Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Targin 40 mg/20 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Targin 5 mg/2,5 mg Retardtablette enthält 5 mg Oxycodonhydrochlo­rid entsprechend 4,5 mg Oxycodon und 2,5 mg Naloxonhydrochlorid als 2,73 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 2,25 mg Naloxon

Jede Targin 40 mg/20 mg Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlo­rid entsprechend 36 mg Oxycodon und 20 mg Naloxonhydrochlorid als 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18 mg Naloxon

Targin 5 mg/2,5 mg Retardtablette

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält 68,2 mg wasserfreies LactoseMonohydrat.

Targin 40 mg/20 mg Retardtablette

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält 103,6 mg wasserfreies LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUN­GSFORM

Retardtablette

Targin 5 mg/2,5 mg

Blaue, oblonge Tabletten, mit einer Länge von 9,5 mm und einem Filmüberzug, mit der Prägung “OXN” auf einer Seite und “5” auf der anderen Seite.

Targin 40 mg/20 mg

Gelbe, oblonge Tabletten, mit einer Länge von 14 mm und einem Filmüberzug, mit der Prägung “OXN” auf einer Seite und “40” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Second-Line-Therapie von Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom nach Versagen der dopaminergen Therapie.

Der Opioidantagonist Naloxon wirkt einer opioidinduzierten Obstipation entgegen, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.

Targin wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Analgesie

Die analgetische Wirksamkeit von Targin Retardtabletten entspricht der von Oxycodonhydrochlo­rid in Retard-Arzneiform.

Die Dosierung soll an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfeh­lungen:

Erwachsene

Die Anfangsdosis für nicht Opioid-gewöhnte Patienten beträgt im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid alle 12 Stunden.

Die niedrigeren Dosisstärken sollen die Dosistitration bei Beginn der Opioidtherapie erleichtern und sind auch zur individuellen Dosisanpassung bestimmt.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen Opioid-Bedarfs eine Therapie mit einer höheren Dosis beginnen.

Die Maximaldosis dieser Tabletten pro Tag beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlo­rid und 80 mg Naloxonhydrochlo­rid. Die maximale Tagesdosis ist für Patienten vorgesehen, die zuvor auf eine stabile tägliche Dosis eingestellt waren und sodann eine höhere Dosis benötigten. Bei Erwägung einer Erhöhung der Dosis ist vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und Patienten mit leichter Leberfunktion­sbeeinträchti­gung Vorsicht geboten. Bei Patienten, die eine höhere Dosierung benötigen, sollte die zur selben Zeit erfolgende zusätzliche Gabe einer geeigneten Dosis eines Oxycodonhydrochlo­rid-Retardpräparates in Betracht gezogen werden, wobei die Tagesmaximaldosis von 400 mg Oxycodonhydrochlo­rid zu berücksichtigen ist. Die günstige Wirkung von Naloxonhydrochlorid auf die Darmfunktion kann bei zusätzlicher Gabe von Oxycodonhydrochlo­rid beeinträchtigt werden. Nach Absetzen der Therapie mit diesen Tabletten mit anschließendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.

Einige Patienten, die diese Retardtabletten nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnellfreisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmer­zen. Targin Retardtabletten sind Retard-Arzneiformen und daher nicht für die Behandlung von Durchbruchschmerzen vorgesehen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation soll circa 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlo­rid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen, dass eine Dosiserhöhung erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1 – 2 Tage in Dosisschritten von 2 x täglich 5 mg/2,5 mg oder wenn nötig 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid bis zum Erreichen einer stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine Patienten-spezifische Dosierung, die bei 2 x täglicher Gabe eine adäquate Analgesie mit möglichst wenig Bedarfsmedikation während der Dauer der Schmerztherapie gewährleistet. Geringfügig erhöhte (dosiskorrigierte) Maximalplasmas­piegel sollten bei Verwendung der 2,5 mg/1,25 mg – Tablette berücksichtigt werden.

Die ermittelte Dosis von Targin Retardtabletten wird zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl eine symmetrische Dosierung (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten geeignet ist, kann eine asymmetrische Dosierung – in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation – für einige Patienten günstig sein. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind im Allgemeinen Tagesdosen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid ausreichend, höhere Dosierungen können erforderlich sein.

Für Dosierungen, die mit diesen beiden Stärken (Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten und

Targin 40 mg/20 mg Retardtabletten) nicht einstellbar sind, sind weitere Stärken dieses Arzneimittels erhältlich.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Targin Retardtabletten sind angezeigt bei Patienten, die seit mindestens 6 Monaten unter RLS leiden. RLS-Symptome sollten täglich und tagsüber (> 4 Tage/ Woche) auftreten. Targin Retardtabletten sollten nach dem Versagen einer dopaminergen Therapie angewendet werden. Das Versagen einer dopaminergen Therapie wird definiert als unzureichende initiale Response, eine Response, die im Laufe Zeit unzureichend geworden ist, als Eintreten einer Augmentation oder unzumutbarer Unverträglichkeit trotz angemessener Dosierung. Eine Vorbehandlung mit mindestens einem dopaminergen Arzneimittel sollte über mindestens 4 Wochen erfolgt sein. Eine kürzere Behandlungsdauer kann im Falle einer unzumutbaren Unverträglichkeit der dopaminergen Behandlung vertretbar sein.

Die Dosierung ist an die Empfindlichkeit des jeweiligen Patienten individuell anzupassen.

Die Behandlung von Patienten mit Restless-Leg-Syndrom mit Targin Retardtabletten sollte von einem mit der Behandlung dieser Erkrankung vertrauten Arzt überwacht werden.

Sofern nicht anders verordnet, sollten Targin Retardtabletten wie folgt verabreicht werden:

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt im Allgemeinen 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxon-hydrochlorid alle 12 Stunden.

Ist eine höhere Dosis erforderlich, wird eine wöchentliche Titration empfohlen. Die mittlere Tagesdosis in der Pivotstudie betrug 20 mg/10 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid. Manche Patienten profitieren von einer höheren Tagesdosis von bis zu maximal 60 mg/30 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid.

Die ermittelte Dosis von Targin Retardtabletten wird zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl eine symmetrische Dosierung (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten geeignet ist, kann eine asymmetrische Dosierung – in Abhängigkeit von der individuellen Situation – für einige Patienten günstig sein. Im Allgemeinen sollte die kleinste wirksame Dosis gewählt werden.

Für Dosierungen, die mit diesen beiden Stärken (Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten und

Targin 40 mg/20 mg Retardtabletten) nicht einstellbar sind, sind weitere Stärken dieses Arzneimittels erhältlich.

Analgesie/ Restless-Legs-Syndrom

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität oder die RLS-Symptome und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen erhöht waren. Die Konzentrationen von Naloxon waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz der relativ erhöhten Naloxonplasmas­piegel bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist noch nicht geklärt. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung sind Targin Retardtabletten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Naloxonplasmas­piegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ erhöhten Naloxonplasmas­piegel bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist noch nicht geklärt. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Targin Retardtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung bestimmt.

Diese Retardtabletten werden in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder davon unabhängig mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Diese Tabletten müssen im Ganzen eingenommen und dürfen nicht gebrochen, zerkaut oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Diese Tabletten sollen nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden. Falls abhängig von Art und Schwere der Erkrankung eine längerfristige Schmerzbehandlung erforderlich ist, soll eine sorgfältige und regelmäßige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmaß eine Weiterbehandlung notwendig ist.

Analgesie

Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Restless-Legs-Syndrom

Während der Therapie mit Targin Retardtabletten sollten die Patienten mindestens alle drei Monate klinisch untersucht werden. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn Targin Retardtabletten als wirksam erachtet wird und wenn angenommen werden kann, dass der Nutzen die Nebenwirkungen und mögliche Schäden für den Patienten überwiegt. Bevor die RLS Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt wird, sollte eine Auswaschphase durch schrittweises Ausschleichen von Targin über einen Zeitraum von ungefähr einer Woche erwogen werden, um zu ermitteln, ob eine Weiterbehandlung mit Targin Retardtabletten angezeigt ist.

Falls der Patient keine Opioid-Therapie mehr benötigt, wird die Beendigung der Behandlung durch ein Ausschleichen des Arzneimittels über etwa eine Woche empfohlen, um das Risiko eines Entzugssyndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4)

4.3 Gegenanzeigen

Zusätzlich bei Restless-Legs-Syndrom:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten mit

Respiratorische Depression

Das Hauptrisiko bei Überdosierung ist die Atemdepression.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Einnahme von Opioiden erhöht das Risiko einer CSA in dosisabhängiger Weise. Ziehen Sie bei Patienten, die mit CSA auftreten, eine Verringerung der GesamtOpioid-Dosis in Betracht.

Risiko bei gleichzeitiger Anwendung von jeglichen sedierenden Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden einschließlich Oxycodon mit jeglichen Arzneimitteln mit sedierenden Eigenschaften wie z.B. Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma oder zu einem tödlichen Ausgang führen. Aufgrund dieser Risiken sollten derartige sedierende Arzneimittel nur dann gleichzeitig verschrieben werden, wenn für den Patienten keine alternativen Behandlungsoptionen angemessen sind.

Sollte entschieden werden Targin Retardtabletten zusammen mit sedierenden Arzneimitteln zu verordnen, müssen die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Dauer der Behandlung gewählt werden.

Die Patienten sollen engmaschig hinsichtlich Zeichen und Symptomen von Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Diesbezüglich wird sehr empfohlen, bei den Patienten selbst und den diese betreuenden Personen ein Bewusstsein für derartige Symptome zu schaffen (siehe Abschnitt 4.5).

Monoaminoxidase-Hemmern (MAOIs)

Targin Retardtabletten müssen mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAOIs einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAOIs erhalten haben.

Bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom, die zusätzlich an einem Schlafapnoesyndrom leiden, ist bei der Behandlung mit diesen Tabletten aufgrund des additiven Risikos einer Atemdepression Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten bezüglich dieses Risikos vor, da in der klinischen Studie Patienten mit Schlafapnoesyndrom ausgeschlossen wurden.

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten mit leichter Leber- oder Nierenfunktion­sstörung. Eine sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung notwendig.

Bei Auftreten von Diarrhoe sollte als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht gezogen werden.

Arzneimittelto­leranz, körperliche Abhängigkeit und Entzug Bei längerfristiger Anwendung von Targin Retardtabletten kann sich Toleranz entwickeln, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effekts erforderlich sein kann. Eine chronische Anwendung dieser Tabletten kann zu physischer Abhängigkeit führen und abruptes Absetzen kann ein Entzugssyndrom hervorrufen. Langsames Ausschleichen zur Vermeidung von Entzugssymptomen kann angezeigt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Targin Retardtabletten sind zur Behandlung von Entzugsersche­inungen nicht geeignet.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Targin Retardtabletten in der Langzeit-Behandlung von RLS über ein Jahr hinausgehend vor (siehe Abschnitt 4.2).

Psychische Abhängigkeit (Sucht), Missbrauchsprofil und Vorgeschichte von Substanz- und/oder Alkoholmissbrauch

Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Targin entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmis­sbrauch sollten diese Tabletten nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Der Wirkstoff Oxycodon für sich hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezepto­ragonisten, ein Missbrauchspo­tenzial.

Um den Retard-Effekt der Retardtabletten nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon führt (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie kann erwogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Targin Retardtabletten einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Targin Retardtabletten können vermehrt Nebenwirkungen von Targin Retardtabletten auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden keine Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Targin Retardtabletten durchgeführt. Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Die Anwendung dieser Tabletten bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs wird nicht empfohlen, da zu dieser Patientengruppe keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Die präoperative Verabreichung dieser Tabletten oder ihre Verabreichung innerhalb der ersten 12 – 24 Stunden postoperativ wird nicht empfohlen. Der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes dieser Tabletten ist nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung im Einzelfall in Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesiever­fahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie dem individuellen Zustand des Patienten festzulegen.

Vor jedem Missbrauch dieser Tabletten durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Bei parenteralem, intranasalem oder oralem Missbrauch dieser Tabletten durch Personen, die von OpioidAgonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, sind wegen des Opioid-Antagonisten Naloxon ausgeprägte Entzugssymptome zu erwarten bzw. können bereits bestehende Entzugssymptome verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Diese Tabletten bestehen aus einer dualen Polymer-Matrix und sind nur für den oralen Gebrauch bestimmt. Bei Missbrauch durch parenterale Verabreichung der Tablettenbestan­dteile (insbesondere Talkum) können lokale Gewebenekrosen, Lungengranulome und andere ernste, möglicherweise letale Folgen auftreten.

Die leere Tablettenmatrix wird unter Umständen sichtbar mit den Faeces ausgeschieden.

Opioide, wie Oxycodonhydrochlo­rid, können das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder Gonaden-System beeinflussen. Sichtbare Veränderungen sind ein Anstieg des Serum-Prolaktins, eine Senkung des Plasma-Kortisols und -Testosterons. Diese Hormonveränderungen können auch klinische Symptome zur Folge haben.

Bei Patienten unter Langzeit-Opioid-Behandlung kann die Umstellung auf Targin Retardtabletten zunächst Entzugsersche­inungen oder Durchfall hervorrufen.

Insbesondere bei hohen Dosen kann eine Hyperalgesie auftreten, die auf eine weitere Dosissteigerung von Oxycodon nicht anspricht. Eine Oxycodon-Dosisreduktion oder ein Wechsel des Opioids kann erforderlich sein.

Die Anwendung von Targin Retardtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Targin als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalaktoseInto­leranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und jeglichen sedierend wirkenden Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln kann aufgrund additiver zentraldämpfender Effekte zu einem erhöhten Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma sowie zu einem tödlichen Ausgang führen. Bei gleichzeitiger Gabe sollten Dosis und Behandlungsdauer begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die das Zentralnervensystem dämpfen sind unter anderem (aber nicht ausschließlich): andere Opioide, Gabapentinoide, wie Pregabalin, Anxiolytika, Hypnotika und Sedativa (einschließlich Benzodiazepine), Antidepressiva, Antipsychotika, Antihistaminika und Antiemetika.

Targin Retardtabletten müssen mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAOIs einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAOIs erhalten haben.

Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI), kann ein Serotonin-Syndrom verursachen.

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsman­gel, Rigidität) und/oder den Gastrointesti­naltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxycodon soll bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Targin Retardtabletten verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Antikoagulantien sind klinisch relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.

Oxycodon wird hauptsächlich über das CYP3A4-System und teilweise auch über das CYP2D6-System metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Stoffwechselwege kann durch verschiedene gleichzeitig angewendete Arzneimittel oder Nahrungsbestan­dteile gehemmt oder induziert werden. Eine Anpassung der Dosis von Targin Retardtabletten kann notwendig sein.

CYP3A4-Hemmer wie Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Azolantimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können die OxycodonClearance herabsetzen, was einen Anstieg der Konzentration von Oxycodon im Plasma zur Folge haben kann. Eine Dosisreduktion und anschließende neuerliche Titration können notwendig sein.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können die Verstoffwechselung von Oxycodon induzieren und eine verstärkte Clearance des Arzneimittels bewirken, was die Oxycodon-Plasmaspiegel herabsetzen kann. Vorsicht ist geboten, und eine weitere Dosistitration kann für die Erreichung einer adäquaten Kontrolle der Symptome erforderlich sein.

Theoretisch können Arzneimittel wie Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, die die CYP2D6-Aktivität hemmen, eine verminderte Oxycodon-Clearance verursachen, was zu einem Anstieg der Oxycodon-Plasmaspiegel führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP2D6-Hemmern hatte einen nichtsignifikanten Einfluss auf die Elimination von Oxycodon, und hatte auch keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Oxycodon.

In-vitro -Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind. Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten

Wechselwirkungen zwischen Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon und der Kombination von Oxycodon und Naloxon in therapeutischen Konzentrationen ist äußerst gering.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Targin Retardtabletten in der Schwangerschaft oder während der Geburt vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren mit Oxycodon deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsschäden hin. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Naloxon bei Schwangeren vor. Die systemische Exposition mit Naloxon ist bei Frauen nach der Einnahme dieser Tabletten jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Placenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon als Einzelsubstanzen haben keine teratogene oder embryotoxische Wirkung gezeigt.

Oxycodon kann bei längerfristiger Anwendung während der Schwangerschaft zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Während der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Diese Tabletten sollten nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon tritt in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentration­sverhältnis von 3,4:1 gemessen. Es ist daher möglich, dass beim gestillten Kind Oxycodon-Effekte auftreten. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon in die Muttermilch übertritt. Naloxonplasmas­piegel sind jedoch nach Gabe dieser Tabletten sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann insbesondere nach wiederholter Einnahme dieser Tabletten durch die stillende Mutter nicht ausgeschlossen werden.

Während einer Behandlung mit Targin Retardtabletten sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Targin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Therapie, nach Dosiserhöhung oder Präparatewechsel sowie beim Zusammenwirken dieser Tabletten mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter einer Behandlung mit Targin Retardtabletten Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Auto fahren oder auch keine anderen Aktivitäten (z. B. Bedienen von Maschinen) ausüben dürfen, bevor derartige Anfälle und die Benommenheit nicht abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ansonst besteht die Gefahr, sie sich selbst oder andere Personen aufgrund der eingeschränkten Aufmerksamkeit schwerwiegend zu verletzen oder tödlichen Risiken auszusetzen.

4.8 Nebenwirkun­gen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1 000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen bei der Schmerzbehandlung

1) Insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

2) Insbesondere bei Personen mit koronarer Herzerkrankung in der Anamnese

Für den Wirkstoff Oxycodonhydrochlo­rid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt: Auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxycodonhydrochlo­rid Atemdepression, Miosis, Bronchospasmus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Nebenwirkungen bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Der folgende Abschnitt enthält die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, die unter Targin im Rahmen einer 12-wöchigen, randomisierten, placebokontro­llierten klinischen Studie mit insgesamt 150 Patienten unter Targin Retardtabletten und 154 Patienten unter Placebo mit einer täglichen Dosis zwischen 10 mg/5 mg und 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid beobachtet wurden. Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen im Zusammenhang mit diesen Tabletten bei Schmerzen, die in der RLS-Studienpopulation nicht beobachtet wurden, erscheinen in der Häufigkeitsgruppe „Nicht bekannt“.

1) Insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

2) Insbesondere bei Personen mit koronarer Herzerkrankung in der Anamnese

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Targin Retardtabletten durch Symptome äußern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezepto­ragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezepto­rantagonist) hervorgerufen werden.

Symptome einer Oxycodon-Überdosierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, verminderter Muskeltonus, Bradykardie sowie niedriger Blutdruck. In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen unter Umständen mit letalem Ausgang auftreten.

Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.

Therapie einer Überdosierung

Entzugssymptome aufgrund einer Naloxon-Überdosierung sollten unter enger Überwachung symptomatisch behandelt werden.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opiat-Antagonisten (z.B. 0,4 – 2 mg Naloxonhydrochlorid i.v.) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe durch Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml isotonischer 0,9 %-iger

Kochsalz- oder 5 %-iger Dextroselösung (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei soll die

Infusionsgeschwin­digkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, in der Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks angewendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierende Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythau­shaltes erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide, Natürliche Opiumalkaloide

ATC Code: N02AA55

Wirkmechanismus

Oxycodon und Naloxon haben eine Affinität zu Kappa-, M⁻ und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z.B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als OpioidAgonist und bindet an die endogenen Opioid-Rezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptor­typen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auf Grund des ausgeprägten first-pass Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei <3 %, so dass kaum eine klinisch relevante systemische Wirkung zu erwarten ist. Infolge des kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor-vermittelten Wirkung von Oxycodon lokal im Darm reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörun­gen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Für Wirkungen von Opioiden auf das Hormonsystem, siehe Abschnitt 4.4.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Wirkungen von natürlichen Opioiden auf das Immunsystem. Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht bekannt. Ob Oxycodon, ein halb-synthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem wie natürliche Opioide hat, ist unbekannt.

Analgesie

In einer 12-wöchigen Doppelblind-Studie mit Parallelgruppen-Design an 322 Patienten mit opioidinduzierter Obstipation hatten die mit Oxycodonhydrochlo­rid-Naloxonhydrochlorid Retardtabletten behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die nur Oxycodonhydrochlo­rid Retardtabletten erhielten, in der letzten Behandlungswoche im Durchschnitt einen zusätzlichen kompletten spontanen Stuhlgang (ohne Laxantien) (p<0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodon-Naloxon Gruppe als in der Oxycodon-Monotherapie-Gruppe (31 % vs. 55 %, p<0,0001). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Studie mit 265 Nicht-Tumorpatienten, die mit Tagesdosierungen von Oxcodonhydrochlorid-Naloxonhydrochlorid von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg im Vergleich zur Oxycodonhydrochlo­rid-Monotherapie-Gruppe im gleichen Dosisbereich behandelt wurden.

Restless-Legs-Syndrom

In einer 12-wöchigen doppelblinden Studie zur Wirksamkeit wurden 150 Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom nach Randomisierung mit Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid behandelt. Schwere Syndrome wurden definiert als IRLS Score zwischen 21 und 30, und sehr schwere Syndrome als Score zwischen 31 und 41. Bei den Patienten

zeigte sich über die gesamte Behandlungsdauer eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des mittleren IRLS-Wertes im Vergleich zum Placebo. Der Rückgang des mittleren IRLS-Wertes betrug in Woche 12 im Vergleich zu Placebo 5,9 Punkte (unter Annahme einer vergleichbaren Wirkung bei Patienten, die die Studie abbrachen, wie bei Patienten unter Placebo, die die Studie abschlossen, was einen sehr konservativen Ansatz darstellt). Der Wirkungseintritt erfolgte nachweislich bereits in der ersten Behandlungswoche. Vergleichbare Ergebnisse wurden für die Verbesserung der RLS-Symptomschwere (gemessen anhand der RLS-6-Skala), der Lebensqualität (ermittelt anhand eines QoL-RLS-Fragebogens), der Schlafqualität (gemessen anhand der MoS-Schlafskala) und für den Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des IRLS-Wertes beobachtet. Bei keinem Patienten kam es während der Studie zu einer bestätigten Augmentation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oxycodon hat nach oraler Verabreichung eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87 %.

Verteilung

Nach der Aufnahme wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Etwa 45% ist an Plasmaprotein gebunden. Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation

Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden metabolisiert. Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon werden über das Cytochrom P450 System gebildet. Chinidin reduziert die Produktion von Oxymorphon ohne die Pharmakodynamik von Oxycodon im Wesentlichen zu beeinflussen. Der Beitrag der Metaboliten an den gesamten pharmakodynamischen Effekten ist nicht signifikant.

Elimination

Oxycodon und seine Stoffwechselpro­dukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Naloxonhydrochlo­rid

Resorption

Bei oraler Anwendung hat Naloxon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3 %.

Verteilung

Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon auch in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination

Bei parenteraler Gabe beträgt die Halbwertszeit im Plasma ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Anwendungsart. Die intramuskuläre Injektion bewirkt einen längeren Effekt als die intravenöse Applikation. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetabolite sind Naloxon-3-glucuronid, 6ß-Naloxol und seine Glukuronide.

Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid Kombination (Targin Retardtabletten)

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Targin Retardtabletten sind äquivalent zu Oxycodonhydrochlo­rid-Retardtabletten bei gleichzeitiger Verabreichung von Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.

Die Austauschbarkeit der Wirkstärken wurde gezeigt.

Die Plasmakonzentra­tionen von Naloxon sind bei oraler Gabe von Targin Retardtabletten an gesunde Probanden in maximaler Dosierung so gering, dass keine pharmakokinetische Analyse durchführbar ist. Mittels Naloxon-3-glucuronid als Surrogatparameter kann eine pharmakokinetische Analyse erfolgen, da damit messbare Plasmakonzentra­tionen erreicht werden.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Bioverfügbarkeit von Oxycodon war bei Einnahme von Targin Retardtabletten nach einem fettreichen Frühstück um etwa 16 – 30 % höher als in nüchternem Zustand. Dies ist nicht klinisch relevant, so dass Targin Retardtabletten entweder während einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Targin Retardtabletten mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon AUCT stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114 % (90 % C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon AUCT stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182 % (90 % C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173 % (90 % C.I.: 107, 280). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317 % (90 % C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCT stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127 % (90 % C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125 % (90 % C.I.: 105, 148).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Oxycodon

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCinf) von Oxycodon nahm bei Patienten mit gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 143 % (90 % C.I.: 111, 184), 319 % (90 % C.I.: 248, 411) und 310 % (90 % C.I.: 241, 398) zu. Die Cmax von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 120 % (90 % C.I.: 99, 144), 201 % (90 % C.I.: 166, 242) und 191 % (90 % C.I.: 158, 231) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 108 % (90 % C.I.: 70, 146), 176 % (90 % C.I.: 138, 215) und 183 % (90 % C.I.: 145, 221) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion zu.

Naloxon

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCt) von Naloxon AUCt nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 411 % (90 % C.I.: 152, 1112), 11518 % (90 % C.I.: 4259, 31149) und 10666 % (90 % C.I.: 3944, 28847) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion zu. Die maximale Konzentration (Cmax) von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 193 % (90 % C.I.: 115, 324), 5292 % (90 % C.I: 3148, 8896) und 5252 % (90 % C.I.: 3124, 8830) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Naloxon und die entsprechende AUCinf konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der

Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf Werten der Fläche unter der Plasmakurve (AUCt).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCinf) von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 157 % (90 % C.I.: 89, 279), 128 % (90 % C.I.: 72, 227) und 125 % (90 % C.I.: 71, 222) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion zu. Die Cmax von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden durchschnittlich bei gering eingeschränkter Leberfunktion auf 141 % (90 % C.I.: 100, 197), bei mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 84, 166) und sank bei schwer eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 98 % (90 % C.I.: 70, 137). Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden bei gering eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 117 % (90 % C.I.: 72, 161) zu und sank auf durchschnittlich 77 % (90 % C.I.: 32, 121) und 94 % (90 % C.I.: 49, 139) bei mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Oxycodon

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCinf) von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 153 % (90 % C.I.: 130, 182), 166 % (90 % C.I.: 140, 196) und 224 % (90 % C.I.: 190, 266) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion zu. Die Cmax von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 110 % (90 % C.I.: 94, 129), 135 % (90 % C.I.: 115, 159) und 167 % (90 % C.I.: 142, 196) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 149 %, 123 % und 142 % bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion zu.

Naloxon

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCt) von Naloxon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 2850 % (90 % C.I.: 369, 22042), 3910 % (90 % C.I.: 506, 30243) und 7612 % (90 % C.I.: 984, 58871) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion zu. Die Cmax von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 1076 % (90 % C.l.: 154, 7502), 858 % (90 % C.I.: 123, 5981) und 1675 % (90 % C.I.: 240, 11676) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Naloxon und die entsprechende Fläche unter der Plasmakurve (AUCinf) konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeit für Naloxon beruht daher auf Werten der Fläche unter der Plasmakurve (AUCt). Die Verhältniszahlen könnten dadurch beeinflusst sein, dass die völlige Charakterisierung der NaloxonPlasma­profile bei Gesunden nicht möglich war.

Naloxon-3-glucuronid

Die Fläche unter der Plasmakurve (AUCinf) von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 220 % (90 % C.I.: 148, 327), 370 % (90 % C.I.: 249, 550) und 525 % (90 % C.I.: 354, 781) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion zu. Die Cmax von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 148 % (90 % C.I.: 110, 197), 202 % (90 % C.I.: 151, 271) und 239 % (90 % C.I.: 179, 320) bei gering, mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Naloxon-3-glucuronid zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Gesunden.

Missbrauch

Um den Retardeffekt von Targin Retardtabletten nicht zu zerstören, dürfen die Retardtabletten nicht zerteilt, zerrieben oder zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung führt. Darüber hinaus kommt es bei intranasaler Anwendung zu einer langsameren Elimination von Naloxon. Das Zusammenwirken dieser beiden pharmakokinetischen Eigenschaften führt bei einer missbräuchlichen Anwendung von Targin Retardtabletten nicht zu den beabsichtigten missbräuchlichen Effekten. Im Tierexperiment konnte bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, bei der intravenösen Anwendung

von Oxycodonhydrochlo­rid-Naloxonhydrochlorid im Verhältnis 2 : 1 Entzugssymptome festgestellt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine reproduktionsto­xikologischen Daten zur Kombination von Oxycodon mit Naloxon. Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Ratten hat und keine Missbildungen in Dosierungen bis zu 8 mg/kg bei Ratten sowie in Dosierungen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht beim Kaninchen induziert. Bei Kaninchen-Föten konnte eine dosisabhängige Zunahme von Entwicklungsstörun­gen beobachtet werden (Zunahme von 27 Rumpfwirbeln oder zusätzlichen Rippenpaaren). Unter Berücksichtigung des Gesamtwurfes war nur das Auftreten von 27 Rumpfwirbeln in der 125 mg/kg Gruppe erhöht, eine für tragende Muttertiere schwer toxische Dosis. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation in der 6 mg/kg/Tag Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe, bei dieser Dosis waren Gewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduziert (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht).

Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungspa­rameter, noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionsken­nzahlen. In Standard-Studien zur Reproduktionsto­xizität war Naloxon nach oraler Einnahme auch bei hohen Dosen weder teratogen noch embryo-/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung.

Sehr hohe Naloxon-Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkten eine erhöhte Jungtiersterblichke­it unmittelbar nach der Geburt. Diese Dosen hatten eine signifikante Toxizität für die Muttertiere (z.B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurde jedoch keine Auswirkung auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt. Es wurde eine 24 Monate dauernde Karzinogenitätsstu­die an Ratten mit Naloxon-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Naloxon unter diesen Studienbedingungen nicht karzinogen ist.

Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in In-vitro -Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter In-vivo -Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosen nicht beobachtet. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen von Targin Retardtabletten beim Menschen nach therapeutischer Anwendung hinreichend sicher auszuschließen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Tablettenkern:

Ethylcellulose

Stearylalkohol

Lactose-Monohydrat

Talkum

Magnesiumstearat

Hydroxypropyl­cellulose

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Brilliantblau FCF Aluminium Lack (E133)

Targin 40 mg/20 mg Retardtabletten:

Tablettenkern:

Ethylcellulose N45

Stearylalkohol

Lactose-Monohydrat

Talkum

Magnesiumstearat

Povidon K30

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminium-Folie Blisterpackungen: 3 Jahre

Flaschen: 2 Jahre – Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 6 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten:

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindersichere Blisterpackung aus Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminium-Folie

Packungen zu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 oder 100 Tabletten

Klinikpackung mit 100 (10 × 10) Tabletten.

HDPE-Flaschen mit kindersicherem PP-Verschluss

Packungsgröße: 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und Behältnisse in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten: 1–28502

Targin 40 mg/20 mg Retardtabletten: 1–28503

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.08.2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.12.2013

10. STAND DER INFORMATION

03.2021

Mehr Informationen über das Medikament Targin 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28502
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mundipharma Gesellschaft mbH, Wiedner Gürtel 13 Turm 24, OG 15 -, 1100 Wien, Österreich