Thromboreductin 0,5 mg Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Thromboreductin® 0,5 mg Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 0,5 mg Anagrelid als Anagrelidhydrochlo­rid -Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Kapsel enthält 94 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Blaue Hartkapsel der Größe 4, 14,3 ± 0,3 mm groß, mit weißem Pulver gefüllt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Thromboreductin ist angezeigt zur Senkung erhöhter Thrombozytenzahlen und Minderung der damit verbundenen klinischen Symptome bei Hochrisikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie.

Als Hochrisikopatient gilt ein Patient mit essenzieller Thrombozythämie, der eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

– Alter > 60 Jahre

– Thrombozytenzahl > 1000 × 109/1

– Anstieg der Thrombozytenzahl um > 300 × 109/l innerhalb von 3 Monaten

– Schwere thrombotisch-hämorrhagische oder ischämische Symptome in der Vorgeschichte

– Vaskuläre Risikofaktoren

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Thromboreductin sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit essenzieller Thrombozythämie verfügt.

Die Dosierung von Thromboreductin muss für jeden Patienten individuell festgelegt und vom Arzt überprüft werden.

Die empfohlene Anfangsdosis Thromboreductin beträgt 0,5 bis 1,0 mg pro Tag. Diese Anfangsdosis soll mindestens eine Woche lang beibehalten werden. Nach einer Woche kann die Dosis individuell angepasst werden, um die geringstmögliche Dosis zu erreichen, die erforderlich ist, um die Thrombozytenzahl unter 600 × 109/l zu halten. Ideal ist eine Thrombozytenzahl zwischen 150 × 109/l und 400 × 109/l.

Die Tagesdosis soll pro Woche um nicht mehr als 0,5 mg gesteigert werden, die maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nicht überschreiten. Dosierungen über 5 mg pro Tag dürfen nicht angewendet werden.

Wenn die Tagesgesamtdosis über 0,5 mg liegt, ist Thromboreductin auf zwei Dosen (alle 12 Stunden) oder drei Dosen verteilt (alle 8 Stunden) einzunehmen.

Die Wirkung der Behandlung mit Thromboreductin muss regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Behandlungsbeginn ist die Thrombozytenzahl wöchentlich zu kontrollieren, bis die individuell optimale Wirkung erreicht ist (Normalisierung der Thrombozytenzahl oder Absenkung unter 600 × 109/l). Im weiteren Verlauf sollten die Thrombozytenwerte nach Ermessen des Arztes in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

In der Regel ist nach Therapiebeginn innerhalb von 14 bis 21 Tagen eine Abnahme der Thrombozytenzahl feststellbar. Bei den meisten Patienten kann ein ausreichender Therapieerfolg mit einer Dosis zwischen 1 mg und 3 mg pro Tag erzielt und aufrechterhalten werden.

Thromboreductin ist zur kontinuierlichen Anwendung bestimmt. Bei einem Abbruch der Behandlung mit Thromboreductin beginnen die Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 bis 8 Tagen wieder anzusteigen und erreichen innerhalb von 10 bis 14 Tagen wieder das Niveau vor der Behandlung.

Ältere Patienten

Altersspezifische Dosisanpassungen erwiesen sich bei der Behandlung älterer Patienten mit Anagrelid als nicht erforderlich.

Nierenfunktion­seinschränkun­gen

Es liegen keine spezifischen Pharmakokinetik-Daten für diese Patientengruppe vor. Bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­gen sollten die möglichen Risiken und Vorteile einer Anagrelid-Therapie daher vor Behandlungsbeginn geprüft werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.1). Die Behandlung mit Anagrelid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­seinschränkun­gen

Es liegen keine spezifischen Pharmakokinetik-Daten für diese Patientengruppe vor. Die Clearance des Arzneimittels erfolgt in erster Linie über die Metabolisierung in der Leber und hängt daher vermutlich von der Leberfunktion ab. Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­seinschränkun­gen sind die möglichen Risiken und Vorteile einer Anagrelid-Therapie vor der Behandlung abzuwägen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die Behandlung mit Anagrelid ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktion­seinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid bei Kindern im Alter bis 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.2 dargestellt, es können jedoch keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Thromboreductin Kapseln sind unzerteilt mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

4.3. Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Kardiovaskuläre Erkrankungen Grad 3 mit negativer Nutzen/Risiko-Bilanz oder Grad 4 nach den Kriterien der South West Oncology Group

Schwere Nierenfunktion­seinschränkun­gen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Mittelschwere bis schwere Leberfunktion­seinschränkun­gen

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Anagrelid darf nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen einer Therapie die potenziellen Risiken überwiegt.

