risiko für Fehlbildungen erhöht zu sein. eine höhere Prävalenz für ein geringes Geburtsgewicht (< 2500 Gramm) verglichen mit einer Referenzgruppe besteht. eine höhere Prävalenz für eine gemessen am Gestationsalter geringe Größe („small for gestational age“, SGA; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Bereinigung um das Gestationsalter und Stratifizierung nach Geschlecht) besteht. Die Langzeitauswir­kungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden.

Indikation Epilepsie

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, alternative Therapiemöglichke­iten in Betracht zu ziehen. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter Topiramat einnehmen, wird die Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.5) empfohlen. Darüber hinaus muss die Frau vollständig über die bekannten Risiken einer unkontrollierten Epilepsie auf die Schwangerschaft und über die potentiellen Risiken des Arzneimittels für den Fetus aufgeklärt werden. Plant eine Frau eine Schwangerschaft, ist eine Vorbesprechung zur Neubewertung der bestehenden Behandlung und zur Abwägung anderer Therapiemöglichke­iten zu erfolgen. Bei Einnahme während des ersten Trimenons muss eine sorgfältige pränatale Überwachung stattfinden.

Indikation Migräneprophylaxe

Topiramat ist während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Topiramat in die Milch übergeht. Es liegen keine kontrollierten Studien dazu vor, ob Topiramat in die humane Milch übertritt. Beobachtungen bei einer begrenzten Zahl von Patientinnen weisen jedoch auf eine erhebliche Exkretion von Topiramat in die humane Milch hin. Folgende Effekte wurden bei gestillten Neugeborenen/Säu­glingen von behandelten Müttern beobachtet: Diarrhö, Benommenheit, Reizbarkeit und mangelnde Gewichtszunahme.

Aus diesem Grund muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und dem Nutzen einer Topiramat-Therapie für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung mit Topiramat verzichtet werden soll/ die Behandlung mit Topiramat zu unterbrechen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Topiramat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurden die Auswirkungen von Topiramat auf die Fertilität nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Topiramat wirkt auf das Zentralnervensystem und kann Benommenheit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch zu Sehstörungen und/oder verschwommenem Sehen führen. Diese Nebenwirkungen könnten potenziell gefährlich sein, wenn Patienten Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, besonders solange nicht bekannt ist, wie das Arzneimittel bei dem einzelnen Patienten wirkt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand einer Datenbank klinischer Studien untersucht, die 4.111 Patienten (3.182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) in 20 doppelblinden Studien und 2.847 Patienten in 34 offenen Studien umfassten. In den Studien wurde Topiramat als Begleittherapie zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, fokalen Anfällen und Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom sowie als Monotherapie zur Behandlung von neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder zur Migräneprophylaxe angewendet. Die Nebenwirkungen waren mehrheitlich leicht bis mittelgradig. Die in klinischen Studien und nach Markteinführung (mit „*“ gekennzeichnet) beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach der Häufigkeit ihres Auftretens in klinischen Studien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt:

sehr häufig (> 1/10);

häufig (> 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100);

selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 5% und höher als die unter Placebo bei mindestens einer Indikation in doppelblinden kontrollierten Studien mit Topiramat) waren: Anorexie, verminderter Appetit, Bradyphrenie, Depression, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksvermögens, Insomnie, Koordinationsstörun­gen, Aufmerksamkeit­sstörung, Schwindel, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Lethargie, Gedächtnisstörung, Nystagmus, Parästhesie, Somnolenz, Tremor, Diplopie, Verschwommensehen, Diarrhö, Übelkeit, Fatigue, Reizbarkeit und Gewichtsabnahme.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Topiramat
Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie	Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit			Allergisches Ödem*
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen		Appetitlosigkeit, verminderter Appetit	Metabolische Azidose, Hyperkaliämie, vermehrter Appetit, Polydipsie	Hyperchlorämische Azidose, Hyperammonämie*, hyperammonä-mische Enzephalopathie*
Psychiatrische Erkrankungen	Depression	Bradyphrenie, Insomnie, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksvermögens, Angst, Verwirrtheit, Desorientierung, Aggressivität, veränderte Stimmung, Agitiertheit, Stimmungsschwan­kungen, depressive Verstimmung, Wut, Verhaltensauffällig­keiten	Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzinationen, psychotische Störung, akustische Halluzinationen, visuelle Halluzinationen, Apathie, Verlust der Spontansprache, Schlafstörung, Affektlabilität, verminderte Libido, Ruhelosigkeit, Weinen, Dysphemie, euphorische Stimmung, Paranoia, Perseveration, Panikattacken, Neigung zu Tränen, Lesestörung, Einschlafstörung, Affektverflachung, anomales Denken, Verlust der Libido, Teilnahmslosigkeit, Durchschlafstörung, Ablenkbarkeit, frühmorgendliches	Manie, Panikstörung, Verzweiflungsgefühl*, Hypomanie

			Erwachen, Panikreaktion, gehobene Stimmung
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesie, Somnolenz, Schwindel	Aufmerksamkeit­sstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, kognitive Störung, geistige Beeinträchtigung, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Konvulsion, Koordinationsstörun­g, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dysgeusie, Gleichgewichtsstörun­g, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung	Bewusstseinstrübun­g, Grand-mal-Anfall, Gesichtsfeldau­sfall, komplex-fokale Anfälle, Sprachstörung, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope, sensorische Störung, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, repetitive Sprache, Hypokinesie, Dyskinesie, orthostatischer Schwindel, schlechte Schlafqualität, Brennen, Verlust des Empfindungsver­mögens, Parosmie, Kleinhirnsyndrom, Dysästhesie, Hypogeusie, Stupor, Ungeschicklichkeit, Aura, Ageusie, Dysgraphie, Dysphasie, periphere Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Formicatio	Apraxie, Störung des zirkadianen Schlafrhythmus, Hyperästhesie, Hyposmie, Anosmie, essentieller Tremor, Akinesie, Nichtansprechen auf Reize
Augenerkrankungen		Verschwommenes Sehen, Diplopie, Sehstörung	Verminderte Sehschärfe, Skotom, Myopie*, Fremdkörpergefühl im Auge*, Augentrockenheit, Photophobie, Blepharospasmus, erhöhter Tränenfluss, Photopsie, Mydriasis, Presbyopie	Einseitige Blindheit, vorübergehende Blindheit, Glaukom, Akkommodation­sstörung, Veränderung der Tiefenwahrnehmung, Flimmerskotom, Lidödem*, Nachtblindheit, Amblyopie	Engwinkel-glaukom*, Makulopathie*, Störung der Augenbewegung* Konjunktivales Ödem* Uveitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen	Taubheit, einseitige Taubheit, neurosensorische Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen
Herzerkrankungen			Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen			Hypotonie, orthostatische	Raynaud-Syndrom

			Hypotonie, Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinorrhö, Husten*	Belastungsdyspnoe, paranasale Sinushypersekre­tion, Dysphonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Diarrhö	Erbrechen, Obstipation, Oberbauchschmerz, Dyspepsie, abdominaler Schmerz, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, orale Parästhesie, Gastritis, abdominale Beschwerden	Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Unterbauchschmerz, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, geblähter Bauch, epigastrische Beschwerden, abdominale Druckempfindlichke­it, vermehrter Speichelfluss, oraler Schmerz, Mundgeruch, Glossodynie
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz	Anhidrose, faziale Hypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulärer Hautausschlag, Hautverfärbung, allergische Dermatitis, Gesichtsschwellung	Stevens-Johnson-Syndrom*, Erythema multiforme*, anomaler Hautgeruch, periorbitales Ödem*, lokalisierte Urtikaria	Toxische epidermale Nekrolyse*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzuckungen, Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz	Gelenkschwellung*, muskuloskelettale Steifheit, Flankenschmerz, Muskelermüdung	Beschwerden in den Extremitäten*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nephrolithiasis, Pollakisurie, Dysurie, Nephrokalzinose*	Harnstein, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerz	Harnleiterstein, renale tubuläre Azidose*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion
Allgemeine	Erschöpfung	Pyrexie, Asthenie,	Hyperthermie, Durst,	Gesichtsödem,

