Teicoplanin Mylan 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Teicoplanin Mylan 100 mg [200 mg] [400 mg], Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Teicoplanin, entsprechend 100.000 I.E.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 100 mg Teicoplanin in 1,5 ml.

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Teicoplanin, entsprechend 200.000 I.E.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 200 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Teicoplanin, entsprechend 400.000 I.E.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 400 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 100 mg-Durchstechflasche enthält 5,5 mg Natrium.

Jede 200 mg-Durchstechflasche enthält 9,4 mg Natrium.

Jede 400 mg-Durchstechflasche enthält 9,4 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Weißes bis leicht braunes Pulver.

Die rekonstituierte Lösung besitzt einen pH-Wert von 6,5 bis 7.5.

Die Osmolalität beträgt 275 bis 425 mosmol/kg [100 mg und 200 mg], 275 bis 525 mosmol/kg [400 mg].

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Teicoplanin Mylan ist bei Erwachsenen und Kindern ab der Geburt indiziert zur parenteralen Behandlung von folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, nosokomiale Pneumonien, ambulant erworbene Pneumonien, komplizierte Harnwegsinfek­tionen, infektiöse Endokarditis, Peritonitis, assoziiert mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), Bakterieämie, die im Rahmen einer der oben aufgelisteten Indikationen auftritt.

Teicoplanin Mylan ist auch angezeigt zur oralen Anwendung als Alternativbehan­dlung von durch Infektion mit Clostridium difficile verursachter Diarrhö und Kolitis.

Teicoplanin Mylan sollte, wenn angemessen, in Kombination mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln eingesetzt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Dauer der Anwendung sind individuell unter Beachtung von Art und Schwere der

Infektion sowie des Ansprechens des Patienten auf die Therapie und von Patientenfaktoren wie Alter und Nierenfunktion anzupassen.

Bestimmung der Serumkonzentra­tionen

Teicoplanin-Serumtalkonzen­trationen sind nach der Startdosis im Steady-State zu überwachen, um sicher zu stellen, dass Mindesttalspiegel erreicht werden:

Bei den meisten Infektionen durch grampositive Bakterien betragen die Talspiegel mindestens

10 mg/l, wenn sie mittels Hochdruck-Flüssigkeitschro­matographie (HPLC) bestimmt werden, oder mindestens 15 mg/l, wenn sie mittels Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA) bestimmt werden.

Bei Endokarditis und anderen schweren Infektionen betragen die Teicoplanin-Talspiegel 15 bis

30 mg/l, wenn sie mittels HPLC bestimmt werden, oder 30 bis 40 mg/l, wenn sie mittels FPIA bestimmt werden.

Während der weiteren Behandlung (Erhaltungsphase) muss das Monitoring der Teicoplanin-Serumtalkonzen­trationen mindestens einmal pro Woche fortgeführt werden, um sicher zu stellen, dass die Konzentrationen stabil sind.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion

Indikationen	Therapieeinle­itung		Erhaltungsphase
	Startdosis	Ziel-Serumtalspiegel an Tag 3 bis 5	Erhaltungsdosis	Ziel-Serumtalspiegel in der Erhaltungsphase
– Komplizierte Haut-und Weichteilinfek­tionen – Pneumonie – Komplizierte Harnwegsinfektionen	6 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden für 3 intravenöse oder intramuskuläre Anwendungen	> 15 mg/l1	6 mg/kg Körpergewicht intravenös oder intramuskulär einmal täglich	> 15 mg/l1 einmal wöchentlich
– Knochen- und Gelenkinfektionen	12 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden für 3 bis 5	> 20 mg/l1	12 mg/kg Körpergewicht intravenös oder	> 20 mg/l1

Indikationen	Therapieeinle­itung		Erhaltungsphase
	Startdosis	Ziel-Serumtalspiegel an Tag 3 bis 5	Erhaltungsdosis	Ziel-Serumtalspiegel in der Erhaltungsphase
	intravenöse Anwendungen		intramuskulär einmal täglich
– Infektiöse Endokarditis	12 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden für 3 bis 5 intravenöse Anwendungen	30 – 40 mg/l1	12 mg/kg Körpergewicht intravenös oder intramuskulär einmal täglich	> 30 mg/l1

1 Bestimmt mittels FPIA.

Die Dosis muss unabhängig vom Gewicht des Patienten anhand des Körpergewichts angepasst werden.

