Thymoglobuline 5 mg/ml - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Thymoglobuline 5 mg/ml – Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen.

Nach Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung 5 mg Kaninchen ATG/ml (Konzentrat).

Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung:

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 0,171 mmol Natrium, welches 4 mg Natrium entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Thymoglobuline ist ein cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

1. Prävention und Therapie der akuten Abstoßungskrise oder steroidresistenten Abstoßung nach Transplantation von Niere, Herz, Leber und Pankreas.

2. Behandlung der (schweren) aplastischen Anämie, wenn keine oder noch keine Knochenmarkstran­splantation möglich ist.

3. Prävention von akuten und chronischen Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktionen (Graft versus Host Disease, GvHD) bei Transplantationen von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen

Thymoglobuline als Kaninchen-Immunglobulin kann auch dann angewendet werden, wenn schon eine Behandlung mit einem Antithymozyten­globulin vorausgegangen ist, auch, wenn Unverträglichke­itserscheinun­gen (Thrombozytopenie, Serumkrankheit) oder eine Sensibilisierung gegen Pferdeeiweiß aufgetreten sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung hängt von der Indikation, dem Verabreichungssche­ma und einer möglichen Kombination mit anderen Immunsuppressiva ab. Die folgenden Dosisempfehlungen dienen als Leitfaden.

Immunsuppression bei Transplantationen

Prophylaxe einer Transplantatab­stoßung:

1–1,5 mg/kg/Tag an 2 bis 9 Tagen nach der Transplantation einer Niere, Bauchspeicheldrüse oder Leber, entsprechend einer Gesamtdosis von 2–13,5 mg/kg.

1–1,5 mg/kg/Tag an 2 bis 5 Tagen nach einer Herztransplan­tation, entsprechend einer Gesamtdosis von 2–7,5 mg/kg

Behandlung einer Transplantatab­stoßung:

1,5 mg/kg/Tag für 3 bis 14 Tage, entsprechend einer Gesamtdosis von 4,5 bis 21 mg/kg.

Prävention von akuten und chronischen Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktionen (Graft versus Host Disease, GvHD):

Bei Transplantationen (Knochenmark oder periphere Blutstammzellen) von nicht zusammenpassenden Verwandten oder zusammenpassenden nicht verwandten Spendern wird empfohlen, Thymoglobuline bei erwachsenen Patienten im Rahmen der Konditionierun­gsverordnung in einer Dosierung von 2,5 mg/kg/Tag vom vierten bis zum zweiten Tag vor der Transplantation oder bis zu einem Tag vor der Transplantation, zu verabreichen, entsprechend einer Gesamtdosis von 7,5 – 10 mg/kg.

Aplastische Anämie:

2,5 bis 3,5 mg/kg/Tag für 5 aufeinander­folgende Tage, entsprechend einer Gesamtdosis von 12,5 bis 17,5 mg/kg.

Dosisanpassungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung ist oder mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline angewendet wird, gelten die folgenden Empfehlungen zur Dosisverringerung:

Kinder und Jugendliche

Die derzeit verfügbaren Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Dosierungsempfeh­lung für Kinder und Jugendliche ausgesprochen werden kann. Den verfügbaren Daten zufolge benötigen Kinder und Jugendliche keine andere Dosierung als Erwachsene.

Art der Anwendung

Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen wird üblicherweise im Rahmen eines Therapieprogramms mit einer Kombination von mehreren Immunsuppressiva angewendet.

Die notwendige Dosis intravenöser Kortikosteroide und Antihistaminika muss vor der Anwendung von Thymoglobuline verabreicht werden.

Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchenwird nach Verdünnung in isotonischer Natriumchlori­dlösung 0,9% oder Glucoselösung 5% infudiert (siehe auch Abschnitt 6.6). Die rekonstituierte Lösung ist klar oder leicht opaleszierend.

Die Infusion muss langsam in eine große Vene erfolgen. Die Infusionsrate muss so eingestellt werden, dass die Infusionsdauer insgesamt mindestens 4 Stunden beträgt.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegenüber Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Aktive akute oder chronische Infekte, bei denen eine zusätzliche Immunsuppression kontraindizier­t ist.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Immunvermittelte Reaktionen

In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Thymoglobuline schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen berichtet, die Anaphylaxie oder schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) umfassen.

