Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 1 Million internationale Einheiten (I.E.), entsprechend ca. 80 mg Colistimethat-Natrium.

3 DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tadim ist bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborener, zur Behandlung schwerer, durch bestimmte aerobe gramnegative Erreger verursachter Infektionen indiziert, sofern für die Patienten nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1). Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei der Wahl der anzuwendenden Dosis und der Therapiedauer sind Faktoren wie der Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen.

Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten.

Die Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben. Eine Tabelle zur Umrechnung von CMS (I.E.) zu CMS (mg) sowie zu mg der Colistinbasen-Aktivität (CBA) befindet sich am Ende dieses Abschnitts.

Dosierung

Die folgenden Dosierungsempfeh­lungen basieren auf begrenzten Daten zur Populationsphar­makokinetik bei schwer erkrankten Patienten (siehe Abschnitt 4.4):

Erwachsene und Jugendliche

Erhaltungsdosis 9 Millionen I.E./Tag, aufgeteilt in 2–3 Dosen

Bei schwer erkrankten Patienten sollte eine Aufsättigungsdosis von 9 Millionen I.E. angewendet werden.

Der am besten geeignete Zeitraum bis zur ersten Erhaltungsdosis ist nicht ermittelt worden.

Die Modellierungen deuten darauf hin, dass bei Patienten mit guter Nierenfunktion in manchen Fällen Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Millionen I.E. erforderlich sein können. Die klinischen Erfahrungen mit derartigen Dosen sind jedoch äußerst begrenzt, und die Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.

Die Aufsättigungsdosis gilt für Patienten mit normaler bzw. eingeschränkter Nierenfunktion. Dies schließt auch Patienten unter Nierenersatzthe­rapie ein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich; es sind jedoch nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.

Die im Folgenden angegebenen Dosisanpassungen sollen zur Orientierung dienen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min wird eine Dosisreduktion empfohlen: Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

Mio. I.E. = Millionen I.E.

Hämodialyse und kontinuierliche Hämo(dia)filtra­tion:

Colistin scheint über herkömmliche Hämodialyse und kontinuierliche veno-venöse Hämo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF) dialysierbar zu sein. Aus Populations-PK-Studien mit einer sehr geringen Anzahl von Patienten unter Nierenersatzthe­rapie liegen äußerst begrenzte Daten vor. Solide Dosierungsempfeh­lungen können daher nicht gegeben werden. Die folgenden Schemata könnten in Betracht gezogen werden:

Hämodialyse:

An Tagen ohne HD: 2,25 Millionen I.E./Tag (2,2–2,3 Millionen I.E./Tag).

An Tagen mit HD: 3 Millionen I.E./Tag an Tagen mit Hämodialyse, Anwendung nach der HD-Sitzung. Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

CVVHF/ CVVHDF:

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Empfohlen wird eine Dosierung dreimal täglich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktion­sstörungen vor. Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen für notwendig gehalten.

Kinder und Jugendliche

Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Bei der Wahl der Dosis ist die Nierenreife zu berücksichtigen. Die Dosis ist auf Grundlage der Körpermagermasse zu berechnen.

Kinder < 40 kg: 75.000–150.000 I.E./kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosierungen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg sollte die Dosierungsberechnung für Erwachsene zugrundegelegt werden.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose sind Dosierungen von >150.000 I.E./kg/Tag berichtet worden.

Hinsichtlich der Anwendung und Größenordnung einer Aufsättigungsdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosierungsempfeh­lungen festgelegt worden.

Intrathekale und intraventrikuläre Anwendung

Für Erwachsene wird auf der Basis begrenzter Daten die folgende Dosis empfohlen:

Intraventrikuläre Anwendung: 125.000 I.E./Tag

Intrathekal angewendete Dosen dürfen die für die intraventrikuläre Anwendung empfohlenen Dosen nicht überschreiten.

Für die intrathekale und die intraventrikuläre Anwendung können keine speziellen Dosierungsempfeh­lungen für Kinder gegeben werden.

Art der Anwendung

Tadim wird intravenös als langsame Infusion über 30 – 60 Minuten gegeben.

Das bei intrathekaler oder intraventrikulärer Anwendung verabreichte Volumen darf 1 ml nicht übersteigen.

Patienten, die mit einem venösen Dauerzugang (Port-a-Cath System) ausgerüstet sind, können eine Injektion bis zu 2 Millionen I.E. in 10 ml, die über mindestens 5 Minuten verabreicht wird, vertragen.