Anwendungsdauer

Die Dauer der Behandlung wird abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten festgelegt. Bei infektiöser Endokarditis ist im Allgemeinen eine Mindestbehandlung über 21 Tage erforderlich. Die Dauer der Behandlung sollte einen Zeitraum von 4 Monaten nicht überschreiten.

Kombinationsthe­rapie

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (grampositiv). Es ist als Monotherapie nicht geeignet zur Behandlung einiger Infektionstypen, es sei denn die Empfindlichkeit des Erregers ist nachgewiesen oder es besteht der begründete Verdacht, dass der oder die am wahrscheinlichsten vorliegenden Erreger empfindlich gegenüber Teicoplanin sind.

Mit Clostridium difficile-Infektionen assoziierte Diarrhö und Kolitis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 100 bis 200 mg Teicoplanin eingenommen für 7 bis

14 Tage.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist (siehe unten).

Erwachsene und ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bis zum 4. Behandlungstag ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, dann muss die Dosis so angepasst werden, dass die Talspiegel bei mindestens 10 mg/l, wenn sie mittels HPLC bestimmt werden, oder mindestens 15 mg/l, wenn sie mittels FPIA bestimmt werden, liegen.

Nach dem vierten Tag der Behandlung:

Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min): Die Erhaltungsdosis wird halbiert, entweder durch Gabe der Dosis jeden zweiten Tag oder durch einmal tägliche Gabe der halben Dosis. Bei starker Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und bei Hämodialysepa­tienten: Die Erhaltungsdosis beträgt ein Drittel der Normaldosis, entweder durch Gabe der Dosis jeden dritten Tag oder durch einmal tägliche Gabe von einem Drittel der Dosis.

Teicoplanin wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.

Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdia­lyse (CAPD)

Nach einer initialen intravenösen Einzeldosis von 6 mg/kg Körpergewicht werden in der ersten Woche 20 mg/l im Beutel mit der Dialyseflüssigkeit gegeben, dann 20 mg/l in jedem zweiten Beutel in der zweiten Woche und in der dritten Woche 20 mg/l mit dem nächtlichen Beutel.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder über 12 Jahre gelten die gleichen Dosierungsempfeh­lungen wie für Erwachsene.

Neugeborene und Säuglinge bis zu einem Alter von 2 Monaten:

Initialdosis

Am ersten Tag werden einmal 16 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion gegeben.

Erhaltungsdosis

Einmal tägliche intravenöse Infusion von 8 mg/kg Körpergewicht.

Kinder von 2 Monaten bis 12 Jahre:

Initialdosis

Eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht wird alle 12 Stunden über 3 Gaben gegeben.

Erhaltungsdosis

Intravenöse Gabe von 6 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal täglich.

Art der Anwendung

Teicoplanin kann sowohl intravenös als auch intramuskulär gegeben werden. Die intravenöse Anwendung kann als Injektion über 3 bis 5 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten erfolgen.

Bei Neugeborenen erfolgt die Anwendung ausschließlich als intravenöse Infusion.

Teicoplanin wird bei Clostridium difficile -Infektion assoziierter Diarrhö und Colitis oral verabreicht.

Für die Anleitung zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Teicoplanin sollte nicht intraventrikulär angewendet werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwere, lebensbedrohliche Überempfindlichke­itsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden unter Teicoplanin beschrieben (z. B. anaphylaktischer Schock). Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muss die Behandlung mit Teicoplanin sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Vancomycin muss Teicoplanin mit Vorsicht angewendet werden, da eine allergische Kreuzreaktion, einschließlich eines tödlichen anaphylaktischen Schocks, nicht auszuschließen ist.