In sehr seltenen Fällen wurde eine tödlich verlaufende Anaphylaxie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion sofort beendet werden und es müssen entsprechende Notmaßnahmen zur Behandlung ergriffen werden. Eine weitere Anwendung von Thymoglobuline bei einem Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen gegen Thymoglobuline in der Vorgeschichte darf nur nach sorgfältigster Abwägung erfolgen.

Schwere akute infusionsbedingte Reaktionen (IAR) korrelieren mit CRS und sind auf die Freisetzung von Zytokinen durch aktivierte Monozyten und Lymphozyten zurückzuführen. In seltenen Fällen gehen diese berichteten Reaktionen mit schwerwiegenden kardiorespira­torischen Ereignissen und/oder Tod einher (siehe „Vorsichtsmaßnah­men“ und Abschnitt 4.8).

Infektion

Thymoglobuline wird routinemäßig in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet.

Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und protozoale), Reaktivierung von Infektionen (insbesondere Cytomegalovirus [CMV]) und Sepsis wurde nach Anwendung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. In seltenen Fällen verliefen diese Infektionen tödlich.

Lebererkrankungen

Thymoglobuline muss mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen angewendet werden, da sich bereits vorbestehende Gerinnungsstörungen verschlimmern können. Eine sorgfältige Überwachung der Thrombozyten und Gerinnungsparameter wird empfohlen.

Vorsichtsmaßnah­men

Allgemein

Die richtige Dosierung von Thymoglobuline unterscheidet sich von der Dosierung anderer Anti-Thymozyten-Globulin-(ATG)-Produkte, weil die Zusammensetzung und Konzentrationen der Proteine je nach verwendeter ATG-Quelle schwanken. Der Arzt muss daher sorgfältig sicherstellen, dass die verordnete Dosis für das angewendete ATG-Produkt richtig ist.

Thymoglobuline sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht im Krankenhaus angewendet werden. Der Patient sollte während der Infusion und über einen gewissen Zeitraum nach Beendigung der Infusion sorgfältig überwacht werden, bis der Patient stabil ist.

Konsequentes Einhalten der vorgeschlagenen Dosierung und Infusionszeit kann die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen (IAR) verringern. Zusätzlich kann die Reduktion der Infusionsrate viele dieser Nebenwirkungen vermindern. Eine Prämedikation mit Antipyretika, Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika kann sowohl die Häufigkeit als auch die Schwere dieser Nebenwirkungen verringern.

Schnelle Infusionsraten wurden mit Fallberichten über das Zytokinfreiset­zungssyndrom (CRS) in Verbindung gebracht. In seltenen Fällen kann ein schweres CRS tödlich verlaufen.

Hämatologische Wirkungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung ist oder mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline verabreicht wird, wird eine Dosisverringerung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen müssen während und nach der Behandlung mit Thymoglobuline überwacht werden.

Infektion

Infektionen, Reaktivierung von Infektionen und Sepsis wurden nach Anwendung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten sorgfältig zu überwachen und eine entsprechende Infektionsprop­hylaxe anzuwenden.

Malignome

Die Anwendung von Immunsuppressiva, einschließlich Thymoglobuline, kann die Inzidenz von Malignomen, einschließlich von Lymphomen oder lymphoprolife­rativen Erkrankungen (die möglicherweise viral bedingt sind), erhöhen. Solche Erkrankungen hatten zum Teil einen tödlichen Ausgang (siehe Abschnitt 4.8.).

Spezielle Überlegungen bei der Infusion von Thymoglobulin

Wie bei jeder Infusion können Reaktionen an der Infusionsstelle auftreten. Dazu zählen Schmerzen, Schwellungen und Erythem.

Der empfohlene Applikationsweg für Thymoglobuline ist die intravenöse Infusion in eine Vene mit hohem Durchfluss; das Arzneimittel kann aber auch über eine periphere Vene infundiert werden. Wenn Thymoglobuline über eine periphere Vene angewendet wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Hydrocortison in einer Infusionslösung aus Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) das Risiko für oberflächliche Thrombophlebitis und tiefe Beinvenenthrombose minimieren.

Die Kombination aus Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung führt zur Ausfällung und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.2).