Die Therapie erfordert eine engmaschige ärztliche Überwachung einschließlich Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten- und Thrombozytenzah­len), Leberwerte (z. B. ALT und AST), Nierenwerte (Serumkreatinin und Harnstoff) sowie Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Calcium).

Kardiovaskuläre Wirkungen

Über schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse, darunter Fälle von Torsade de Pointes, ventrikulärer Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, wie z. B. angeborenes Long-QT-Syndrom, anamnestisch bekannte erworbene QTc-Verlängerung, Anwendung von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen können, oder Hypokaliämie.

Es empfiehlt sich, die Patienten engmaschig auf mögliche Auswirkungen auf das QTc-Intervall zu untersuchen.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei der Behandlung von Patientengruppen, bei denen erhöhte Plasmaspitzen­spiegel (Cmax) von Anagrelid oder seinem pharmakologisch aktiven Metaboliten 3-Hydroxy-Anagrelid auftreten können, z. B. bei Leberfunktion­seinschränkun­gen oder gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, vor Beginn der Anagrelid-Therapie eine kardiovaskuläre Voruntersuchung einschließlich EKG und Echokardiografie durchzuführen. Während der Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen kardiovaskulärer Wirkungen überwacht werden, die möglicherweise eine weitergehende kardiovaskuläre Untersuchung und Abklärung erforderlich machen. Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid ausgeglichen und während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden.

Anagrelid ist ein Inhibitor der zyklischen AMP-Phosphodiesterase III (PDE III). Aufgrund seiner positiv inotropen und chronotropen Wirkungen sollte es bei Patienten jeden Alters mit bekannten oder vermuteten Herzerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Darüber hinaus kam es aber auch bei Patienten ohne Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit Normalbefunden bei der kardiovaskulären Voruntersuchung zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen.

Palpitationen und Kopfschmerzen wurden häufig beobachtet und traten zumeist zu Beginn der Therapie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Diese unerwünschten Wirkungen können reduziert werden, wenn die Dosis von einer Anfangsdosis von 0,5 bis 1,0 mg pro Tag ausgehend langsam gesteigert wird. Sie klingen üblicherweise innerhalb weniger Wochen wieder ab.

Pulmonale Hypertension

Fälle einer pulmonalen Hypertension wurden bei mit Anagrelid behandelten Patienten beschrieben. Vor und während der Anwendung von Anagrelid sollen die Patienten auf Anzeichen einer kardiopulmonalen Grunderkrankung untersucht werden.

Leberfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3)

Bei Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen sind insbesondere zu Beginn der Therapie häufige Kontrollen der Leberwerte erforderlich.

Nierenfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3)

Bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­gen sind insbesondere zu Beginn der Therapie häufige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich.

Thromboreductin enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bisher wurden nur wenige pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die folgenden Arzneimittel wurden dabei zusammen mit Anagrelid angewendet: Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Betablocker, ACE-Hemmer, Clopidogrel, Kumarin, Folsäure, Amlodipin, Carbamazepin, Hydrochlorthiazid, Indapamid, Furosemid, Eisen, Isosorbidmono­nitrat, LevothyroxinNa­trium, Simvastatin, Ticlopidin, Ranitidin, Hydroxycarbamid, Allopurinol und Digoxin.

Mit Ausnahme von Acetylsalicylsäure (erhöhtes Blutungsrisiko) wurden keine signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Anagrelid:

Wirkungen von Anagrelid auf andere Wirkstoffe:

In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosierungen kann Anagrelid theoretisch die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfun­ktion hemmen oder modifizieren, z. B. die der Acetylsalicylsäure.