Das Auftreten eines „Red-Man-Syndroms“ (siehe unten) unter Vancomycin stellt jedoch keine Kontraindikation für Teicoplanin dar.

Infusionsbedingte Reaktionen

In seltenen Fällen wurde (auch schon bei Erstanwendung) ein „Red-Man-Syndrom“ (Symptomenkomplex mit Pruritus, Urtikaria, Hautrötungen, Angioödem, Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe) beobachtet.

Der Abbruch der Anwendung oder die Reduktion der Infusionsgeschwin­digkeit kann zur Beendigung dieser Reaktionen führen. Infusionsbedingte Reaktionen können gemindert werden, wenn die Tagesdosis nicht als Bolus, sondern als Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben wird.

Schwere bullöse Reaktionen

Über lebensbedrohliche oder sogar tödliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei der Anwendung von Teicoplanin berichtet. Wenn Symptome oder Anzeichen eines SJS oder einer TEN (z. B. progressive Hautrötungen mit Blasenbildung und Schleimhautschädi­gungen) auftreten, muss die Behandlung mit Teicoplanin sofort abgebrochen werden.

Antibakterielles Wirkspektrum

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (gram-positiv ). Es ist zur Behandlung einiger Infektionstypen nicht als Monotherapie geeignet, es sei denn die Empfindlichkeit des Erregers ist bereits nachgewiesen oder es besteht der große Verdacht, dass der oder die am wahrscheinlichsten vorliegenden Erreger empfindlich gegenüber Teicoplanin sind.

Für eine rationale Antibiotika-Therapie mit Teicoplanin muss das antibakterielle Wirkspektrum, das Sicherheitsprofil des Wirkstoffs und die Eignung der antibiotischen Standardtherapie für den einzelnen Patienten bei der Therapieentsche­idung berücksichtigt werden. Auf dieser Basis wird Teicoplanin vorwiegend bei schweren Infektionen eingesetzt, bei denen die antibiotische Standardtherapie als ungeeignet eingestuft wird.

Thrombozytopenie

Unter der Anwendung von Teicoplanin wurde über Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen hämatologische Untersuchungen, einschließlich eines großen Blutbilds, empfohlen.

Nierentoxizität

Bei Patienten, die Teicoplanin erhielten, wurde über Nephrotoxizität und Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten, die das Teicoplanin-Therapieschema mit hoher Initial-/Startdosis erhalten, und Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial (z.B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin und Cisplatin) erhalten, sollten sorgfältig überwacht und Hörtests durchgeführt werden (siehe Abschnitt „Ototoxizität“ unten).

Da Teicoplanin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ototoxizität

Wie bei anderen Glykopeptiden wurde bei mit Teicoplanin behandelten Patienten über Ototoxizität (Taubheit und Tinnitus) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die während der Behandlung mit Teicoplanin Anzeichen und Symptome einer Beeinträchtigung des Hörvermögens oder einer Innenohrerkrankung entwickeln, sind sorgfältig zu bewerten und überwachen, insbesondere bei längerer Behandlungsdauer und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischem und/oder neuro-/ototoxischem Potenzial (z.B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Etacrynsäure) erhalten, sind sorgfältig zu überwachen und der Nutzen von Teicoplanin zu bewerten, wenn das Hörvermögen abnimmt.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Teicoplanin zusammen mit anderen ototoxischen und/oder nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, für die regelmäßige Blutuntersuchungen sowie Leberund Nierenfunktion­stests empfohlen werden.

Superinfektion

Wie bei anderen Antibiotika kann insbesondere die längere Anwendung von Teicoplanin zur Vermehrung von nicht empfindlichen Mikroorganismen führen. Falls eine Superinfektion auftritt, sind entsprechende Maßnahmen zu treffen.