Impfungen

Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht. Deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Thymoglobulin enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält 4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des verabreichten Produktes eindeutig festgehalten werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination verschiedener immunsuppressiver Substanzen zur Verstärkung der Immunsuppression bei Transplantationen ist häufig und erwünscht. Dadurch kann die Wirksamkeit verbessert und das Risiko von Nebenwirkungen verringert werden. Es kann jedoch das Risiko von Infektionen erhöht werden.

Blut oder Blutderivate dürfen nicht zusammen mit Thymoglobuline verabreicht werden.

Die Sicherheit von Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht; deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit attenuierten Lebendvakzinen nicht empfohlen.

Bei Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen kann es sein, dass aufgrund der Immunsuppression die immunologische Antwort ausbleibt. Der Antikörperspiegel sollte deshalb 3–4 Wochen nach der Impfung bestimmt werden.

Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen kann die Bildung von Antikörpern auslösen, die mit anderen Kaninchen-Immunglobulinen reagieren.

Es wurde noch nicht nachgewiesen, dass Thymoglobuline andere klinische Routinelabortests beeinträchtigt, bei denen Immunglobuline verwendet werden. Thymoglobuline kann aber Immunassays auf Basis von Kaninchen-Antikörpern und Crossmatch- oder Panel-Reactive-Antikörper-Zytotoxizitätsas­says beeinflussen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktion mit Thymoglobuline vor. Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobuline fötale Schäden verursachen kann oder Auswirkungen auf die Schwangerschaft hat. (siehe Abschnitt 5.3).

Thymoglobuline darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Thymoglobuline wurde während der Wehentätigkeit oder während der Entbindung nicht untersucht.

Stillzeit

Thymoglobulin wurde bei stillenden Frauen nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobulin in die Muttermilch übergeht. Da andere Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, darf während der Behandlung mit Thymoglobuline nicht gestillt bzw. muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktion mit Thymoglobulin vor.

Es ist nicht bekannt, ob Thymoglobulin die Fortpflanzungsfähig­keit beeinträchtigen kan­n.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Angesichts der unerwünschten Ereignisse, die während der Infusion von Thymoglobuline auftreten können, insbesondere CRS, wird empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Thymoglobuline kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen:

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung auftraten, werden in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen aus einer französischen multizentrischen Anwendungsbeo­bachtung sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Von Juni 1997 bis März 1998 nahmen 18 französische Transplantati­onszentren an der französischen Anwendungsbeo­bachtung 00PTF0 teil.

Insgesamt 240 Patienten nahmen an dieser prospektiven, einarmigen Beobachtungsko­hortenstudie teil. Alle Patienten erhielten Thymoglobuline zur Prophylaxe akuter Abstoßung bei einer

Nierentransplan­tation.

Sehr häufig: Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytope­nie, Anämie

Häufig: febrile Neutropenie

Häufig: Diarrhoe, Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen

Sehr häufig: Fieber

Häufig: Schüttelfrost

Gelegentlich: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusionsbedingte Reaktion

[IAR]) _____________­________________________­________________________­___________________

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasen

Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, Lebertoxizität, Leberversagen

Nicht bekannt: Hyperbilirubinämie _____________­________________________­__________________

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Serumkrankheit (einschließlich Reaktionen wie Fieber, Exanthem, Urtikaria, Arthralgie und/oder Myalgie), Zytokinfreiset­zungssyndrom (CRS), anaphylaktische Reaktion

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (einschließlich Reaktivierung der Infektion)

Häufig: Sepsis _____________­________________________­________________________­________________

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Myalgie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Malignome, Lymphome (möglicherweise viral vermittelt), bösartige Neubildungen (solide Tumore)

Gelegentlich: lymphoproliferative Erkrankung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoea

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Pruritus, Exanthem

Zytokinfreiset­zungssyndrom (CRS)

Nach der Markteinführung wurden Berichte über das Auftreten schwerer CRS mit kardiorespira­torischer Dysfunktion (einschließlich Hypotonie, akuten Atemnotsyndroms [ARDS], Lungenödem, Myokardinfarkt, Tachykardie und/oder Tod) assoziiert.

