Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1 Million Internationale Einheiten (I.E.), was etwa 80 mg Colistimethat-Natrium entspricht.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler. Das Pulver ist weiss bis cremefarben.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tadim ist bei erwachsenen Patienten und Kindern mit zystischer Fibrose zur Behandlung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Colistimethat­natrium (CMS) unter der Aufsicht von Ärzten anzuwenden, die über angemessene Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen.

Dosierung

Die Dosierung sollte an den Schweregrad der Erkrankung und das klinische Ansprechen angepasst werden.

Empfohlener Dosierungsbereich:

Anwendung per Inhalation

Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 2 Jahre

1 – 2 Mio. I.E. zwei- bis dreimal täglich (max. 6 Mio. I.E./Tag)

Kinder unter 2 Jahren

0,5–1 Mio. I.E. zweimal täglich (max. 2 Mio. I.E./Tag)

Die einschlägigen klinischen Richtlinien zu Therapieschemata einschließlich der Behandlungsdauer, der Häufigkeit der Anwendung sowie der gleichzeitigen Anwendung anderer Antibiotika sind einzuhalten.

Ältere Patienten

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet, jedoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

- Leberfunktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Art der Anwendung

Tadim wird durch Verneblung mit Hilfe eines geeigneten Verneblers angewendet.

Die in den in vitro- Studien mit verschiedenen Verneblersystemen ermittelten Arzneimittelabgabe-Merkmale sind nachstehend aufgeführt.

# Gemessen unter Verwendung eines simulierten Inspirations-Expirationsver­hältnisses (I:E) von 1:1, eines Atemzugvolumens von 500 ml und einer Atemfrequenz von 15 Atemzügen pro Minute.

In wässriger Lösung wird Colistimethat­natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung rekonstituierter Lösungen siehe Abschnitt 6.6.

Weitere Therapien sollten gegebenenfalls in der vom Arzt verordneten Reihenfolge angewendet werden.

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat­natrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (IE) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl IE pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./m

4.3 Gegenanzeigen

Tadim ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Colistimethat-Natrium oder anderen Polymyxinen.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen neuromuskulären Verbindung frei gesetzten Acetylcholins reduziert. Daher darf es bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Durch die Verneblung von Colistimethat-Natrium kann Husten oder Bronchospasmus ausgelöst werden. Es ist ratsam, die erste Dosis unter ärztlicher Aufsicht zu inhalieren. Die vorherige Anwendung eines Bronchodilatators wird empfohlen und sollte routinemäßig erfolgen, insbesondere, wenn sie zum gegenwärtigen Therapieschema des Patienten gehört. Die FEV1 sollte vor und nach der Dosierung beurteilt werden. Wenn bei einem Patienten, der keine Bronchodilatatoren vor der Behandlung erhält, Manifestationen von Colistimethat-Natrium-induzierter bronchialer Hyperreaktivität auftreten, sollte der Test bei einer anderen Gelegenheit mit einem Bronchodilatator wiederholt werden. Manifestationen einer bronchialen Hyperreaktivität trotz Verwendung eines Bronchodilatators können auf eine allergische Reaktion hinweisen, und Tadim muss in solchen Fällen abgesetzt werden. Ein auftretender Bronchospasmus sollte wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Eine bronchiale Hyperreaktivität als Reaktion auf Colistimethat-Natrium kann sich bei fortgesetzter Verwendung mit der Zeit entwickeln, und es wird empfohlen, die FEV1 bei regelmäßigen Klinikbesuchen vor und nach der Behandlung zu beurteilen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Colistimethat-Natrium wird über die Nieren ausgeschieden und ist nephrotoxisch, wenn hohe Serumkonzentra­tionen erreicht werden. Obwohl dies bei einer Inhalationstherapie unwahrscheinlich ist, werden Serumkonzentra­tionsbestimmun­gen besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen.

Unter der Therapie wurde über Nierenfunktion­sstörungen berichtet, die gewöhnlich nach höheren als den empfohlenen intravenösen oder intramuskulären Dosierungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, oder nach nicht erfolgter Reduzierung der intravenösen oder intramuskulären Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen nephrotoxischen Substanzen auftraten. Dieser Effekt ist normalerweise bei Abbruch der Therapie reversibel.

Neurotoxizität

Hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung können als Folge einer Überdosierung oder fehlender Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Dies kann zu Neurotoxizität führen. Die gleichzeitige Anwendung von nichtdepolari­sierenden Muskelrelaxantien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls zur Neurotoxizität führen. Eine Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome lindern. Zu den berichteten neurotoxischen Wirkungen gehören: Vertigo, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Apnoe (Siehe auch Abschnitt 4.5). Porphyrie

Bei Patienten mit Porphyrie mit äußerster Vorsicht anwenden.