In wässriger Lösung wird Colistimethat-Natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Bei der Zubereitung der Dosis ist auf die strikte Einhaltung der aseptischen Technik zu achten, besonders wenn bei der Rekonstitution der erforderlichen Dosis mehrere Durchstechflaschen benötigt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./mg

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Colistimethat-Natrium oder andere Polymyxine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wann immer dies möglich ist, sollte die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Colistimethat-Natrium und einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen und dabei die Restsensibilität des (der) behandelten Erreger berücksichtigt werden. Da insbesondere bei der Anwendung als Monotherapie über die Entstehung von Resistenzen gegen Colistin i.v. berichtet wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem anderen Antibiotikum auch zur Verhinderung einer Resistenzentwic­klung in Betracht gezogen werden.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Colistimethat-Natrium liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die empfohlenen Dosierungen für alle Subpopulationen beruhen gleichermaßen auf begrenzten Daten (klinische und pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Daten). Insbesondere in Bezug auf die Anwendung von hohen Dosierungen (> 6 Millionen I.E./Tag) und die Anwendung einer Aufsättigungsdosis sowie die Anwendung bei speziellen Populationen (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kinder und Jugendliche) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor. Colistimethat-Natrium darf nur verwendet werden, wenn andere, häufiger verordnete Antibiotika nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Bei allen Patienten ist die Nierenfunktion zu Beginn und während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Die Dosierung von Colistimethat-Natrium muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsri­siko durch Colistin (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewägt werden.

Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei Kindern < 1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist. Zudem ist nicht bekannt, welche Auswirkung eine unausgereifte Nieren- und Stoffwechselfun­ktion auf die Umwandlung von Colistimethat-Natrium zu Colistin hat.

Bei einer allergischen Reaktion muss die Therapie mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden, und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium, die mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Zusammenhang stehen können, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die Patienten sind auf periorale Parästhesien und Parästhesien der Extremitäten als Anzeichen einer Überdosis (siehe Abschnitt 4.9) zu überwachen.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit größter Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden.

Nach intramuskulärer Anwendung von Colistimethat-Natrium wurde über Fälle von Atemstillstand berichtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium.

Bei Patienten mit Porphyrie darf Colistimethat-Natrium nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Fälle von antibiotika-assoziierter Colitis und pseudomembranöser Colitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistimethat-Natrium auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethat-Natrium und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridium difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

Intravenös angewendetes Colistimethat-Natrium passiert die Blut-Hirn-Schranke in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Die intrathekale oder intraventrikuläre Anwendung von Colistimethat-Natrium in der Behandlung von Meningitis wurde in klinischen Studien nicht systematisch untersucht und wird lediglich durch Fallberichte gestützt. Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung einer CMS-Anwendung war aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zusammen mit anderen Arzneimitteln, die potenziell nephrotoxisch oder neurotoxisch wirken, darf Colistimethat-Natrium i.v. nur mit großer Vorsicht angewendet werden.

Wegen der geringen Erfahrungen und des potenziellen Risikos einer kumulativen Toxizität ist bei der begleitenden Anwendung von Colistimethat-Natrium in anderen Darreichungsformen Vorsicht geboten.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien in vivo durchgeführt. Der Mechanismus zur Umwandlung von Colistimethat-Natrium in den Wirkstoff Colistin ist nicht beschrieben worden. Der Mechanismus der Colistin-Clearance einschließlich der renalen Verarbeitung ist ebenfalls nicht bekannt. In den in vitro -Studien mit menschlichen Leberzellen wurde keines der getesteten P450-Enzymsysteme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5) durch Colistimethat-Natrium oder Colistin aktiviert.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tadim und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmecha­nismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechsel­wirkungen im Blick behalten werden.

Aufgrund der Wirkung, die Colistin auf die Freisetzung von Acetylcholin ausübt, müssen nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien bei Colistimethat-Natrium erhaltenden Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung verlängert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Myasthenia gravis muss eine gleichzeitige Behandlung mit Colistimethat-Natrium und Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Clarithromycin oder mit Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. In tierexperimentellen Studien sind die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beurteilt worden.