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Gereiztheit, Gangstörung, anormales Gefühl, Unwohlsein	grippeähnliche Erkrankung*, Trägheit, Kältegefühl in den Extremitäten, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der Nervosität
Untersuchungen	Gewichtsverlust	Gewichtszunahme*	Vorliegen von Harnkristallen, abnormer TandemGehtest, verminderte Leukozytenzahl, Anstieg der Leberenzyme	Erniedrigte Bicarbonatwerte im Blut
Soziale Umstände			Lernbehinderung
* anhand von Spontanberichten nach Markteinführung als Nebenwirkung identifiziert. Die Häufigkeit wurde basierend auf der Inzidenz in klinischen Studien berechnet oder berechnet, falls die Nebenwirkung nicht in klinischen Studien auftrat.

Kongenitale Fehlbildungen und fetale Wachstumsrestrik­tion (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen, die in doppelblinden kontrollierten Studien häufiger (> 2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen auftraten, waren:

Verminderter Appetit Vermehrter Appetit Hyperchlorämische Azidose Hypokaliämie Anormales Verhalten Aggressivität Apathie Einschlafstörung Suizidgedanken Aufmerksamkeit­sstörung Lethargie Störung des zirkadianen Schlafrhythmus Schlechte Schlafqualität Vermehrter Tränenfluss Sinusbradykardie Anormales Gefühl Gangstörung

Nebenwirkungen, die in doppelblinden kontrollierten Studien bei Kindern, jedoch nicht bei Erwachsenen berichtet wurden, waren:

Eosinophilie Psychomotorische Hyperaktivität Vertigo Erbrechen Hyperthermie Pyrexie Lernbehinderung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Von Überdosierungen mit Topiramat wurde berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören Konvulsionen, Benommenheit, Sprachstörungen, Verschwommensehen, Diplopie, Beeinträchtigung der mentalen Fähigkeiten, Lethargie, Koordinationsstörun­gen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Agitiertheit, Schwindel und Depression. In den meisten Fällen waren die klinischen Konsequenzen nicht schwerwiegend, im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet.

Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung soll Topiramat abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung durchgeführt werden, bis die klinische Toxizität vermindert oder abgeklungen ist. Der Patient soll gut hydratisiert werden. Hämodialyse stellt ein effektives Mittel dar, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Nach Ermessen des Arztes können auch andere Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als sulfamat-substitutiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, der der antiepileptischen und migräneprophy­laktischen Wirkung von Topiramat zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Elektrophysio­logische und biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben drei Eigenschaften identifiziert, die möglicherweise zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat beitragen.

Durch eine anhaltende Depolarisation der Neuronen ausgelöste Aktionspotenziale wurden von Topiramat wiederholt zeitabhängig blockiert, was auf eine zustandsabhängige Blockade der Natriumkanäle hinweist. Topiramat erhöhte die Häufigkeit, mit der Y-Aminobutyrat (GABA) die GABAA-Rezeptoren aktivierte, und erhöhte die Fähigkeit von GABA, den Fluss von Chloridionen in die Neuronen zu induzieren. Dies weist darauf hin, dass Topiramat die Aktivität dieses inhibitorischen Neurotransmitters verstärkt.

Dieser Effekt wurde durch Flumazenil, einen Benzodiazepin-Antagonisten, nicht unterdrückt, und Topiramat erhöhte auch nicht die Dauer der Kanal-Öffnungszeit; dies unterscheidet Topiramat von Barbituraten, die GABAA-Rezeptoren modulieren.