Mikrobiellen Resisten

Während klinischer Anwendung wurde berichtet, das Colistimethat-Natrium Resistenz in Mukoid Pseudomonas aeruginosa aufweist. Bei Patienten, die über einen langen Zeitraum behandelt werden, sollten bei den regelmäßigen Klinikbesuchen und wann immer der Patient eine Verschlimmerung feststellt, Empfindlichke­itstests durchgeführt werden (Siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund der Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die Freisetzung von Acetylcholin müssen nichtdepolari­sierende Muskelrelaxantien bei Patienten, die Tadim erhalten, mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirkung länger anhalten könnte (Siehe Abschnitt 4.4).

Die begleitende Anwendung von inhaliertem Colistimethat-Natrium zusammen mit anderen nephrotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalothin-Natrium, Aminoglykoside, nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien), einschließlich solcher, die intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, ist nur mit größter Vorsicht zu handhaben (Siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit bei menschlichen Schwangerschaften ist nicht belegt. Tierstudien zeigen kein teratogenes Potenzial. Aber es ist bewiesen, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke überschreitet, und folglich besteht bei einer Anwendung während der Schwangerschaft potenziell die Möglichkeit einer toxischen Wirkung auf den Fetus. Tadim darf während einer Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn die Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen.

Colistimethat-Natrium wird in die Muttermilch abgegeben, das Stillen während der Therapie wird nicht empfohlen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach einer parenteralen Verabreichung von Colistimethat-Natrium wurden Fälle von Neurotoxizität in Form von Schwindel, Verwirrung oder Sehstörungen berichtet. Wenn derartige Wirkungen auftreten, muss den Patienten davon abgeraten werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Verneblung von Colistimethat-Natrium sind Husten oder Bronchospasmus (angezeigt durch Engegefühl in der Brust, das durch einen Rückgang der FEV1 objektiviert werden kann) bei etwa 10% der Patienten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sollten Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag auftreten, sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

Fälle von Wundgefühl im Rachen oder Mund können durch Überempfindlichkeit oder Superinfektion mit Candida sp. verursacht sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann Apnoe, Muskelschwäche, Vertigo, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Niereninsuffizienz verursachen.

Es ist kein Antidot verfügbar. Einer Überdosierung sollte mit Hilfe von unterstützender Behandlung und Maßnahmen zur Erhöhung der Clearance von Colistimethat-Natrium, wie Einleitung einer osmotischen Diurese mit Mannitol, einer Peritonealdialyse oder längerer Hämodialyse begegnet werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antibiotika, Polymyxine, ATC-Code: J01XB01

Allgemeine Eigenschaften

Wirkmechanismus

Colistimethat-Natrium ist ein Prodrug von Colistin, ein Polymyxin-Antibiotikum (welches zur Polymyxin E Gruppe gehört). Es hat eine Polypeptidstruktur und stammt von Bacillus polymyxa var. colistinus ab.

Polymyxin-Antibiotika sind oberflächenaktive Wirkstoffe, die sich an die bakterielle Zellmembran binden, deren Permeabilität verändern und dadurch den bakteriellen Zelltod verursachen. Polymyxine wirken bakterizid gegen gram-negative Bakterien mit hydrophober Außenmembran.

PK/PD Verbindungen

Es wurde berichtet, dass Polymyxine eine konzentration­sabhängige bakterizide Wirkung auf empfindliche Bakterien hat.

Resistenzmecha­nismus

Resistenzen werden, aufgrund von Modifikationen der Lipopolysacchariden (LPS) oder anderen Komponenten in der Bakterienzellmem­bran, entwickelt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Daher ist die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen von Bedeutung. Falls notwendig, sollte der Rat eines Experten gesucht werden, wenn durch die lokale Prävalenz der Resistenz die Anwendbarkeit des Arzneimittels zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Acinetobacter Spezies

Haemophilus influenzae

Klebsiella Spezies

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans )

Burkholderia cepacia und verwandte Spezies

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Resistenz

Eine erworbene Colistimethat-Natrium-Resistenz bei mukoidem Pseudomonas aeruginosa wurde in Berichten mit etwa 3% beziffert. Jedoch können die lokalen Resistenzen variiren, höhere Werte mit eingeschlossen (Siehe Abschnitt 4.4).

Kreuzresistenz

Es liegt keine Kreuzresistenz zwischen Polymyxinen und anderen Antibiotika-Familien vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die gastrointestinale Resorption ist zu vernachlässigen, da es unwahrscheinlich ist, dass das

Verschlucken von im Nasopharynx abgelagerten Colistimethat-Natrium zur systemischen Exposition beiträgt.

Die Resorption nach Inhalation über die Lunge hängt von dem jeweiligen Verneblersystem, von der Größe der Aerosoltröpfchen und vom Krankheitszustand der Lungen ab.