Schwangerschaft

Die Sicherheit während der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht nachgewiesen. Hinsichtlich der Auswirkungen auf die Reproduktion liefern die tierexperimentellen Studien keine ausreichenden Daten. Es gibt Hinweise darauf, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke passiert. Daher besteht bei der Anwendung während der Schwangerschaft die Möglichkeit einer fetotoxischen Wirkung. Tadim sollte daher während der Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über; während der Therapie wird vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach parenteraler Gabe von Colistimethat-Natrium wurde über Neurotoxizität, charakterisiert durch Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen berichtet. Beim Auftreten dieser Wirkungen sind die Patienten davor zu warnen, sich an das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist eine Einschränkung der Nierenfunktion und seltener Nierenversagen, in der Regel nach Anwendung von höheren als den empfohlenen Dosierungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder bei Anwendung einer nicht reduzierten Dosierung bei niereninsuffi­zienten Patienten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen nephrotoxischen Antibiotika. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel; selten kann allerdings eine Intervention (Nierenersatzthe­rapie) erforderlich sein. Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium -möglicherweise in Zusammenhang mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei niereninsuffi­zienten Patienten – zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesien im Gesicht, Muskelschwäche, Vertigo, verwaschene Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychosen und Apnoe führen können. Auch die gleichzeitige Anwendung mit nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Auswirkungen kann zu Neurotoxizität führen. Eine Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome gegebenenfalls abmildern.

Über Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag und Angioödem wurde berichtet. Im Falle solcher Reaktionen sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgesetzt werden.

Die aufgetretenen Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit tabellarisch dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung kann es zu Niereninsuffizienz, Nierenversagen, Apnoe, Muskelschwäche, Vertigo, verwaschener Sprache, vasomotorischer Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit und Psychose kommen.

Ein Antidot steht nicht zur Verfügung.

Eine Überdosierung ist mit unterstützenden Maßnahmen sowie Maßnahmen zur Steigerung der Elimination von Colistimethat-Natrium zu behandeln. Dazu gehören die Induktion einer osmotischen Diurese mit Mannitol, eine Peritonealdialyse oder eine längere Hämodialyse.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, Polymyxine

ATC-Code: J01XB01

Resistenz

Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Bei natürlich resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia ist das Lipidphosphat vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Zwischen Colistin (Polymyxin E) und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer

Antibiotika unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den oben genannten Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklas­sen führt.

Es ist berichtet worden, dass Polymyxine eine konzentration­sabhängige bakterizide Wirkung auf sensible Bakterien haben. Der Quotient aus fAUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der ungebundenen Konzentrationen) und MIC (minimale Hemmkonzentration) korreliert vermutlich mit der klinischen Wirksamkeit.

EUCAST-Breakpoints

aDie Breakpoints gelten für Dosierungen von 2–3 Millionen I.E. x 3. Eine Aufsättigungsdosis (9 Millionen I.E.) kann erforderlich sein.

Je nach Species kann die Prävalenz einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnis­se wünschenswert. Wenn der Nutzen des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Prävalenz von Resistenzen fraglich ist, sollte bei Bedarf fachlicher Rat eingeholt werden.

Häufig sensible Species

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Species, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans )

Inhärent resistente Organismen ^ urkholderia cepacia und verwandte Species Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zur Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium (CMS) und Colistin liegen nur begrenzte Informationen vor. Es gibt Hinweise darauf, dass die pharmakokinetischen Werte schwer erkrankter Patienten sich von den Werten von Patienten mit weniger schweren physiologischen Störungen sowie denen von gesunden Probanden unterscheiden. Die folgenden Daten basieren auf Studien, in denen HPLC zur Bestimmung der Plasmakonzentra­tionen von CMS/Colistin eingesetzt worden ist.

Im Normalfall wird Colistimethat-Natrium in keinem nennenswerten Maße aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert.

Bei gesunden Probanden ist das Verteilungsvolumen von Colistin gering und entspricht etwa der Extrazellulärflüssig­keit (EZF). Bei schwer erkrankten Probanden ist das Verteilungsvolumen erheblich vergrößert. Die Proteinbindung ist mäßig und nimmt bei höheren Konzentrationen ab. Sofern keine Entzündung der Meningen vorliegt, ist der Wirkstoff kaum liquorgängig, bei Vorliegen einer Meningitis tritt er jedoch vermehrt in den zerebrospinaler Liquor (CSF) über.

Bei gesunden Probanden werden schätzungsweise etwa 30% des Colistimethat-Natrium zu Colistin umgewandelt. Dabei hängt die Clearance von der Kreatinin-Clearance ab, und bei abnehmender Nierenfunktion wird ein größerer Anteil des CMS zu Colistin verstoffwechselt. Bei Patienten mit sehr stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) können bis zu 60% bis 70% umgewandelt werden. CMS wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden werden 60% bis 70% des CMS innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Elimination des aktiven Colistins ist nur unvollständig beschrieben. Colistin wird in den Nieren umfangreich tubulär rückresorbiert und kann entweder nicht-renal eliminiert oder in den Nieren verstoffwechselt werden und sich dabei möglicherweise in den Nieren ansammeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die ColistinClearance verringert, möglicherweise aufgrund der vermehrten Umwandlung von CMS.

Die Halbwertszeit von Colistin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit zystischer Fibrose liegt Berichten zufolge bei etwa 3 bzw. 4 Stunden, bei einer Gesamt-Clearance von etwa 3 L/h. Bei schwer erkrankten Patienten wurden verlängerte Halbwertszeiten von etwa 9–18 h beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zu den Auswirkungen auf die Fortpflanzung liegen aus tierexperimentellen Untersuchungen unzureichende Erkenntnisse vor.

Die Daten zur potentiellen Genotoxizität sind begrenzt, und zur Kanzerogenität von Colistimethat-Natrium liegen keine Daten vor. Es wurde gezeigt, dass Colistimethat-Natrium in vitro Chromosomenabe­rrationen in menschlichen Lymphozyten induziert. Dieser Effekt steht möglicherweise in Zusammenhang mit einer ebenfalls beobachteten Reduktion des mitotischen Index.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Hydrolyse von Colistimethat-Natrium in den Wirkstoff Colistin wird erheblich verstärkt, wenn bei der Rekonstitution und Verdünnung die kritische Mizellbildungskon­zentration von etwa 80.000 I.E. pro ml unterschritten wir­d.

Die chemische und physikalische Stabilität, der in der Original-Durchstechflasche rekonstituierten Lösung mit einer Konzentration von > 80.000 I.E./ml, wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 bis 8°C bzw. von bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Lösungen, die über das ursprüngliche Volumen der Durchstechflasche hinaus verdünnt wurden und/oder eine Konzentration von < 80.000 I.E./ml aufweisen, müssen sofort verwendet werden.

Von einem mikrobiologischen Standpunkt aus sollen Lösungen sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des beim Öffnen/bei der

Rekonstitution/Ver­dünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Anwendung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel steht in einer 10R-ISO-Durchstechflasche aus Weißglas Typ I (Nennvolumen 10 mL) zur Verfügung, die mit einem silikonisierten Stopfen aus Chlorbutylkautschuk Typ I verschlossen und mit einer 20-mm-Aluminium-Abziehkappe mit rotem Flip-up-Kunststoffoberteil in der Mitte versiegelt ist. Das Arzneimittel ist in Packungsgrößen zu 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Tadim muss unter aseptischen Bedingungen zu einer klaren, farblosen bis blassgelben Lösung rekonstituiert werden.

Die Lösung ist vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen zu überprüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Bolusinjektion

Jede für die erforderliche Dosis benötigte Durchstechflasche mit nicht mehr als 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) rekonstituieren.

Intrathekale und intraventrikuläre Anwendung

Die Durchstechflasche mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) rekonstituieren. Das für die Verabreichung verwendete Volumen darf 1 ml nicht übersteigen. Nach der Rekonstitution muss die Lösung sofort verwendet werden. Um die empfohlene Lösungskonzen­tration von 125.000 I.E./ml zu erreichen, 1 Durchstechflasche mit 8 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) rekonstituieren.

Infusion

Um die benötigte Dosis zu erhalten, eine ausreichende Anzahl von Durchstechflaschen rekonstituieren. Dazu wird zu jeder Durchstechflasche das angemessene Volumen an Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) hinzugefügt; pro Durchstechflasche nicht mehr als 10 ml. Den Inhalt der einzelnen Durchstechflaschen aufziehen, bis die erforderliche Dosis erreicht ist. Je nach Volumen und angewendeter Infusionsmethode kann diese dann weiter verdünnt werden, normalerweise mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %). Lösungen sollten sofort nach Rekonstitution verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht gebrauchte Lösung entsorgen.

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) – Italien

8 ZULASSUNGSNUMMER(N)

1–31164

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

18. April 2012

Mehr Informationen über das Medikament Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31164
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Zambon S.p.A., Via Lillo del Duca 10, 20091 Bresso, Italien