Da sich das antiepileptische Profil von Topiramat deutlich von dem von Benzodiazepinen unterscheidet, kann es einen für Benzodiazepine nicht sensitiven Subtyp des GABAA-Rezeptors modulieren. Topiramat antagonisierte die Fähigkeit von Kainat, den Kainat/AMPA (a—Amino—3—Hydroxy—5—Methylisoxazol—4— Propionsäure)-Subtyp des exzitatorischen Aminosäure-(Glutamat)-Rezeptors zu aktivieren, hatte aber keinen erkennbaren Effekt auf die Aktivität des N-Methyl-D-Aspartats (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp. Diese Effekte von Topiramat waren konzentration­sabhängig über einen Bereich von 1 |iM bis 200 |iM, mit einer minimalen beobachteten Aktivität bei 1 |iM bis 10 |iM.

Topiramat hemmt zudem einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Dieser pharmakologische Effekt ist deutlich schwächer als der von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor, und es wird nicht angenommen, dass er einen wesentlichen Beitrag zur antiepileptischen Aktivität von Topiramat leistet.

In tierexperimentellen Studien zeigte Topiramat im Test mit maximalen Elektroschock (MES) bei Ratten und Mäusen eine antikonvulsive Aktivität. Es ist zudem wirksam im Epilepsie-Modell bei Nagern, bei dem tonische und absencenartige Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) sowie tonische und klonische Anfälle untersucht werden, die bei Ratten durch Erregung der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Topiramat ist nur schwach wirksam in Bezug auf die Blockade klonischer Anfälle, die durch den GABAA-Rezeptorantago­nisten Pentylentetrazol induziert werden.

Studien an Mäusen, die gleichzeitig Topiramat und Carbamazepin oder Phenobarbital erhielten, zeigten eine synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive antikonvulsive Aktivität ergab. Gut kontrollierte Add-on-Studien ergaben keine Korrelation zwischen den Talplasmakonzen­trationen von Topiramat und dessen klinischer Wirksamkeit. Es gibt keine Belege für eine Toleranzentwicklung beim Menschen.

Absencen

Zwei kleine einarmige Studien (CAPSS-326 und TOPAMAT-ABS-001) wurden mit Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren durchgeführt. Die eine Studie schloss 5 Kinder ein und die andere 12 Kinder, bevor sie aufgrund von fehlendem therapeutischem Ansprechen vorzeitig abgebrochen wurde. Die Dosierung betrug bis zu 12 mg/kg in der Studie TOPAMAT-ABS-001 und maximal 9 mg/kg/Tag oder 400 mg/Tag (es galt der niedrigere Wert) in der Studie CAPSS-326. Diese Studien liefern keine ausreichenden

Daten, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit oder Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ziehen zu können.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat zeigt, verglichen mit dem anderer Antiepileptika, eine lange Plasmahalbwertzeit, eine lineare Pharmakokinetik, eine überwiegend renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen von klinisch relevanten aktiven Metaboliten.

Topiramat ist kein potenter Induktor arzneimittel-metabolisierender Enzyme und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine Routineüberwachung der Topiramat-Plasmakonzentra­tionen ist nicht erforderlich. In klinischen Studien bestand keine beständige Korrelation zwischen den Plasmakonzentra­tionen und der Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Resorption

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach oraler Gabe von 100 mg Topiramat wurde bei gesunden Probanden innerhalb von 2 bis 3 Stunden (Tmax) ein mittlerer maximaler Plasmaspiegel (Cmax) von 1,5 |ig/ml erreicht.

Auf Basis der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrung hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Topiramat beträgt im Allgemeinen 13 bis 17%. In/an Erythrozyten wurde eine Bindungsstelle mit niedriger Kapazität für Topiramat beobachtet, die bei Plasmakonzentra­tionen über 4 iig/ml sättigbar ist. Das Verteilungsvolumen veränderte sich in umgekehrtem Verhältnis zur Dosis. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von 100 bis 1200 mg betrug 0,80 bis 0,55 l/kg. In Bezug auf das Verteilungsvolumen war ein Geschlechtereffekt feststellbar: die Werte bei Frauen waren etwa halb so hoch wie die bei Männern. Dies wurde dem höheren Körperfettanteil bei weiblichen Patienten zugeschrieben und ist ohne klinische Bedeutung.