Teicoplanin Mylan enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Teicoplanin Mylan 100 mg enthält 5,5 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Teicoplanin Mylan 200 mg enthält 9,4 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Teicoplanin Mylan 400 mg enthält 9,4 mg Natrium pro Durchstechflasche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Teicoplanin- und Aminoglykosidlösun­gen sind inkompatibel und dürfen für die Anwendung als Injektionslösung nicht miteinander gemischt werden. Sie sind aber kompatibel in Dialyseflüssig­keiten und können bei der Behandlung von CAPD-bedingter Peritonitis uneingeschränkt eingesetzt werden. Nur mit Vorsicht darf Teicoplanin zusammen mit oder nachfolgend zu Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischem und/oder neuro-/ototoxischem Potential gegeben werden. Zu diesen Arzneimitteln zählen z.B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Etacrynsäure (siehe Abschnitt 4.4 „Nephrotoxizität“ und „Ototoxizität“). Ein synergistischer toxischer Effekt der Kombination mit Teicoplanin konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In klinischen Studien wurde Teicoplanin vielen Patienten verabreicht, die bereits verschiedene andere Arzneimittel erhielten, darunter waren andere Antibiotika, Antihypertensiva, Anästhetika, Mittel gegen Herzerkrankungen und Antidiabetika, ohne dass Wechselwirkungen beobachtet wurden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Teicoplanin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3): Bei Ratten kam es vermehrt zu Totgeburten und neonataler Mortalität. Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Deshalb ist Teicoplanin während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Ein potenzielles Risiko für Schädigungen des Innenohrs und der Nieren des Fötus kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teicoplanin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Informationen zum Übergang von Teicoplanin in die Muttermilch bei Tieren. Die Entscheidung, weiter zu stillen/abzustillen oder die Therapie mit Teicoplanin weiter zu führen/abzubrechen, muss einerseits den Wert der Muttermilch für den Säugling, andererseits den Nutzen von Teicoplanin für die Mutter berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Teicoplanin Mylan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Teicoplanin kann Schwindel/Benom­menheit und Kopfschmerzen verursachen. Dadurch kann die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Patienten mit entsprechenden Nebenwirkungen sollten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der untenstehenden Tabelle werden alle Nebenwirkungen gelistet, die häufiger als bei Placebo und bei mehr als einem Patienten aufgetreten sind; folgende Konvention wird verwendet:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Abszess		Superinfektion (übermäßige Vermehrung nicht empfindlicher Mikroorganismen)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie			Agranulozytose, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Anaphylaktische Reaktionen			Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie

Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
		(Anaphylaxie) (siehe Abschnitt 4.4 )			und systemischen Symptomen (DRESS), anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel ( Benommenheit), Kopfschmerz			Krampfanfälle
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit, Hörverlust (siehe Abschnitt 4.4), Tinnitus, vestibuläre Störung
Gefäßerkrankungen		Phlebitis			Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Exanthem, Erythem (Rötung), Juckreiz		Rötung des Oberkörpers („Red-Man-Syndrom“) (siehe Abschnitt 4.4 )		Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, exfoliative Dermatitis,

Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
					Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Erhöhter Serumkreatin inwert			Niereninsuffizienz (einschl. akuten Nierenversagens) (siehe unten Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun gen“)*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen, Fieber				Abszess an der Injektionsstelle, Schüttelfrost (Rigor)
Untersuchungen		Erhöhte Trans-aminasewerte (vorübergehend anomale Trans-aminasen-werte), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Serum (vorübergehend anomale Serumwerte der

Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
		alkalischen Phosphatase),

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*Basierend auf Literaturberichten, liegt die geschätzte Nephrotoxizitätsra­te bei Patienten, die das Therapieschema mit niedriger Initialdosis von durchschnittlich 6 mg/kg zweimal täglich erhalten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von durchschnittlich 6 mg/kg einmal täglich, bei etwa 2 %.

In einer nichtinterven­tionellen Unbedenklichke­itsprüfung auf der Grundlage von Beobachtungen (Post-Authorisation Safety Study), die 300 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen, Endokarditis oder anderen schweren Infektionen) einschloss, die das Therapieschema mit hoher Initialdosis von 12 mg/kg zweimal täglich (5 Initialdosen im Median) erhielten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 12 mg/kg einmal täglich, betrug die beobachtete Rate einer bestätigten Nephrotoxizität 11,0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] = [7,4 %; 15,5 %]) über die ersten 10 Tage. Die kumulative Rate einer Nephrotoxizität von Behandlungsbeginn bis 60 Tage nach der letzten Dosis betrug 20,6 % (95 %-KI = [16,0 %; 25,8 %]). Bei Patienten, die mehr als 5 hohe Initialdosen von 12 mg/kg zweimal täglich erhielten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 12 mg/kg einmal täglich, betrug die beobachtete kumulative Rate einer Nephrotoxizität von Behandlungsbeginn bis 60 Tage nach der letzten Verabreichung 27 % (95 %-KI = [20,7 %;

35,3 %]) (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Es wurden Fälle von versehentlichen, exzessiven Dosen bei Kindern berichtet.

In einem Fall kam es zu Erregtheit bei einem 29 Tage alten Säugling nach intravenöser Anwendung von 400 mg (95 mg/kg).

Maßnahmen

Eine Teicoplanin-Überdosierung muss symptomatisch behandelt werden. Teicoplanin ist nicht durch Hämodialyse und durch Peritonealdialyse nur langsam entfernbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glykopeptid-Antibiotika, ATC-Code: J01XA02.

Wirkungsweise

Teicoplanin hemmt das Wachstum von empfindlichen Organismen durch Beeinflussung der Zellwandsynthese an einer Angriffsstelle, die sich von jener der Betalaktame unterscheidet. Die Peptidoglycan-Synthese wird durch spezifische Bindung an D-Alanyl-D-Alanin-Reste blockiert.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Teicoplanin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Veränderung der Zielstruktur: Diese Form der Resistenz ist insbesondere bei der Spezies Enterococcus faecium aufgetreten. Die Veränderung beruht auf dem Austausch der endständigen D-Alanin-D-Alanin-Funktion der Aminosäuresei­tenkette einer Mureinvorstufe durch D-Ala-D-Lactat, sodass die Affinität zum Vancomycin stark vermindert ist. Die hierfür verantwortlichen Enzyme sind eine neu gebildete D-Lactat-Dehydrogenase bzw. Ligase. Die verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz bei Staphylokokken gegenüber Teicoplanin beruht auf der Überproduktion von Vorstufen des Mureins, an die Teicoplanin gebunden wird.

Zwischen Teicoplanin und dem Glykoprotein Vancomycin kann eine Kreuzresistenz auftreten. Einige Vancomycin-resistente Enterokokken sind Teicoplanin-empfindlich (Van-B-Phänotyp).

Grenzwertbestim­mung für die Empfindlichkeit

Die MHK-Grenzwerte zur Unterscheidung der empfindlichen von den resistenten Organismen gemäß European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), Version 7.1, 10. März 2017, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus aureusab	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Koagulase-negative Staphylokokke­nab</em>	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)b	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniaeb	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptokokken der „Viridans“-Gruppeb	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte (grampositive Anaerobier mit Ausnahme von Clostridium difficile)	IE	IE

a Glykopeptid-MHK-Werte sind methodenabhängig und sollten durch Bouillon-Mikrodilution bestimmt werden (Referenz ISO 20776). S. aureus mit Vancomycin-MHK-Werten von 2 mg/l liegen im Grenzbereich der Wildtyp-MHK-Verteilung und zeigen möglicherweise ein eingeschränktes klinisches Ansprechen. Der Resistenz-Grenzwert für S. aureus wurde auf 2 mg/l reduziert, um eine Einstufung der

Isolate als GISA zu vermeiden, da schwere Infektionen durch GISA-Isolate nicht mit hohen Dosen von Vancomycin oder Teicoplanin behandelbar sind.

b Isolate mit MHK-Werten oberhalb des Grenzwertes für Empfindlichkeit sind sehr selten oder noch nicht berichtet worden. Die Tests zur Identifizierung und Empfindlichke­itsbestimmung müssen für jedes solcher Isolate wiederholt werden, und bei Bestätigung muss das Isolat an ein Referenz-Labor geschickt werden.