Bei gleichzeitiger Anwendung wiederholter Dosen von Anagrelid und Acetylsalicylsäure kann die Thrombozytenag­gregationshem­mung durch jedes dieser beiden Arzneimittel stärker ausgeprägt sein als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten starke Blutungen auf. Daher müssen aufgrund der unzureichenden Datenlage zu ET-Patienten die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn einer Behandlung geprüft werden.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption von Anagrelid, aber ändert die systemische Exposition nicht signifikant. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit wird für die Anwendung von Anagrelid nicht als klinisch relevant erachtet.

Es wurde gezeigt, dass Grapefruitsaft CYP1A2 hemmt und somit die Clearance von Anagrelid verzögern kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Anagrelid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, daher wird die Anwendung von Anagrelid während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn Anagrelid bei einer Schwangeren eingesetzt wird oder wenn eine Patientin unter der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger wird, muss sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Anagrelid wirksame Kontrazeption­smaßnahmen anwenden.

Stillzeit

Ob Anagrelid oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Die vorhandenen Daten von Tierstudien zeigen einen Übertritt von Anagrelid/Ana­grelidmetaboli­ten in die Muttermilch. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Behandlung mit Anagrelid sollte abgestillt werden.

Fertilität

Aus Untersuchungen am Menschen liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten hatte Anagrelid keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfähig­keit. Bei weiblichen Ratten bewirkte die Anwendung von Anagrelid in Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs Implantationsstörun­gen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindelgefühl als Nebenwirkung beschrieben.

Die Patienten sind anzuweisen, kein Kraftfahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn unter der Anwendung von Thromboreductin Schwindelgefühl auftritt.

4.8. Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Anagrelid waren Kopfschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Übelkeit und Diarrhö. Sie waren überwiegend von geringer Intensität und nahmen im Verlauf der Therapie ab. Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Anagrelid (Hemmung der Phosphodiesterase III, siehe Abschnitt 5.1) zu erwarten. Durch langsame Dosissteigerung bei einer Anfangsdosis von 0,5 bis 1,0 mg pro Tag lassen sie sich reduzieren.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen geordnet und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Ekchymosen

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Blutungen, Hämatome

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig: Ödeme

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Vertigo, Parästhesien, Schlafstörungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität, Xerostomie, Migräne, Hypoästhesie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie, Hypertonie

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Arrhythmie, supraventrikuläre

Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkope

Selten: Vorhofflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, orthostatische Hypotonie,

Prinzmetal-Angina

Nicht bekannt: Torsade de Pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis

Gelegentlich: Pulmonale Hypertension, Dyspnoe, Atemwegsinfektion

Selten: Pleuraerguss, Pneumonie, Asthma

Nicht bekannt: Lungenfibrose

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie

Gelegentlich: Erbrechen, Flatulenz, Obstipation, Bauchschmerzen

Selten: Gastritis, Appetitlosigkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Ekzem

Gelegentlich: Alopezie, Pruritus

Selten: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Rückenschmerzen

Gelegentlich: Myalgien, Arthralgien

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Harnwegsinfektionen

Selten: Nykturie

Nicht bekannt: tubulointersti­tielle Nephritis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anstieg der Leberwerte

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung

Gelegentlich: Schmerzen, Schwäche

Selten: Grippale Symptome, Fieberschübe, Unwohlsein

Die folgenden unerwünschten Wirkungen von Anagrelid wurden in der Literatur beschrieben: Panzytopenie, Flüssigkeitsre­tention, Gewichtsverlust, Verwirrtheit, Amnesie, Somnolenz, Koordinationsstörun­gen, Dysarthrie, Diplopie, Kardiomegalie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Vasodilatation, Pleuraerguss, pulmonale Hypertension, Lungeninfiltrate, allergische Alveolitis, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Störungen, Colitis, Zahnfleischbluten, trockene Haut, Anstieg des Serumkreatinins, thorakale Schmerzen, Fieber, Asthenie, Impotenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen bewirkt Anagrelid eine Blutdrucksenkung, die zu Hypotonie und Tachykardie führen kann. Eine Einzeldosis von 5 mg Anagrelid kann einen Blutdruckabfall verursachen, der in der Regel mit Schwindelgefühl einhergeht.

Bisher gibt es nur wenige Berichte über eine Anagrelid-Überdosierung. Als Symptome wurden unter anderem Sinustachykardie und Erbrechen beschrieben. Die Symptome besserten sich unter konservativer Behandlung.