Leber- und Gallenerkrankungen

Transiente reversible Erhöhungen der Transaminasen ohne klinische Anzeichen und Symptome wurden ebenfalls während der Anwendung von Thymoglobuline berichtet.

Fälle von Leberversagen wurden sekundär zu allergischer Hepatitis und Reaktivierung von Hepatitis bei Patienten mit hämatologischer Erkrankung und/oder Stammzelltran­splantation als Begleitfaktoren berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die derzeit verfügbaren Daten sind begrenzt. Den verfügbaren Daten zufolge ist das Sicherheitsprofil von Thymoglobuline bei Kindern und Jugendlichen nicht grundlegend anders als bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein unbeabsichtigte Überdosierung kann Leukopenie (einschließlich Lymphopenie und Neutropenie) und Thrombozytopenie auslösen. Diese Wirkungen sind nach Dosisanpassungen oder Absetzen der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.2). Es gibt keinen Antagonisten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA04.

Wirkmechanismus

Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen ist ein selektives Immunsuppressivum (mit Wirkung auf T-Lymphozyten).

Lymphozyten-Depletion stellt wahrscheinlich den Hauptmechanismus der Immunsuppression dar, die durch Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchenausgelöst wir­d.

Thymoglobuline erkennt die meisten Moleküle, die an der T-Zell-Aktivierungskaskade bei einer Transplantatab­stoßung beteiligt sind, wie z.B: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR und HLA Klasse I.

T-Zellen werden durch komplement-abhängige Lyse und einen Fc-abhängigen opsonierungsmecha­nismus, der vom Monozyten- und Phagozytensystem vermittelt wird, aus dem Blutkreislauf ausgeschleust. Neben der Verringerung der Anzahl T-Zellen gibt es noch andere Wirkungen auf die Lymphozytenfun­ktion, die mit der immunsuppresso­rischen Aktivität in Zusammenhang stehen.

In vitro aktiviert Thymoglobuline in einer Konzentration von ca. 0,1 mg/ml die T-Zellen und stimuliert ihre Proliferation (auf die gleiche Weise wie für die CD4+ und CD8+ Untergruppen) über Synthese von IL-2 und IFN-y und Expression von CD25. Diese mitogene Aktivität involviert hauptsächlich den CD2-Pfad. Bei höheren Konzentrationen hemmt Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen die proliferativen Antworten der Lymphozyten auf andere Mitogene mit posttranskrip­tionaler Blockade der INF-y und CD25 Synthese, aber ohne Verringerung der IL2-Sekretion.

In vitro aktiviert Thymoglobuline keine B-Zellen.

Das geringe Risiko für ein B-Zell-Lymphom, das bei Patienten unter Behandlung mit Thymoglobuline beobachtet wurde, kann durch folgende Mechanismen erklärt werden:

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Im Verlauf der Immunsuppression im Rahmen einer Organtransplan­tation tritt bei Patienten, die mit Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin vom Kaninchen behandelt werden, schon 1 Tag nach Einleitung der Behandlung ausgeprägte Lymphopenie auf (definiert als eine Verringerung um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert). Die Lymphopenie bleibt während der gesamten Behandlung und danach bestehen. Durchschnittlich erholt sich bei ungefähr 40% der Patienten die Lymphozytenzahl um über 50% nach 3 Monaten.

Eine Überwachung der Lymphozyten-Untergruppen (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 und CD25) bestätigte das breite Spektrum von T-Zell-spezifischen Wirkungen von Thymoglobulin. In den ersten 2 Behandlungswochen zeigt die absolute Zahl aller Untergruppen außer B-Lymphozyten und Monozyten eine ausgeprägte Abnahme (über 85 % für CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 und CD57).

Zu Behandlungsbeginn verringern sich die Monozyten weniger auffällig. B-Lymphozyten bleiben nahezu unbeeinflusst. Die meisten Untergruppen haben sich noch vor Ende des zweiten Monats zu mehr als 50% wieder dem Anfangswert angenähert. CD4-Zell-Depletion hält sehr lange an und besteht auch noch nach 6 Monaten, wodurch es zu einer Umkehrung des CD4/CD8-Verhältnisses kom­mt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der ersten Infusion von 1,25 mg/kg Thymoglobuline (bei Empfängern von Nierentransplan­taten) werden Serum-Kaninchen-IgG-Spiegel zwischen 10 und 40 ^g/ml erzielt. Die Serumspiegel nehmen bis zur nächsten Infusion mit einer geschätzten Eliminationshal­bwertszeit von 2–3 Tagen stetig ab.