IE bedeutet, dass nur unzureichende Evidenz vorliegt, dass die betreffende Spezies einen geeigneten Zielorganismus für die Behandlung mit diesem Arzneimittel darstellt.

Es kann eine MHK mit einem Kommentar, aber ohne begleitende S-, I- oder R-Einstufung gemeldet worden sein.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren und lokale Informationen über die Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden, insbesondere wenn aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Teicoplanin bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Bakterien__________­________________________­________________________­____

Corynebacterium jeikeiuma__________­________________________­________________________­___________

Enterococcus , faecalis_________­________________________­________________________­_____________________</e­m>

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)______­________________________­__________

Streptococcus agalactiae___________­________________________­________________________­________________

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilisa__________­________________________­____________________

(Streptokokken der Gruppen C und G)___________­________________________­_____________________

Streptococcus pneumoniae___________­________________________­________________________­_______

Streptococcus pyogenes_________­________________________­________________________­_______________

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe a b

Anaerobe grampositive Bakterien__________­________________________­________________________­__

Clostridium difficilea___________­________________________­________________________­________________________­_____

Peptostreptococ­cus spp.a

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe grampositive Bakterien _____________­________________________­___

Enterococcus , faecium _____________­________________________­______________

Staphylococcus epidermidis _____________­________________________­________

Staphylococcus haemolyticus _____________­________________________­_______

Staphylococcus hominis

Von Natur aus resistente Bakterien

Alle gramnegativen Bakterien

Andere Bakterien__________­________________________­________________________­____________

Chlamydia spp.___________­________________________­________________________­_________________

Chlamydophila spp.___________­________________________­________________________­_________________

Legionella pneumophila__________­________________________­________________________­__________

Mycoplasma spp. _____________­________________________­________________________­__________

a Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. b Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Teicoplanin wird parenteral (intravenös oder intramuskulär) verabreicht. Nach intramuskulärer Gabe ist die Bioverfügbarkeit (verglichen mit der intravenösen Gabe) nahezu vollständig (90 %). Nach intramuskulärer Gabe von 200 mg an 6 Tagen liegt die mittlere (SD) maximale Teicoplanin-Serumkonzentration (Cmax) bei 12,1 (0,9) mg/l und wird 2 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Bei einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden liegen die Cmax-Werte nach 3 bis 5 Anwendungen bei 60 bis 70 mg/l und die minimalen Serumkonzentra­tionen (Ctrough) üblicherweise bei > 10 mg/l. Nach einer intravenösen Initialdosis von 12 mg/kg alle 12 Stunden werden die mittleren Cmax-und Ctrough-Werte nach 3 Anwendungen auf 100 bzw. 20 mg/l geschätzt.

Nach Gabe einer einmal täglichen Erhaltungsdosis von 6 mg/kg betragen die Cmax- und Ctrough-Werte ungefähr 70 mg/l bzw. 15 mg/l. Nach einer einmal täglichen Erhaltungsdosis von 12 mg/kg reichen die Ctrough-Werte von 18 bis 30 mg/l.

Bei oraler Gabe (Einnahme) wird Teicoplanin nicht aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Nach Einnahme einer einmaligen Dosis von 250 oder 500 mg bei gesunden Probanden wird Teicoplanin in unveränderter Form nur in den Faeces wiedergefunden (ungefähr 45 % der eingenommenen Dosis), während es weder im Serum noch im Urin nachweisbar ist.

Verteilung

Die Bindung von Teicoplanin an menschliche Serumproteine liegt bei 87,6 bis 90,8 % unabhängig von der Teicoplanin-Konzentration. Teicoplanin wird überwiegend an menschliches Serum-Albumin gebunden. Es wird nicht in rote Blutkörperchen verteilt.

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (VSS) variiert von 0,7 bis 1,4 l/kg. Die höchsten VSS-Werte wurden in den jüngsten Studien beobachtet, wo die Sammelperiode mehr als 8 Tage betrug. Teicoplanin wird überwiegend in die Lunge, das Myokard und Knochengewebe verteilt mit einem Verteilungsver­hältnis zwischen Gewebe und Serum von größer als 1. In Blasenflüssigkeit, Gelenkflüssigkeit und Peritonealflüssig­keit liegt das Verteilungsver­hältnis zwischen 0,5 und 1. Teicoplanin wird aus der Peritonealflüssig­keit mit der gleichen Eliminationsrate wie aus dem Serum eliminiert. In Pleuraflüssigkeit und subkutanem Fettgewebe liegt das Verteilungsver­hältnis zwischen 0,2 und 0,5. Teicoplanin penetriert nicht ohne weiteres in die Zerebrospinal­flüssigkeit (CSF).

Biotransformation

Die unveränderte Form von Teicoplanin ist die hauptsächliche Verbindung die in Blut und Urin wiedergefunden wird, was auf minimalen Metabolismus hinweist. Zwei Metaboliten werden vermutlich durch Hydroxylierung gebildet und machen 2 bis 3 % der verabreichten Dosis aus.

Elimination

Unverändertes Teicoplanin wird hauptsächlich renal ausgeschieden (80 % innerhalb von 16 Tagen), während 2,7 % der verabreichten Dosis innerhalb von 8 Tagen in den Faeces wiedergefunden werden (Ausscheidung über die Galle).

Die Eliminationshal­bwertzeit von Teicoplanin variierte in den jüngsten Studien zwischen 100 und 170 Stunden bei einer Sammeldauer von 8 bis 35 Tagen.

Teicoplanin besitzt eine niedrige totale Clearance von 10 bis 14 ml/h/kg und eine renale Clearance von 8 bis 12 ml/h/kg, was darauf hindeutet, dass Teicoplanin überwiegend renal ausgeschieden wird.

Linearität

In einem Dosisbereich von 2 bis 25 mg/kg zeigte Teicoplanin eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Da Teicoplanin über die Nieren ausgeschieden wird, nimmt die Elimination mit zunehmender Niereninsuffizienz ab. Die totale und renale Clearance von Teicoplanin hängt von der Kreatinin-Clearance ab.

Ältere Patienten

Bei Älteren ist die Pharmakokinetik von Teicoplanin nicht verändert, sofern die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist.

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu Erwachsenen werden eine höhere totale Clearance (15,8 ml/h/kg bei Neugeborenen, 14,8 ml/h/kg bei durchschnittlich Achtjährigen) und eine kürzere Eliminationshal­bwertszeit (40 Stunden bei Neugeborenen, 58 Stunden bei Achtjährigen) beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter parenteraler Anwendung traten bei Ratten und Hunden Schädigungen der Niere auf, die dosisabhängig und reversibel waren. Untersuchungser­gebnisse zum ototoxischen Potenzial bei Meerschweinchen zeigten, dass eine leichte Beeinträchtigung der kochleären und vestibulären Funktion möglich ist, ohne dass morphologische Schäden beobachtet wurden.

Die Fertilität wurde bei subkutanen Teicoplanin-Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag weder bei weiblichen noch bei männlichen Ratten beeinflusst. In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung wurden nach subkutaner Verabreichung von bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und nach intramuskulärer Verabreichung von bis zu 15 mg/kg/Tag beim Kaninchen keine Missbildungen beobachtet. Nach Verabreichung hoher Dosen von Teicoplanin an trächtige Ratten kam es jedoch vermehrt zu Totgeburten (nach 100 mg/kg/Tag und mehr) und neonataler Mortalität (nach 200 mg/kg/Tag). Bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag wurde dieser Effekt nicht beobachtet. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten zeigten sich nach Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität der F1-Generation oder auf das Überleben und die Entwicklung der F2-Generation.

Teicoplanin zeigte keine antigenen (bei Mäusen, Meerschweinchen oder Kaninchen) oder genotoxischen Eigenschaften sowie keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid.

6.2 Inkompatibilitäten

Teicoplanin und Aminoglykoside sind nicht kompatibel, wenn sie direkt miteinander gemischt werden, deshalb dürfen sie vor der Injektion nicht gemischt werden.

Im Falle einer Kombinationsthe­rapie von Teicoplanin mit anderen Antibiotika müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflas­chen: 2 Jahre.

Rekonstituier­te/verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der vorschriftsmäßig nach Abschnitt 6.6 rekonstitu­ierten oder rekonstituierten und mit 25 ml mit einem unter Abschnitt 6.6 angeführten Lösungsmittel weiter verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss die Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflas­chen: Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Teicoplanin 100 mg [200 mg] [400 mg] 10ml-Durchstechflasche aus Typ II-Glas mit ChlorobutylGum­mistopfen und einer Aluminium-Flip-off-Kappe (weiß) (blau) (grün).

Packungsgrößen:

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet.

Die Rekonstitution/Ver­dünnung muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar bis leicht bräunlich und praktisch frei von Partikeln ist.

Herstellung der rekonstituierten Lösung:

– Die Rekonstitution der Lösung erfolgt durch Zugabe von 1,7 ml Wasser für Injektionszwecke in die 100 mg Pulver Durchstechflasche beziehungsweise 3,14 ml Wasser für Injektionszwecke in die 200 mg und 400 mg Pulver Durchstechflaschen.

– Injizieren Sie langsam das entsprechende Volumen Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche.

– Rollen Sie das Fläschchen vorsichtig zwischen den Händen bis das Pulver vollständig gelöst ist um Schäumen zu vermeiden. Wenn sich Schaum entwickelt, lassen Sie die Lösung für etwa 15 Minuten stehen so dass der Schaum verschwindet.

Die rekonstituierte Lösung enthält 100 mg Teicoplanin in 1,5 ml, 200 mg in 3,0 ml und 400 mg in 3,0 ml.

Nominelle Teicoplanin-Menge in der Durchstechflasche	100 mg	200 mg	400 mg
Volumen der Durchstechflasche	10 ml	10 ml	10 ml
Volumen, das die nominelle Teicoplanin-Menge enthält (entnommen mit einer 5-ml-Spritze mit einer 23 G-Kanüle)	1,5 ml	3,0 ml	3,0 ml

Die rekonstituierte Lösung kann direkt injiziert, nach weiterer Verdünnung infundiert oder oral eingenommen werden.

Herstellung der verdünnten Lösung vor Infusion:

Teicoplanin Mylan kann in folgenden Infusionslösungen verdünnt angewendet werden:

9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung Ringerlösung Ringer-Laktat-Lösung 1,8 mg/ml (0,18 %) Natriumchlorid- und 40 mg/ml (4 %) Glukoselösung Peritonealdia­lyselösung mit 13,6 mg/ml (1,36 %) Glukose.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Arcana Arzneimittel GmbH

Hütteldorfer Straße 299

1140 Wien

8. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

Teicoplanin Mylan 100 mg: Z. Nr.: 138428

Teicoplanin Mylan 200 mg: Z. Nr.: 138427

Teicoplanin Mylan 400 mg: Z. Nr.: 138426

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.September 2018

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

Mehr Informationen über das Medikament Teicoplanin Mylan 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138428
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Arcana Arzneimittel GmbH, Hütteldorfer Straße 299, 1140 Wien, Österreich