Biotransformation

Topiramat wird bei gesunden Probanden nicht extensiv metabolisiert (~20%). Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Antiepileptika behandelt werden, welche bekannte Induktoren arzneimittel-metabolisierender Enzyme sind, wird Topiramat bis zu 50% metabolisiert. Aus menschlichem Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert, charakterisiert und identifiziert, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet werden. Jeder Metabolit repräsentiert weniger als 3% der gesamten Radioaktivität, die nach Verabreichung von 14C-Topiramat ausgeschieden wird. Zwei Metaboliten, bei denen die Struktur von Topiramat weitgehend bestehen blieb, zeigten in Tests nur eine geringe oder keine antikonvulsive Wirkung.

Elimination

Beim Menschen ist die Niere der Hauptausschei­dungsweg von unverändertem Topiramat und seinen Metaboliten (mindestens 81% der Dosis). Etwa 66% einer Dosis von 14C-Topiramat wurden innerhalb von 4 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden. Nach zweimal täglicher Gabe von 50 mg bzw. 100 mg Topiramat betrug die mittlere renale Clearance etwa 18 ml/min bzw. 17 ml/min. Es gibt Hinweise auf eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Dies wird durch Studien an Ratten unterstützt, in denen Topiramat zusammen mit Probenecid verabreicht und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die Plasmaclearance nach oraler Anwendung beim Menschen ungefähr 20 bis 30 ml/min.

Linearität/Nicht-Linearität

Topiramat weist eine geringe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration und daher eine vorhersagbare Pharmakokinetik auf. Die Pharmakokinetik von Topiramat verläuft linear; bei gesunden Probanden bleibt nach einer oralen Einzelgabe von 100 bis 400 mg die Plasmaclearance konstant und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve steigt dosisproportional an. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4 bis 8 Tage dauern, bis Steady-State-Plasmakonzentra­tionen erreicht sind. Die mittlere Cmax nach mehrfacher Gabe von zwei täglichen oralen Dosen von 100 mg betrug bei gesunden Probanden 6,76 ug/ml. Nach mehrfacher Gabe von Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich betrug die mittlere Eliminationshal­bwertzeit im Plasma etwa 21 Stunden.

Anwendung zusammen mit anderen Antiepileptika

Bei mehrfacher Gabe von Dosen von 100 bis 400 mg Topiramat zweimal täglich in Kombination mit Phenytoin oder Carbamazepin wurden dosisproportionale Anstiege in der Plasmakonzentration von Topiramat festgestellt.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung sind die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat vermindert (CLCR < 70 ml/min). Daher werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz bei einer gegebenen Dosis höhere Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Topiramat erwartet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung kann es zudem bei jeder Dosis länger dauern, bis der Steady-State erreicht wird. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und Erhaltungsdosis empfohlen.

Topiramat wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma entfernt. Eine längere Hämodialysedauer kann dazu führen, dass die Topiramatkonzen­tration unter den für die Aufrechterhaltung der antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert abfällt. Um einen raschen Abfall der Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein.

Bei der effektiven Dosisanpassung ist 1) die Dauer der Dialyse, 2) die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Topiramat bei dem dialysierten Patienten zu berücksichtigen.

Leberfunktion­sstörung

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung durchschnittlich um 26% verringert. Topiramat ist daher bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht anzuwenden.

Ältere Patienten

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, soweit keine zugrundeliegende Nierenerkrankung vorliegt.