Pharmakokinetik

Eine Studie in gesunden Teilnehmern, welche Colistimethat-Natrium inhalierten, zeigte das Cmax von Polymyxin E1 (der aktive Teil) zwischen 40,0 und 69,9 ng/ml und AUC zwischen 350 und 668 ng/ml/h variiert, abhängig vom Vernebler, dem Füllvolumen und der Konzentration, die Dosis variierte zwischen 0.3 Million I.E. bis 2 Million I.E. Die Halbwertszeit betrug etwa 5.2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde zwischen 5% und 18% errechnet. Bei intravenöser Dosis von 0.5 Million I.E. war AUC 3.352 ng/ml/h und das Cmax 1.232 ng/ml.

Biotransformation

Colistimethat-Natrium wird in vivo zu seiner Base umgewandelt.

Elimination

Über die Elimination von Colistimethat-Natrium nach Verneblung liegen keine Informationen vor.

Nach i.v. Anwendung erfolgt die Ausscheidung primär über die Nieren, wobei 62% einer parenteral verabreichten Dosis innerhalb von 8 Stunden und etwa 80% in 24 Stunden in den Urin gelangen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Tierstudien mit Colistimethat-Natrium zeigten keine schädliche Wirkung auf die Fertilität oder auf die embryofetale Entwicklung. Peri-postnatale Studien wurden nicht durchgeführt.

Es liegen nur begrenzte Daten über die potenzielle Genotoxizität, und zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium vor. In vitro wurde gezeigt, dass Colistin zu Chromosomenabe­rrationen in menschlichen Lymphozyten führt. Eine Wirkung, welche mit einem Rückgang des Mitoseindex zusammenhängen könnte, der ebenfalls beobachtet wurde. In anderen Tests war Colistin nicht mutagen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Wenn andere Antibiotika zu einer Tadim-Lösung hinzugefügt werden, können Ausfällungen auftreten.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der im jeweiligen Importland festgelegten Haltbarkeit.

Nach der Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen, in der Original Durchstechflasche rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei 2 bis 8°C.

Patienten, die vernebelte Antibiotika selbst anwenden, sollten angewiesen werden, die Lösung nach der Zubereitung unverzüglich zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, darf die Lösung nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel wird in klaren 10R ISO-Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I (Nennvolumen 10 ml) angeboten, die mit einem silikonisierten Chlorobutyl-Gummistopfen vom Typ I verschlossen und durch eine 20 mm große Aluminium-Abziehkappe geschützt sind, die einen roten Plastikklappdeckel in der Mitte enthält. Das Produkt wird in Packungen zu 30 Durchstechflas­chen angeboten.

In Ländern, in denen das I-neb ADD Verneblersystem erhältlich ist, enthält jede Packung außerdem eine Tadim Disc, für die Verwendung mit dem I-neb AAD.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben Lösung kann Tadim entweder mit Wasser für

Injektionszwecke (WFI) zur Herstellung einer hypotonischen Lösung, in einer 50:50-Mischung aus WFI und 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung einer isotonischen Lösung oder mit 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung einer hypertonischen Lösung aufgelöst werden. Das zur Rekonstitution verwendete Volumen sollte sich nach den Angaben in der Gebrauchsanleitung für den Vernebler richten. Üblicherweise beträgt es maximal 4 ml. Während der Rekonstitution leicht schwenken, um Schaumbildung zu vermeiden. Nach der Rekonstitution kann Tadim mit einem herkömmlichen Vernebler, der für die Abgabe von Antibiotika-Lösungen geeignet ist, verwendet werden.

Die Lösung sollte nach der Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. Falls dies jedoch nicht möglich ist, muss die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Im Vernebler verbliebene nicht verwendete Reste der Lösung müssen nach der Behandlung entsorgt werden. Anweisungen zur Anwendung von Tadim mit einem I-neb AAD-System finden Sie in den ausführlichen Gebrauchsinfor­mationen, die mit dem Gerät geliefert werden.

Herkömmliche Vernebler erzeugen einen kontinuierlichen Aerosolstrom, so dass Teile des vernebelten Arzneimittels in die Umgebung gelangen können. Wenn Tadim mit einem herkömmlichen Vernebler angewendet wird, sollte die Anwendung in einem gut belüfteten Raum erfolgen. Dies gilt besonders für Kliniken, in denen möglicherweise mehrere Patienten gleichzeitig Vernebler verwenden. Es können Schläuche oder Filter verwendet werden um zu verhindern, dass überschüssiges Aerosol in die Umgebung gelangt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orifarm GmbH, Fixheider Straße 4, 51381 Leverkusen, Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–29636-P2

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.08.2019

10. STAND DER INFORMATION

09/2019

Mehr Informationen über das Medikament Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29636-P2
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Orifarm GmbH, Fixheider Straße 4, 51381 Leverkusen, Deutschland