Die tiefsten Kaninchen-IgG-Spiegel nehmen progressiv zu und erreichen 20 bis 170 ^g/ml am Ende eines 11-tägigen Behandlungszyklus. Nach Absetzen der Behandlung mit Anti-Human-Thymozyten-

Immunglobulin vom Kaninchen zeigt sich anschließend eine allmähliche Abnahme. Die Kaninchen-IgG-Spiegel bleiben aber auch nach 2 Monaten noch bei 80% der Patienten nachweisbar.

Bei ungefähr 40 % der Patienten kommt es zu einer signifikanten Immunantwort (Antikörperbildung) auf Kaninchen-IgG; sie tritt in den meisten Fällen innerhalb von 15 Tagen ein. Diese Patienten zeigen einen schnelleren Abfall der Mindestspiegel. Die Immunantwort auf Kaninchen-IgG schließt aber in der Folge eine weitere Behandlung mit Thymoglobuline nicht generell aus.

Beispielsweise wurde bei der Behandlung der akuten Abstoßungskrise der Niere eine vollständige Reversion bei ungefähr 70 % der Patienten, die schon früher mit Kaninchen-IgG behandelt worden waren, festgestellt; im Vergleich dazu bei 80 % der Patienten, die Thymoglobuline zum ersten Mal erhielten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Anwendung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mit Thymoglobuline wurden keine Mutagenitäts-, Reproduktions- oder Genotoxizitätsstu­dien durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

– Glycin

– Natriumchlorid

– Mannitol (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Auf Grundlage einer einzelnen Kompatibilitätsstu­die wurde festgestellt, dass die Kombination von Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung zu Ausfällung führt und daher nicht empfohlen werden kann. Da keine anderen Kompatibilitätsstu­dien verfügbar sind, darf Thymoglobuline nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach der Verdünnung soll das Arzneimittel sofort angewendet werden, um mikrobielle Kontamination zu vermeiden.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Wenn das Arzneimittel nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern Rekonstitution und Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen, ist das Arzneimittel nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis

8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

Beim Transport führt ein Temperaturausschlag von bis zu 25°C für 3 Tage nicht zu einer Veränderung der Produkteigenschaf­ten. Durchstechflasche im Umkarton vor Licht geschützt aufbewahren.

Lagerungsbedin­gungen für das rekonstituierte bzw. verdünnte Arzneimittel siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Stopfen (Chlorbutyl) – Schachtel mit einer Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver wird mit 5 ml sterilen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Lösung mit 5 mg Protein pro ml zu erhalten. Die Lösung ist klar oder leicht opalisierend. Das rekonstituierte Produkt ist visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu begutachten. Wenn einige Schwebeteilchen vorhanden sein sollten, soll die Durchstechflasche so lange vorsichtig weiter geschwenkt werden, bis sich diese komplett aufgelöst haben. Wenn die Schwebeteilchen weiter sichtbar sind, muss diese Durchstechflasche verworfen werden. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Produkt sofort anzuwenden. Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Je nach Tagesdosis kann es sein, dass mehrere Durchstechflaschen mit Thymoglobuline-Pulver rekonstituiert werden müssen. Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen muss festgestellt und auf die nächste Durchstechflasche aufgerundet werden. Zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Verabreichung von Schwebeteilchen nach der Rekonstitution wird empfohlen, Thymoglobuline durch einen 0,2 ^m Inline-Filter zu verabreichen.

Die Tagesdosis wird mit einer Infusionslösung (Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder 5 % Glucose) verdünnt, um ein Gesamtinfusion­svolumen von 50 bis 500 ml (in der Regel 50 ml/Durchstechflas­che) zu erhalten.

Das Produkt sollte am gleichen Tag angewendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genzyme Europe B.V.

Paasheuvelweg 25,

1105 BP Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

2–00167

9.

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. April 2014

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2020

Mehr Informationen über das Medikament Thymoglobuline 5 mg/ml - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 2-00167
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande