Temgesic 0,2 mg Sublingualtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temgesic® 0,2 mg Sublingualtabletten Temgesic® 0,4 mg Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Temgesic 0,2 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 0,2 mg Buprenorphin, entsprechend 0,216 mg Buprenorphinhy­drochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

29,842 mg Lactose-Monohydrat und 0,11 mg Natrium je Sublingualtablette.

Temgesic 0,4 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 0,4 mg Buprenorphin, entsprechend 0,432 mg Buprenorphinhy­drochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

29,626 mg Lactose-Monohydrat und 0,11 mg Natrium je Sublingualtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtabletten

Weiße, runde Sublingualtabletten mit einseitiger Prägung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung starker und sehr starker Schmerzzustände, z. B. postoperativer und posttraumatischer Schmerzen, Schmerzen bei Herzinfarkt und Neoplasmen; Erzielung von Schmerzfreiheit im Rahmen der Prämedikation.

Temgesic 0,2 mg bzw. 0,4 mg Sublingualtabletten werden angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten anzupassen. Eine Tagesmaximaldosis von 5 mg soll nicht überschritten werden, da eine Steigerung der analgetischen Wirkung nicht zu erwarten ist.

Erwachsene

Als Einzeldosis empfiehlt sich bei Erwachsenen die Gabe von 0,2 mg-0,4 mg Buprenorphin (1 Temgesic 0,2 mg Sublingualtablette bzw. 1 Temgesic 0,4 mg Sublingualtablet­te), welche langsam unter der Zunge zergehen zu lassen sind. Die Wirkung tritt nach ca. 30 Minuten ein und hält 6–8 Stunden an. Falls erforderlich, können daher 0,2 mg-0,4 mg Buprenorphin alle 6–8 Stunden gegeben werden. Wird bei dieser Dosierung jedoch keine Schmerzfreiheit erzielt, so kann die Dosis erhöht werden. Bei schweren chronischen Schmerzen (z. B. maligner Genese) soll die Dosierung der Schmerzintensität angepasst und regelmäßig nach festem Zeitschema verabreicht werden.

Prämedikation: 0,4 mg Buprenorphin (2 Temgesic 0,2 mg Sublingualtabletten bzw. 1 Temgesic 0,4 mg Sublingualtablette) 2 Stunden präoperativ.

Kinder und Jugendliche

Buprenorphin darf bei Kleinkindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Kinder mit einem Körpergewicht ab ca. 35 kg können 0,2 mg Buprenorphin (1 Temgesic 0,2 mg Sublingualtablette) erhalten, bei Bedarf alle 6–8 Stunden. Dies entspricht einer durchschnittlichen Einzeldosis von 6 pg Buprenorphin/kg Körpergewicht. Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Körpergewicht von ca. 45 kg können bis zu 0,4 mg Buprenorphin (2 Temgesic 0,2 mg Sublingualtabletten bzw. 1 Temgesic 0,4 mg Sublingualtablette) alle 6–8 Stunden verabreicht werden. Dies entspricht einer maximalen Einzeldosis von 9 pg Buprenorphin/kg Körpergewicht.

Die Sublingualtabletten sind nicht teilbar. Kinder unter 35 kg Körpergewicht sollen daher TemgesicAmpullen injiziert bekommen. Dafür steht die Temgesic 0,3 mg Injektionslösung zur Verfügung.

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Alterspatienten reicht häufig schon eine Einzeldosis von 1 Temgesic 0,2 mg Sublingualtablet­te aus.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verändert sein kann, ist bei diesen Patienten unter Umständen eine niedrigere Anfangsdosis und eine vorsichtige Dosistitration erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur sublingualen Anwendung.

Die Sublingualtabletten sind unter die Zunge zu legen und lösen sich innerhalb von 2–3 Minuten von selbst auf. Die Sublingualtabletten dürfen nicht gelutscht, gekaut oder geschluckt werden, da dies die Wirkung wesentlich beeinträchtigt. Bei sehr trockener Mundschleimhaut können einige Tropfen Flüssigkeit den Lösungsvorgang beschleunigen. Ambulante Patienten sollen nach der Verabreichung 1–2 Stunden ruhen.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von Art und Stärke der Schmerzen.

4.3 Gegenanzeigen

Temgesic Sublingualtabletten dürfen nicht angewendet werden bei

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Kleinkindern unter 1 Jahr, körperlicher Abhängigkeit von Opioiden, manifesten Atemfunktionsstörun­gen, eingeschränkter Atemfunktion (Asthma bronchiale, Emphysembronchitis) darf Buprenorphin

nur unter besonderer Überwachung angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Temgesic und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Temgesic zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Wie bei anderen stark wirksamen Opioiden kann innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs bei Patienten unter therapeutischen Dosen von Temgesic eine klinisch bedeutsame Atemdepression auftreten. Temgesic ist mit Vorsicht bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion (z. B. chronischobstruk­tive Lungenerkrankung, Asthma, Cor pulmonale, verringerte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie oder vorbestehende Atemdepression) anzuwenden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Temgesic Patienten verabreicht wird, die Arzneimittel mit zentral dämpfender/atem­depressiver Wirkung gegenwärtig einnehmen oder vor kurzem angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit körperlichen und/oder den oben genannten pharmakologischen Risikofaktoren ist eine Überwachung erforderlich, und es kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von TEMGESIC mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit

Buprenorphin ist ein partieller p(mu)-Opioidrezeptor-Agonist und die chronische Anwendung führt zu einer Abhängigkeit vom Opioid-Typ, allerdings auf einem niedrigeren Level als bei einer Substanz mit vollagonistischer Wirkung, wie z. B. Morphin. Ein abruptes Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da es zu einem verzögert auftretenden Entzugssyndrom kommen kann. Bei hierfür empfänglichen Patienten kann eine Abhängigkeit zur Selbstmedikation des Arzneimittels führen, obwohl die Schmerzzustände nicht länger bestehen. Patienten dürfen die vom Arzt verordnete Dosierung von Temgesic nicht überschreiten und es ist ihnen dringend anzuraten, mit ihrem Arzt in Verbindung zu treten, wenn gegenwärtig weitere verschreibungspflichti­ge Arzneimittel angewendet oder für die künftige Anwendung verordnet werden.

Anwendung bei opioidabhängigen Patienten

Temgesic kann Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten hervorrufen, die OpioidVollagonisten wie Methadon oder Heroin erhalten. In gleicher Weise sollte Temgesic als Analgetikum nur mit Vorsicht bei Personen verschrieben werden, die bekannterweise Missbrauch betreiben oder bei Patienten mit Opioidabhängigkeit in der Anamnese. Der gegenwärtig bestehende Ausprägungsgrad der Abhängigkeit sollte bei Patienten mit nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch und Missbrauch von Opioiden in der Anamnese vor einer Behandlung mit Temgesic beurteilt werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Anwendungsbeo­bachtung untersucht. Da Buprenorphin überwiegend in der Leber verstoffwechselt wird, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkon­zentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Temgesic sollte bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenerkrankun­gen

Bei der Gesamtclearance von Buprenorphin spielt die renale Elimination eine relativ kleine Rolle (~30 %), so dass auf Grund der Nierenfunktion in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kommt es zu einer Anreicherung von Buprenorphin-Metaboliten. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht angezeigt (CLcr < 30 ml/min).

Anwendung bei ambulanten Patienten

Buprenorphin kann die mentalen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für potenziell gefährliche Tätigkeiten erforderlich sind, wie z. B. Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind entsprechend zu warnen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Buprenorphin kann bei einigen Patienten eine geringe Senkung der Pulsfrequenz und des Blutdrucks hervorrufen. Wie andere Opioide kann Buprenorphin bei ambulanten Patienten eine orthostatische Hypotonie hervorrufen.

Kopfverletzungen und erhöhter intrakranieller Druck

Wie andere stark wirksame Opioide kann Buprenorphin möglicherweise den Liquordruck erhöhen und sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen und anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhtem Schädelinnendruck ist die Anwendung besonders kritisch abzuwägen, da starke Analgetika den intrakraniellen Druck erhöhen bzw. die Beurteilung des klinischen Zustandes stören können.

Buprenorphin kann Miosis und Veränderungen des Bewusstseinszus­tands verursachen, die eine Beurteilung durch den Patienten beeinträchtigt.

Akute abdominale Erkrankungen

Wie bei anderen p-Opioidrezeptor-Agonisten könnte die Gabe von Buprenorphin die Diagnose und den Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Erkrankungen verschleiern.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)

Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen, welche bei Substanzen der gleichen Substanzklasse wie Buprenorphin berichtet wurden, sollte die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und MAO-Hemmern innerhalb der vorausgegangenen zwei Wochen vermieden werden.

Allgemeine Warnhinweise für die Arzneimittelklasse der Opioide

Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich:

– Myxödem oder Hypothyreoidismus

– Nebennierenin­suffizienz (z. B. Morbus Addison)

– ZNS-Depression oder Koma

– toxische Psychosen

– Prostatahyper­trophie oder Harnleiterstenose

– akute Alkoholkrankheit

– Delirium tremens

– Kyphoskoliose

– Vorsicht bei älteren oder geschwächten Patienten.

Hereditäre Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-/Galactose-Malabsorption

Temgesic Sublingualtabletten enthalten Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseinto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-/Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.

Temgesic Sublingualtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d. h. Temgesic ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bekanntermaßen wird durch Halothan die hepatische Clearance herabgesetzt. Nachdem die hepatische Elimination eine relativ große Rolle (~70 %) bei der Gesamtclearance von Buprenorphin spielt, könnten bei der Anwendung zusammen mit Halothan niedrigere Initialdosen und vorsichtige Dosistitration erforderlich sein. In einem Fall wurde über eine mögliche Interaktion von intravenös verabreichtem Buprenorphin und intravenös verabreichtem Triflupromazin berichtet, die zu einem Herzkreislauf-Stillstand führte.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Temgesic zusammen mit:

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Es traten einige Todesfälle und Koma auf, wenn Suchtkranke gleichzeitig Buprenorphin und Benzodiazepine missbräuchlich anwendeten. Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Kombination muss insbesondere in den Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht. Patienten dürfen Benzodiazepine nur wie ärztlich verordnet gleichzeitig mit diesem Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkoholische Getränke oder alkoholhaltigen Arzneimitteln

Buprenorphin sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder Alkohol enthaltenden Arzneimitteln eingenommen werden. Durch Alkohol wird die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Weitere zentral dämpfende/atem­depressive Substanzen

Bei Einnahme zusammen mit Buprenorphin kann die dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem verstärkt werden. Das verminderte Niveau der Aufmerksamkeit kann dazu führen, dass das Lenken eines Fahrzeugs und die Nutzung von Maschinen gefährlich werden.

Zu dezentral dämpfenden Substanzen zählen andere Opioid-Derivate (wie z. B. Methadon, Analgetika, Antitussiva), Anästhetika, Phenothiazine, andere Tranquilizer und sedierende Schlafmittel, bestimmte Antidepressiva, sedierende H1-Rezeptorantago­nisten, Barbiturate, andere Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen.

Serotonergen Arzneimitteln

Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Naltrexon

Naltrexon ist ein Opioidantagonist der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen von Buprenorphin möglicherweise nicht erzielt werden. Bei Patienten, die eine physische Abhängigkeit von den Buprenorphin-Wirkungen entwickelt haben, kann es zum plötzlichen Einsetzen von Opioidentzugssym­ptomen kommen.

Weitere Opioidanalgetika

Die schmerzhemmende Wirkung vollagonistischer Opioide könnte durch kompetitive Rezeptorblockade durch den partiellen Agonisten Buprenorphin reduziert werden.

Bei Patienten, die eine physische Abhängigkeit von Vollagonisten entwickelt haben, könnte die Gabe des partiellen Agonisten Buprenorphin Entzugsersche­inungen hervorrufen (siehe auch Abschnitt 4.4.).

CYP3A4-Hemmer

Nachdem der Metabolismus von Buprenorphin über das Isozym CYP3A4 erfolgt, könnte die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren zu einer herabgesetzten Clearance von Buprenorphin führen. Eine engmaschige Überwachung ist daher bei Patienten erforderlich, die Buprenorphin gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren wie Macrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), Antimykotika der Azol-Klasse (z. B. Ketoconazol) oder Protease-Hemmern (z. B. Ritonavir) erhalten. Vorsicht ist angeraten bei der Gabe von Temgesic an Patienten, die diese Arzneimittel anwenden, und es sollten gegebenenfalls Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin, induzieren den Metabolismus und können zu einer erhöhten Clearance von Buprenorphin führen. Vorsicht ist angeraten bei der Gabe von Temgesic an Patienten, die diese Arzneimittel anwenden, und es sollten gegebenenfalls Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)

Anhand der Erfahrungen mit Morphin muss bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern mit Buprenorphin theoretisch mit lebensbedrohlichen Wechselwirkungen (Hirn-, Atem- und Kreislauffunkti­onsstörungen) im Sinn eines Serotoninsyndromes gerechnet werden. Die Kombination soll bis 2 Wochen nach Absetzen der MAO-Hemmer vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Buprenorphin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da es die Plazentaschranke durchdringt. Gegen Ende der Schwangerschaft kann die Gabe hoher Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer zu einer Atemdepression des Neugeborenen führen. Während des letzten Schwangerschaf­tstrimesters kann die chronische Anwendung von Buprenorphin für ein Entzugssyndrom bei Neugeborenen verantwortlich se­in.

Stillen

Da Buprenorphin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, soll Buprenorphin nicht während der Stillzeit angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Niedrig dosiertes Buprenorphin kann – insbesondere bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol oder der Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen – zu Benommenheit führen. Beim Führen eines Fahrzeugs und dem Bedienen von Maschinen ist Vorsicht angeraten (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurden als sehr häufig auftretende Nebenwirkungen Sedierung, Vertigo, Schwindelgefühl und Übelkeit beobachtet. Müdigkeit und Schlaf, aus dem der Patient leicht geweckt werden kann, können vor allem bei Anwendung in der postoperativen Phase auftreten.

Initial kann es zu Kreislaufdysre­gulation (insbesondere Blutdruckabfall und Bradykardie) kommen. Es wird daher empfohlen, dass der Patient nach der Verabreichung 1–2 Stunden ruht.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) aufgrund einer Buprenorphin Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfind lichkeitsreak tionen	Anaphylakt ischer Schock*
Stoffwechsel-und Ernährungsstö rungen				Verminderte r Appetit
Psychiatrische Erkrankungen			Verwirrtheitszustän de, Euphorische Stimmung, Nervosität,	Dysphorie, Agitiertheit

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
			Depression, Psychotische Störung, Halluzination, Depersonalisierung , Arzneimittelabhän gigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Sedierung Schwinde l	Kopfschmerzen	Dysarthrie, Parästhesie, Koma, Tremor, Schläfrigkeit	Krampfanfäl le, Anomale Koordination
Augenerkrank ungen		Miosis	Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Drehschw indel		Tinnitus
Herzerkranku ngen			Tachykardie, Bradykardie, Cyanose, Atrioventrikulärer Block zweiten Grades
Gefäßerkrank ungen		Hypotonie	Hypertonie Blässe
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Hypoventilation	Dyspnoe, (Atemnot) Apnoe (Atemstillstand), Atemdepression		Bronchosp asmus*
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Übelkeit	Erbrechen	Mundtrockenheit, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz	Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes		Hyperhidrosis	Juckreiz, Hautausschlag	Urtikaria	Angioneur otisches Ödem (QuinckeÖdem)*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort			Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein		Unwirksam keit des Arzneimitt els Arzneimitt elwechselw irkung

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt

*Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungsmel­dungen beträgt weniger als 1 % der Meldungen während der Marktbeobachtung.

Nebenwirkung stammt nur aus Spontanmeldung nach Inverkehrbringen und wurde in klinischen Prüfungen nicht beobachtet

In einem Fall wurde nach i.v. Verabreichung eine schwere anaphylaktoide Reaktion beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, Österreich, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Buprenorphin hat aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen/an­tagonistischen Eigenschaften eine hohe Sicherheitsbreite. Besonders bei nichttoleranten Personen (v. a. Kindern) können jedoch bereits bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) durch therapeutische Dosen hervorgerufen werden. Auch wenn die antagonistische Aktivität von Buprenorphin sich bei Dosen manifestieren kann, die etwas über dem empfohlenen therapeutischen Bereich liegen, könnten Dosen im empfohlenen therapeutischen Bereich unter gewissen Umständen eine klinisch bedeutsame Atemdepression hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4).

Symptome

Im Fall einer Überdosierung ist vor allem auf eine Atemdepression zu achten. Am häufigsten kommt es zu einer Miosis; aber auch Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhaltung werden häufig beobachtet. Zu einem späteren Zeitpunkt kann es aufgrund des Sauerstoffmangels zu Zyanose und Kreislaufkollaps kommen, Benommenheit, Koma mit Areflexie und Atemlähmung können auftreten. Trotz der allgemein großen therapeutischen Breite von Buprenorphin kann es nach parenteraler Anwendung schon geringer therapeutischer Dosen gelegentlich zu Atemdepression kommen. Eine Überdosierung der Sublingualtabletten ist wenig wahrscheinlich. Sollte es dennoch dazu kommen, ist mit verstärkten Nebenwirkungen zu rechnen. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen ist aufgrund der raschen Metabolisierung des Wirkstoffs über die Leber (First-Pass-Effekt) gering, wenn Sublingualtabletten geschluckt werden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten: Nach einer standardmäßigen Intensivversorgung sind die Symptome der Atemdepression zu behandeln. Offene Atemwege und unterstützende oder kontrollierte künstliche Beatmung müssen sichergestellt werden. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es zu keiner Aspiration des Erbrochenen kommt. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Apparatur zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung eines Opioidantagonisten, d. h. Naloxon wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen. Naloxon könnte zur Behebung der durch Buprenorphin hervorgerufenen Atemdepression nicht wirksam sein. Daher sollte die primäre Behandlung der Überdosierung die Wiederherstellung einer angemessenen Atemtätigkeit, im Bedarfsfall durch mechanische Unterstützung, sein. Bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, ist die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als

Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetikum, Opioide, Oripavin-Derivate; ATC Code: N02A E01

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein starkes, zentral wirkendes Analgetikum mit opioidagonistischen und -antagonistischen Eigenschaften. Die analgetische Wirkung beruht auf der Interaktion mit spezifischen Opioidrezeptoren (im Wesentlichen ^.-Rezeptoren) im Zentralnerven­system. Die lange Wirkdauer von 6–8 Stunden wird durch die langsame Dissoziation vom Rezeptor und die begrenzte Aufhebbarkeit der Wirkung durch Morphin-Antagonisten durch die hohe Affinität von Buprenorphin zum Rezeptor erklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Buprenorphin kann einen Abfall oder – selten – auch einen Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck verursachen und wirkt außerdem antitussiv und atemdepressorisch. Wird Buprenorphin nach reinen Opioidagonisten eingesetzt, so kann in Abhängigkeit von der Höhe der Dosis der antagonistische Effekt zum Tragen kommen, d. h. die Wirkung der Agonisten, wie z. B. Morphin, kann abgeschwächt oder aufgehoben werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Buprenorphin wird nach sublingualer Gabe gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach sublingualer Applikation liegt bei 55 %. Die analgetische Wirkung setzt nach sublingualer Gabe nach etwa 30 Minuten ein. Die Wirkung erreicht nach 60–120 Minuten ihr Maximum und hält 6–8 Stunden an. Maximale Plasmaspiegel werden ca. 200 Minuten nach sublingualer Gabe erreicht. Wegen der langanhaltenden Rezeptorbindung korrelieren die pharmakodynamischen Wirkungen nicht mit Blutkonzentrationen oder der Eliminationshal­bwertszeit von Buprenorphin. Im menschlichen Plasma wird Buprenorphin zu 96 % an Proteine gebunden, größtenteils an Alpha- und Beta-Globuline. Eine Beeinflussung der Proteinbindung von Antikoagulantien (albumingebunden) ist daher wenig wahrscheinlich.

Biotransformation

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Es unterliegt einem Phase 1 (N-Dealkylierung)- und einem Phase 2 (O- und/oder N-Glukuronidierung)-Metabolismus.

Elimination

Unverändertes Buprenorphin und die Metabolite werden auch biliär ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich über die Faeces und zu 27 % über den Urin.

Während in den Faeces vor allem unverändertes Buprenorphin nachgewiesen wird, finden sich im Urin vor allem Glukuronid-Konjugate des Buprenorphins und des N-Dealkylbuprenor­phins. Die langsame fäkale Exkretionsrate lässt auf das Bestehen eines enterohepatischen Kreislaufs schließen.

Liquorgängigkeit

Buprenorphin durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und ist in allen Gehirnabschnitten nachweisbar.

Die Konzentration ist in der Hypophyse am höchsten, im Kleinhirn und Rückenmark niedriger.

Plazentagängig­keit

Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphinge­webespiegel des Föten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointesti­naltrakt des Föten nachweisbar.

Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.

Übergang in die Muttermilch

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin in die Muttermilch übertritt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Toxizitätsstudien bei Mäusen und Ratten wurden folgende LD50-Werte für Buprenorphin ermittelt:

Tierart	Applikationsart	LD50 (mg/kg) männlich weiblich
Maus	i.v. i.p. oral	24 (21–27) 97 (84–112) 261 (234–291)	29 (26–31) 90 (65–125) 260 (233–304)
Ratte	i.v. i.p. oral	38 (28–51) 197 (145–277) > 600	31 (26–37) 207 (168–255) > 600

Der Tod trat meistens 24 Stunden nach der Verabreichung als Folge der Atemdepression ein. Nach subcutaner Injektion konnten weder bei der Maus (bis 300 mg/kg) noch bei der Ratte (bis 600 mg/kg) LD50-Werte ermittelt werden. Buprenorphin besitzt eine große therapeutische Breite: Nach intravenöser und intraperitonealer Gabe beträgt der therapeutische Index (LD50/ED50) 3166 bzw. 12313.

Subakute Toxizität

Die orale oder buccale Verabreichung von bis zu täglich 80 mg/kg Buprenorphin über einen Monat führte bei Ratten, Hunden und der Hälfte der Affen zu einer verminderten Gewichtszunahme. Behandlungsbedingte Todesfälle traten nicht ein. Einflüsse auf die hämatologischen oder biochemischen Parameter wurden nicht beobachtet. Leber und Nieren der behandelten Tiere waren leichter als die der Kontrolltiere. Diese Wirkung war nicht dosisabhängig und der verminderten Gewichtszunahme proportional. Die nach dem Töten der Tiere vorgenommenen makroskopischen und histologischen Untersuchungen ergaben keine pathologischen Veränderungen, die auf die Verabreichung des Buprenorphins zurückgeführt werden könnten.

Chronische Toxizität

Die intramuskuläre Verabreichung von täglich 100 ^g/kg, 1 mg/kg und 5 mg/kg an Wistar-Ratten über 6 Monate verursachte eine dosisabhängige Verringerung der Körpergewichtszu­nahme und eine Zunahme des aggressiven Verhaltens. Post mortem wurden keine makroskopischen Veränderungen nachgewiesen. Die histologische Untersuchung zeigte nur lokale Nekrosen an den Injektionsstellen. Auch bei Pavianen führte die tägliche Gabe von 50 ^g/kg, 500 ^g/kg und 5 mg/kg intramuskulär über 6 Monate zu lokalen Nekrosen an den Injektionsstellen. Bis auf die lokale Gewebedegeneration fanden sich keine weiteren auf die Substanz zurückzuführenden Befunde.

Reproduktionsto­xikologie

Bei trächtigen Ratten (6.-15. Tag der Tragezeit) und Kaninchen (6.-18. Tag der Tragezeit) erzeugten 0,05 mg/kg oder 0,5 mg/kg täglich keine ungünstigen Befunde. Die Erhöhung der täglichen Dosis auf 5 mg/kg verursachte bei beiden Spezies einen erhöhten Präimplantati­onsverlust und eine verringerte Gewichtszunahme der Jungen während der ersten drei Lebenstage. In einer peri- und postnatalen Studie bekamen Ratten vom 15. Tag der Tragezeit an und während der Laktation täglich 0,05, 0,5 oder 5,0 mg/kg Buprenorphin intramuskulär. Es wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Überlebensrate der Jungen beobachtet (Kontrollen 88 %, niedrige Dosis 74 %, mittlere Dosis 71 % und höchste Dosis 37 %). Bei den mit der niedrigen Dosis behandelten Tieren traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei der höchsten Dosis, die etwa das 100fache der therapeutischen Dosis betrug, war die Wurfdauer verlängert und die Gewichtszunahme der Mütter nach der Geburt geringer als üblich.

Mutagenes und tumorigenes Potenzial

Buprenorphin wurde in-vivo und in-vitro ausreichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Die durchgeführten Tests ergaben keinen relevanten Hinweis auf eine mutagene Wirkung.

Langzeitunter­suchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat,

Maisstärke,

Mannitol,

Polyvidon (K30),

wasserfreie Citronensäure,

Natriumcitrat

Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr in der Blisterpackung bestehend aus weißer, undurchsichtiger PVC Folie mit PVDC Beschichtung und Alufolie.

3 Jahre in der Blisterpackung bestehend aus Nylon/Alumini­um/uPVC-Blisterpackung und einer Deckfolie aus PVC/PVdC-beschichteter Aluminiumfolie oder in der 36 ml HDPE-Trockenflasche.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Blisterpackung bestehend aus weißer, undurchsichtiger PVC Folie mit PVDC Beschichtung und Alufolie nicht über 25 °C lagern. Die Blisterpackung bestehend aus Nylon/Alumini­um/uPVC-Blisterpackung und einer Deckfolie aus PVC/PVdC-beschichteter Aluminiumfolie nicht über 30 °C lagern. Die 36 ml HDPE-Trockenflasche nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung bestehend aus weißer, undurchsichtiger PVC Folie mit PVDC Beschichtung und Alufolie in Faltschachteln mit 10, 50 und 100 Sublingual­tabletten. Blisterpackung bestehend aus Nylon/Alumini­um/uPVC-Blisterpackung und einer Deckfolie aus PVC/PVdC beschichteter Aluminiumfolie in Faltschachteln mit 10, 50 und 100 Sublingual­tabletten. Die Tabletten werden unter Stickstoff-Begasung abgepackt. 36 ml HDPE Flasche mit Trockenwolle mit einem Klickverschluss mit 10, 50 und 100 Sublingual­tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Indivior Europe Limited

27 Windsor Place

Dublin 2

D02 DK44

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Temgesic 0,2 mg Sublingualtablet­ten

Z.-Nr.: 17.877

Temgesic 0,4 mg Sublingualtablet­ten

Z.-Nr.: 1–22041

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Temgesic 0,2 mg Sublingualtablet­ten

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. März 1984

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. September 2011

Temgesic 0,4 mg Sublingualtablet­ten

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juli 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. September 2011

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2021

Mehr Informationen über das Medikament Temgesic 0,2 mg Sublingualtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 17877
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Indivior Europe Ltd., Windsor Place 27, 2 Dublin, Irland