Ein spezifisches Antidot für Anagrelid ist nicht bekannt.

Bei einer Überdosierung ist eine klinische Überwachung des Patienten erforderlich. Dies beinhaltet die Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie. Je nach Bedarf sollte die Dosis reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden, bis die Thrombozytenzahl sich normalisiert hat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX35

Wirkungsmecha­nismus

Anagrelid verursacht beim Menschen einen selektiven, dosisabhängigen Abfall der Thrombozytenzahl. Der genaue Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt.

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodieste­rase III.

In-vitro- Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen zeigten, dass die hemmende Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung auf eine Verzögerung der Reifung und eine Abnahme der Größe und Ploidie der Megakaryozyten zurückzuführen ist. Knochenmarkbiopsien behandelter Patienten zeigten, dass die Wirkung in vivo ähnlich ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall

Die Wirkung von Anagrelid in zwei Dosisstärken (Einzeldosen von 0,5 mg und 2,5 mg) auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie an gesunden erwachsenen Männern und Frauen geprüft.

In den ersten 12 Stunden war ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz zu beobachten, wobei die höchste Herzfrequenz ungefähr gleichzeitig mit den höchsten Blutspiegeln auftrat. Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach der Arzneimittelgabe auf und betrug +7,8 Schläge pro Minute bei einer Dosis von 0,5 mg bzw. +29,1 Schläge pro Minute bei einer Dosis von 2,5 mg.

Während der Phase des Herzfrequenzan­stiegs war unter beiden Dosen ein vorübergehender Anstieg der mittleren QTc-Zeit zu beobachten und die maximale Änderung der mittleren QTcF (Fridericia-Korrektur) betrug unter der 0,5-mg-Dosis +5,0 ms nach 2 Stunden sowie unter der 2,5-mg-Dosis +10,0 ms nach 1 Stunde.

In therapeutischen Dosen verursacht Anagrelid keine signifikanten Veränderungen des weißen Blutbilds und der Gerinnungspara­meter, kann jedoch geringfügige Veränderungen des roten Blutbilds verursachen.

In hohen, nicht therapeutischen Dosen hemmt Anagrelid die cAMP-Phosphodiesterase und die ADP-und Kollagen-induzierte Thrombozytenag­gregation.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Einnahme zu etwa 75 % im Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Bei gesunden Probanden wurde die Plasmaspitzen­konzentration nach etwa 1,38 Stunden (Tmax) erreicht, die Eliminationshal­bwertszeit betrug ebenfalls etwa 1,38 Stunden.

In einer Pharmakokinetik-Studie ergab sich für Thromboreductin im Vergleich zu einem anderen Anagrelid enthaltenden Arzneimittel eine verzögerte Tmax sowie eine geringere Cmax und AUC. Die verzögerte Aufnahme des Wirkstoffs von Thromboreductin- trotz gleicher Wirkung – ist möglicherweise die Ursache für das unterschiedliche Nebenwirkungspro­fil.

Die Resorption von Anagrelid aus dem Gastrointesti­naltrakt wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert. Der Plasmaspitzen­spiegel kann bis zu 2 Stunden später erreicht werden. Diese Tatsache hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit und klinische Wirkung.

Verteilung

Anagrelid hat ein großes Verteilungsvolumen (12 l/kg). Die Verteilung in die verschiedenen Kompartimente ist ebenso wenig bekannt wie das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung.

Biotransformation

Anagrelid wird intensiv metabolisiert, und zwar vorwiegend in der Leber über CYP1A2 zu 3-Hydroxy-Anagrelid, das dann weiter zu 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin abgebaut wird. 3-Hydroxy-Anagrelid hat die gleiche Wirkung wie Anagrelid auf die Megakaryozytopoese und sogar noch eine stärkere inhibitorische Wirkung auf die Phosphodieste­rase III.

Elimination

Nach Einnahme von C14-markiertem Anagrelid werden innerhalb von 6 Tagen 75 % der Radioaktivität über den Urin und 10 % über den Stuhl ausgeschieden.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit sollte es bei Langzeitanwendung nicht zur Kumulation von Anagrelid kommen. Klinische Daten bestätigen diese Annahme: Nach Beendigung der Einnahme erreichen die Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 bis 8 Tagen das Niveau vor der Behandlung.

Ältere Patienten

Analysiert wurden die pharmakokinetischen Daten von Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen, die 4 Wochen lang mit Anagrelid behandelt wurden. Bei Patienten < 65 Jahren (n = 16) und > 65 Jahren (n = 18) waren die Plasmaspiegel vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von nüchternen Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 7–16 Jahre) mit essenzieller Thrombozythämie zeigten, dass die dosisnormalisierte Exposition, Cmax und AUC von Anagrelid bei Kindern/Jugen­dlichen höher ist als bei Erwachsenen. Es wurde auch eine tendenziell höhere Exposition mit dem aktiven Metaboliten beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität nach wiederholter Gabe

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Anagrelid an Hunden wurden nach Dosen von 1 mg/kg/Tag (12– bis 16-fache therapeutische Maximaldosis) oder höher, subendokardiale Blutungen und fokale Myokardnekrosen bei männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wobei die männlichen Tiere dafür sensitiver waren. Der NOEL (no observed effect level) für männliche Hunde (0,3 mg/kg/Tag) entspricht dem 0,1-, 0,1– und 1,6-fachen der AUC beim Menschen für Anagrelid in einer Dosis von 2 mg/Tag bzw. für dessen Metaboliten BCH24426 und RL603.

Reproduktionsto­xizität

Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entsprechend dem >1000-fachen einer Dosis von 2 mg/Tag beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähig­keit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag vermehrte Prä- und Postimplantati­onsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Anzahl lebender Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) für diese Wirkung war um das 143-, 12– und 11-fache höher als die AUC beim Menschen für Anagrelid und seine Metaboliten BCH24426 bzw. RL603 nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.

Studien zur embryofetalen Entwicklung

Die Gabe von maternal toxischen Dosen Anagrelid an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von >10 mg/kg zu einem nicht mit ungünstigen Auswirkungen verbundenen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid und seine Metaboliten BCH24426 und RL603 um das 14-, 2– bzw. 2-fache höher als die AUC beim Menschen nach einer oralen Anagrelid Dosis von 2 mg/Tag.

Bei einer Dosis von >60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer bei den Muttertieren und erhöhte die Mortalität bei den Föten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid und seine Metaboliten BCH24426 und RL603 um das 425-, 31– bzw. 13-fache höher als die AUC beim Menschen nach einer oralen Anagrelid Dosis von 2 mg/Tag.

Mutagenität und Kanzerogenität

In Studien zum genotoxischen Potenzial von Anagrelid zeigten sich keinerlei mutagene oder klastogene Wirkungen.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstu­die an Ratten wurden nichtneoplastische Befunde beobachtet und einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung zugeschrieben. Unter anderem nahm die Inzidenz von adrenalen Phäochromozytomen in der Nebenniere relativ zur Kontrollgruppe bei den Männchen bei allen Dosen (>3 mg/kg/Tag) sowie bei den Weibchen ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag zu. Dabei entspricht die niedrigste Dosis bei den Männchen (3 mg/kg/Tag) der 37-fachen AUC/Exposition beim Menschen nach einer Dosis von 2 × 1 mg pro Tag. Uterus-Adenokarzinome epigenetischen Ursprungs konnten mit einer Induktion von Enzymen der CYP1-Familie in Zusammenhang gebracht werden. Sie wurden bei Weibchen beobachtet, die eine Dosis von

30 mg/kg/Tag erhielten, was der 572-fachen AUC/Exposition beim Menschen nach einer Dosis von 2 × 1 mg pro Tag entspricht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat, Povidon K 30, Crospovidon Typ A, mikrokristalline Cellulose (E460), Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhülle

Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Gelatine, Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch ist das Arzneimittel 100 Tage lang haltbar.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Polypropylen-Deckel und Originalverschluss. Die Flasche enthält eine Trocknungsmit­teleinlage. Packungsgröße: 42 oder 100 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

1–24286

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.11.2001

Datum der letzten Verlängerung: 17.06.2009

10. STAND DER INFORMATION

09/2021

Mehr Informationen über das Medikament Thromboreductin 0,5 mg Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24286
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH, Leopold-Ungar-Platz 2, 1190 Wien, Österreich