Kinder und Jugendliche (Pharmakokinetik, bis 12 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Topiramat verläuft bei Kindern wie bei Erwachsenen, die eine Begleittherapie erhalten, linear, wobei die Clearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen proportional zur verabreichten Dosis steigen. Bei Kindern ist die Clearance jedoch höher und die Eliminationshal­bwertszeit kürzer als bei Erwachsenen. Daher können bei derselben mg/kg-Dosis die Plasmakonzentra­tionen von Topiramat bei Kindern niedriger sein als bei Erwachsenen. Antiepileptika, die Leberenzyme induzieren, vermindern bei Kindern wie bei Erwachsenen die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In nicht klinischen Studien zur Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet, wenngleich beim Mutter- und Vatertier eine Toxizität schon bei 8 mg/kg/Tag auftrat.

In präklinischen Studien zeigte Topiramat bei den untersuchten Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte. Bei Mäusen waren das fetale Gewicht und die skelettale Ossifikation bei 500 mg/kg/Tag vermindert; diese Effekte gingen mit Toxizität beim Muttertier einher. Die Gesamtzahl der fetalen Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen arzneimittelbe­handelten Gruppen (20, 100 und 500 mg/kg/Tag) erhöht.

Bei Ratten wurde eine dosisabhängige maternale und embryonale/fetale Toxizität (vermindertes fetales Gewicht und reduzierte skelettale Ossifikation) bereits bei 20 mg/kg/Tag beobachtet, teratogene Effekte (Defekte an Extremitäten und Zehen) traten ab 400 mg/kg/Tag auf. Bei Kaninchen wurden eine dosisabhängige maternale Toxizität ab 10 mg/kg/Tag, eine embryonale/fetale Toxizität (erhöhte Letalität) ab 35 mg/kg/Tag und teratogene Effekte (Fehlbildungen der Rippen und Wirbel) bei 120 mg/kg/Tag beobachtet.

Die bei Ratten und Kaninchen beobachteten teratogenen Effekte waren ähnlich wie die, die unter Carboanhydrase-Inhibitoren beobachtet werden, welche nicht mit

Fehlbildungen beim Menschen assoziiert sind. Auswirkungen auf das Wachstum zeigten sich auch in Form eines geringeren Gewichts bei der Geburt und während der Laktation bei den Jungtieren weiblicher Ratten, die während der Gestation und Laktation 20 oder 100mg/kg/Tag erhalten hatten. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Bei juvenilen Ratten führte die tägliche orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglings-, Kindheits- und Jugendalter entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie). Es waren keine relevanten Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineral­dichte (Femur), auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und die reproduktive Entwicklung, auf die neurologische Entwicklung (einschließlich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), auf das Paarungsverhalten und die Fruchtbarkeit sowie auf Hysterotomie-Parameter feststellbar.

In einer Reihe von in vitro und in vivo durchgeführten Mutagenitätsun­tersuchungen zeigte Topiramat kein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Vorgelatinierte Stärke (d. h. Kartoffelstärke) Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat

Beschichtung:

25 mg: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol

50 mg: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid E171, Eisenoxid gelb E172

100 mg: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid E171, Eisenoxid gelb E172

200 mg: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid E171, Eisenoxid rot E172

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Behälter fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Topiramat Accord Filmtabletten sind in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen in Packungsgrößen mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 120 und 200 Filmtabletten oder in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weißem, undurchsichtigem kindersicherem Propylenverschluss mit einer Dichtung mit induktionsver­siegelter Membran, verpackt in Kartonschachteln in Packungsgrößen mit 14, 30, 60, 100 und 200 Filmtabletten, erhältlich. Jeder Behälter enthält ein Trockenmittel (Kieselgel), das nicht eingenommen werden darf.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

Topiramat Accord 25 mg Filmtabletten: 138756

Topiramat Accord 50 mg Filmtabletten: 138757

Topiramat Accord 100 mg Filmtabletten: 138758

Topiramat Accord 200 mg Filmtabletten: 138759

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.02.2019

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Topiramat Accord 50 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138757
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande