Tacrolimus Accord 0,1% Salbe - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 g Salbe enthält 1,0 mg Tacrolimus als Tacrolimus-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Salbe

Weiße bis leicht gelbliche Salbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 16 Jahren).

Behandlung des Ekzemschubs

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Erwachsenen, die auf herkömmliche Therapien wie z. B. topische Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen.

Erhaltungsthe­rapie

Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems zur Vorbeugung von Ekzemschüben und zur Verlängerung der schubfreien Intervalle bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (d. h. viermal oder öfter pro Jahr), die initial auf eine Behandlung mit zweimal täglicher Applikation von Tacrolimus-Salbe nach spätestens 6 Wochen ansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des atopischen Ekzems begonnen werden.

Tacrolimus steht in zwei Stärken zur Verfügung, Tacrolimus 0,03 % und Tacrolimus 0,1 % Salbe.

Dosierung

Behandlung des Ekzemschubs

Tacrolimus Accord Salbe kann zur Kurzzeitbehandlung und intermittierenden Langzeitbehandlung angewendet werden. Die Behandlung darf nicht langfristig kontinuierlich erfolgen.

Die Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe ist schon bei den ersten Zeichen und Symptomen zu beginnen. Alle betroffenen Hautbereiche sind mit Tacrolimus Accord Salbe zu behandeln, bis die Ekzeme abgeheilt oder fast abgeheilt sind oder bis nur noch leichte Läsionen vorhanden sind. Danach kann eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden (siehe unten). Bei ersten Anzeichen eines Wiederauftretens (Wiederaufflammens) der Krankheitssymptome muss die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Die Behandlung muss mit Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe bei zweimal täglicher Anwendung begonnen und bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche fortgesetzt werden. Falls die Beschwerden wiederkehren, muss erneut eine Behandlung mit Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe zweimal täglich begonnen werden. Wenn der klinische Zustand es erlaubt, muss versucht werden, die Anwendungshäu­figkeit zu reduzieren oder die niedrigere Stärke Tacrolimus 0,03 % Salbe anzuwenden.

Gewöhnlich kommt es innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn zur Besserung. Ist nach zweiwöchiger Behandlung noch keine Besserung zu erkennen, sind andere Therapiemöglichke­iten in Betracht zu ziehen.

Ältere Personen

Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt. Klinische Erfahrungen in dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (von 2 bis 16 Jahren Jahren) darf nur die niedrigere Stärke Tacrolimus 0,03 % Salbe angewendet werden.

Tacrolimus Accord Salbe darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Erhaltungsthe­rapie

Patienten, die auf eine bis zu 6 Wochen dauernde Behandlung mit Tacrolimus-Salbe zweimal täglich ansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen), kommen für eine Erhaltungstherapie in Betracht.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Bei erwachsenen Patienten (ab 16 Jahren) ist Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe anzuwenden. Tacrolimus Accord Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zu vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2– bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.

Nach 12 Monaten muss eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden und eine Entscheidung getroffen werden, ob die Erhaltungstherapie fortgesetzt werden darf, obwohl keine Sicherheitsdaten für eine mehr als 12 Monate dauernde Erhaltungstherapie vorliegen.

Bei Anzeichen eines Wiederaufflammens des Ekzems ist die Salbe erneut zweimal täglich anzuwenden (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Ältere Personen

Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (von 2 bis 16 Jahren Jahren) darf nur die niedrigere Stärke Tacrolimus 0,03 % Salbe angewendet werden.

Tacrolimus Accord Salbe darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Art der Anwendung

Tacrolimus Accord Salbe ist dünn auf die erkrankten oder üblicherweise betroffenen Hautbereiche aufzutragen. Mit Ausnahme der Schleimhäute kann Tacrolimus Accord Salbe auf alle Körperbereiche aufgebracht werden, auch auf Gesicht, Hals und im Bereich von Beugeflächen. Tacrolimus Accord Salbe darf nicht unter Okklusion verwendet werden, da diese Art der Anwendung bei Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sind anzuhalten, nicht unmittelbar nach dem Auftragen der Salbe zu baden, zu duschen oder Schwimmen zu gehen, da das Arzneimittel durch das Wasser abgewaschen werden kann.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Makrolide im Allgemeinen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe ist die Haut möglichst nicht dem Sonnenlicht auszusetzen. Die Anwendung von ultraviolettem (UV) Licht in Solarien sowie die Therapie mit UVB oder UVA in Kombination mit Psoralenen (PUVA) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Der Arzt muss die Patienten über geeignete Lichtschutzmaßnah­men beraten (z. B. Vermeidung von Aufenthalt in der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung). Tacrolimus Accord Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.

Jede neu aufgetretene Veränderung, die sich von einem vorhergehenden Ekzem innerhalb eines Behandlungsbereichs unterscheidet, ist vom Arzt zu überprüfen.

Die Anwendung von Tacrolimus-Salbe wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer Schädigung der Hautbarriere, z. B. Netherton-Syndrom, lamelläre Ichthyose, generalisierte Erythrodermie oder kutane Graft-versus-Host-Reaktion. Bei diesen Hauterkrankungen kann die systemische Resorption von Tacrolimus erhöht sein. Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankungen nicht empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet. Tacrolimus Accord soll nicht bei Patienten mit erblicher oder erworbener Immunschwäche sowie bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie angewendet werden.

Werden Patienten mit großflächiger Hautbeteiligung, insbesondere Kinder, über längere Zeit mit Tacrolimus Accord Salbe behandelt, ist Sorgfalt geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Therapie mit Tacrolimus Accord Salbe müssen die Patienten, insbesondere Kinder, kontinuierlich hinsichtlich des Ansprechens der Therapie und der Notwendigkeit zur Weiterführung der Behandlung beurteilt werden. Nach 12 Monaten Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe ist diese Bewertung bei pädiatrischen Patienten auch das Aussetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkungen einer Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem von Kindern unter 2 Jahren sind nicht hinreichend bekannt (siehe Abschnitt 4.1).

Tacrolimus Accord Salbe enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurin-Inhibitor. Längere systemische Gabe zur Steigerung der Immunsuppression bei transplantierten Patienten nach systemischer Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren war mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und malignen Hautveränderungen verbunden.

Bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Konzentrationen gefunden. Die Rolle der lokalen Immunsuppression ist nicht bekannt.

Basierend auf Langzeitstudien und Erfahrungen wurde ein Zusammenhang zwischen Tacrolimus Accord Salbe und der Entwicklung maligner Veränderungen nicht bestätigt. Endgültige Schlussfolgerungen können jedoch nicht gezogen werden. Es wird empfohlen, Tacrolimus-Salbe in der niedrigsten Stärke und mit der niedrigsten Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer zu verwenden, die vom Arzt aufgrund seiner Beurteilung des klinischen Zustandes des Patienten festgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8 %) zu Lymphadenopathie. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.

Eine zu Beginn der Therapie bestehende Lymphadenopathie muss untersucht und weiter beobachtet werden. Bei einer hartnäckigen Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine infektiöse Mononukleose vor, so ist die Unterbrechung der Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe in Erwägung zu ziehen. Patienten, die unter der Behandlung eine Lymphadenopathie entwickeln, sind zu überwachen, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abklingt.

Patienten mit atopischem Ekzem neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Tacrolimus-Salbe ist nicht auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe müssen klinische Infektionen an den zu behandelnden Stellen abgeheilt sein. Bei einer Behandlung mit Tacrolimus Accord Salbe kann das Risiko einer Follikulitis und Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes labialis, Eczema herpeticatum, Kaposis varicelliforme Eruption) (siehe Abschnitt 4.8). Bei Vorliegen dieser Infektionen sind Risiken und Nutzen der Anwendung von Tacrolimus Accord Salbe gegeneinander abzuwägen.

Hautpflegemittel dürfen innerhalb von 2 Stunden vor bzw. nach Applikation von Tacrolimus Accord Salbe nicht im gleichen Hautbereich angewendet werden. Die gleichzeitige Verwendung anderer topischer Präparate wurde nicht untersucht. Über die gleichzeitige Verabreichung von systemischen Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Erfahrungen vor.

Es muss darauf geachtet werden, Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlicher Anwendung in diesen Bereichen ist die Salbe gründlich abzuwischen bzw. mit Wasser abzuwaschen.

Die Anwendung von Tacrolimus-Salbe unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusivverbände sind nicht zu empfehlen.

Wie bei allen topischen Arzneimitteln müssen die Patienten sich nach Applikation des Präparates die Hände waschen, sofern nicht die Hände selbst behandelt werden müssen.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Trotz niedriger Blutspiegel nach topischer Anwendung muss die Salbe bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Systematische Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Tacrolimus-Salbe mit anderen topischen Arzneimitteln wurden nicht vorgenommen.

Tacrolimus wird in der menschlichen Haut nicht metabolisiert. Dies lässt darauf schließen, dass perkutane Wechselwirkungen, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnten, nicht zu erwarten sind.

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das hepatische Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die systemische Verfügbarkeit von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist gering (<1,0 ng/ml) und wird durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen mit bekannter hemmender Wirkung auf CYP3A4 wahrscheinlich nicht beeinflusst. Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z. B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht zu erfolgen hat

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren wurden im Rahmen einer Studie mögliche Wechselwirkungen mit einem Protein-Konjugat-Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C untersucht. Auswirkungen auf die Sofortantwort auf die Impfung, die Ausbildung eines Immungedächtnisses oder die humorale und zellvermittelte Immunität wurden nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tacrolimus-Salbe bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tacrolimus Accord Salbe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Untersuchungen am Menschen zeigen, dass systemisch verabreichtes Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit nach Anwendung von Tacrolimus-Salbe gering ist, wird das Stillen während der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tacrolimus Accord Salbe hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Prüfungen traten bei etwa 50 % aller Patienten Nebenwirkungen in Form von Hautreizungen verschiedener Art im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark ausgeprägt und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Hautreizungser­scheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.

Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann erhöht sein.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus vermutet wird, nach Organsystem aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10) und gelegentlich (>1/1.000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1000, <1/100	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Lokale Hautinfektion, unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschließlich, aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*,		Herpessimplex Infektion am Auge*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Alkoholunverträglichke­it (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach Genuss alkoholischer Getränke)
Erkrankungen des Nervensystems		Parästhesie und Dysästhesie (Hyperästhesie, Brennen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Pruritus, Hautreizung$	Akne*	Rosacea Lentigo

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1000, <1/100	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Brennen an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle	Wärmegefühl an der Applikationsstelle, Hautrötung an der Applikationsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Reizung an der Applikationsstelle, Parästhesie an der Applikationsstelle, Ausschlag an der Applikationsstelle, Überempfindlichkeit an der Applikationsstelle$		Ödem an der Applikationsstelle*
Untersuchungen				Wirkstoffspiegel erhöht* (siehe Abschnitt 4.4)

* Die Nebenwirkung wurde nach Markteinführung berichtet

$ Die Nebenwirkungen wurde während einer klinischen Phase-III-Studie zu Tacrolimus 0,1 % Salbe berichtet.

Nach Markteinführung

Fälle von Tumoren, einschließlich Haut- (z. B. kutane T-Zell-Lymphome) und anderer LymphomFormen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus-Salbe anwendeten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhaltungsthe­rapie

In einer Erhaltungstherapie-Studie (zweimal wöchentliche Behandlung) bei Erwachsenen und Kindern mit mäßigem bis schwerem atopischen Ekzem wurden zusätzlich die folgenden Nebenwirkungen häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet: Impetigo an der Applikationsstelle (7,7 % bei Kindern) und Infektionen an der Applikationsstelle (6,4 % bei Kindern und 6,3 % bei Erwachsenen).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich.

Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Maßnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status. Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Dermatika, ATC-Code: D11AH01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Der Wirkungsmechanismus von Tacrolimus bei atopischem Ekzem ist nicht vollständig geklärt. Die im Folgenden beschriebenen Mechanismen wurden zwar beobachtet, jedoch ist ihre klinische Bedeutung für die Behandlung des atopischen Ekzems nicht bekannt.

Tacrolimus bindet an ein spezifisches Zellplasma-Immunophilin (FKBP12) und hemmt dadurch in den T-Zellen calciumabhängige Wege der Signaltransduktion, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF, TNF-a und IFN-y verhindert werden. In aus gesunder menschlicher Haut isolierten Langerhans-Zellen reduzierte Tacrolimus in vitro die stimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Ferner wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsme­diatoren aus Mastzellen der Haut sowie aus basophilen und eosinophilen Granulozyten hemmt.

Im Tierversuch unterdrückte Tacrolimus-Salbe Entzündungsre­aktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die eine Ähnlichkeit mit atopischem Ekzem beim Menschen aufweisen. Durch Tacrolimus-Salbe wurde beim Tier weder eine Verminderung der Hautdicke noch eine Atrophie der Haut hervorgerufen.

Bei Patienten mit atopischem Ekzem ging die Besserung der Hautschäden während der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe mit einer Beeinträchtigung der Fc-Rezeptor-Expression auf den Langerhans-Zellen und einer Reduzierung ihrer übermäßig stimulierenden Wirkung auf T-Zellen einher. Tacrolimus-Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tacrolimus-Salbe wurden an mehr als 18.500 Patienten unter Therapie mit der Original-Tacrolimus-Salben in Phase-I- bis Phase-III-Studien untersucht. Die Daten der sechs wichtigsten Studien werden hier vorgestellt.

In einer 6-monatigen randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie wurde 0,1%ige Tacrolimus-Salbe zweimal täglich bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem angewendet und mit einer topischen Kortikosteroid­behandlung (0,1 % Hydrocortison­butyrat auf Rumpf und Extremitäten, 1 % Hydrocortisonacetat auf Gesicht und Nacken) verglichen. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate nach 3 Monaten Behandlung, definiert als Anteil der Patienten, die mindestens 60 % Verbesserung beim mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) nach 3 Monaten im Vergleich zum Anfangswert aufwiesen. Die Ansprechrate in der 0,1 %-Tacrolimus-Gruppe (71,6 %) war signifikant höher als in der Gruppe mit topischem Kortikosteroid (50,8 %; p <0,001; Tabelle 1). Die Ansprechrate nach 6 Monaten war der nach 3 Monaten vergleichbar.

Tabelle 1 Wirksamkeit der 0,1%igen Originalsalbe im Vergleich zu topischem Kortikosteroid nach 3 Monaten

Topisches Kortikosteroid§

Tacrolimus 0,1 % (N = 487)

Ansprechrate von >60 % Verbesserung im mEASI (primärer Endpunkt)§§	50,8 %	71,6 %
Verbesserung >90 % in GesamtArztbewertung	28,5 %	47,7 %

§ Topische Kortikosteroid-Behandlung = 0,1 % Hydrocortison­butyrat auf Rumpf und Extremitäten,

1 % Hydrocortisonacetat auf Gesicht und Nacken.

§§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Häufigkeit und Art der meisten Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Brennen, Herpesvirus-Infektionen, Alkoholunverträglichke­it (Gesichtsrötung oder Hautreizungen nach Genuss alkoholischer Getränke), Hautkribbeln, Hyperästhesie, Akne und Pilzinfektionen der Haut traten in der Tacrolimus-Gruppe öfter auf. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In einer zweiten Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem zweimal täglich über drei Wochen 0,03%ige Tacrolimus-Salbe, 0,1%ige Tacrolimus-Salbe oder 1%ige Hydrocortisonacetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die AUC (area under the curve) des mEASI als prozentuale Abweichung vom Ausgangswert über die Behandlungsperiode. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie zeigten, dass 0,1 % und 0,03 % Tacrolimus-Salbe signifikant wirksamer (p <0,001 für beide) sind als 1 % Hydrocortisonacetat-Salbe (Tabelle 2).

Tabelle 2 Wirksamkeit der Originalsalben im Vergleich zu 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe nach Woche 3

	Hydrocortisonacetat 1 % (N = 185)	Tacrolimus 0,03 % (N = 189)	Tacrolimus 0,1 % (N = 186)
Median mEASI als Prozent vom mittleren AUC des Ausgangswertes (primärer Endpunkt)§	64,0 %	44,8 %	39,8 %
Verbesserung >90 % in GesamtArztbewertung	15,7 %	38,5 %	48,4 %

§ Niedrigere Werte = größere Verbesserung.

Die Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimusgruppe höher als in der Hydrocortison­gruppe. Pruritus verringerte sich im Verlaufe der Zeit in der Tacrolimusgruppe, nicht jedoch in der Hydrocortison­gruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

Der Zweck der dritten randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie war eine Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von 0,03 % Tacrolimus-Salbe, die bei Kindern mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu 1 % Hydrocortisonacetat-Salbe zweimal täglich angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug bis zu drei Wochen.

Tabelle 3 Wirksamkeit der Originalsalben im Vergleich zu 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe nach Woche 3

Hydrocortisonacetat 1 % zweimal täglich (N = 207)

Tacrolimus 0,03 % einmal täglich (N = 207)

Tacrolimus 0,03 % zweimal täglich (N = 210)

Median mEASI prozentualer Rückgang (primärer Endpunkt)§	47,2 %	70,0 %	78,7 %
Verbesserung >90 % in Gesamt-Arztbewertung	13,6 %	27,8 %	36,7 %

§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Der primäre Endpunkt wurde als prozentualer Rückgang im mEASI nach Behandlung im Vergleich zum Anfangswert definiert. Eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung zeigte sich bei einmal und zweimal täglicher Anwendung von 0,03 % Tacrolimus-Salbe, verglichen mit zweimal täglicher Anwendung von Hydrocortisonacetat-Salbe (p < 0,001 für beide). Die zweimal tägliche Anwendung von 0,03 % Tacrolimus-Salbe war wirksamer als die einmal tägliche Anwendung (Tabelle 3). Die Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimus-Gruppe höher als in der Hydrocortison­Gruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In der vierten Studie erhielten annähernd 800 Patienten (im Alter von >2 Jahren) 0,1 % Tacrolimus-Salbe intermittierend oder kontinuierlich über bis zu vier Jahre in einer unkontrollierten LangzeitVerträglichke­itsstudie, wobei 300 Patienten mindestens drei Jahre und 79 Patienten mindestens 42 Monate behandelt wurden. Bezogen auf Veränderungen der Ausgangswerte von EASI-Score und betroffener Körperoberfläche zeigten die Patienten altersunabhängig zu allen Messzeitpunkten eine Verbesserung ihres atopischen Ekzems. Zudem gab es keinen Hinweis auf eine Verschlechterung während der gesamten Studiendauer. Im Studienverlauf nahm die Häufigkeit der gesamten Nebenwirkungen bei allen Patienten unabhängig vom Alter ab. Die drei am häufigsten genannten Nebenwirkungen waren grippeartige Symptome (Schnupfen, Erkältung, Influenza, obere Atemwegsinfektionen usw.), Pruritus und Hautbrennen. In dieser Langzeitstudie traten keine neuen Nebenwirkungen auf, die nicht schon in kürzeren und/oder früheren Studien berichtet worden wären.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungstherapie des leichten bis schweren atopischen Ekzems mit Tacrolimus-Salbe wurde in zwei ähnlich angelegten klinischen, multizentrischen Phase-III-Studien an 524 Patienten untersucht. Eine Untersuchung fand an erwachsenen Patienten (>16 Jahre), die andere an Patienten im Kindesalter (2 – 15 Jahre) statt. Beide Studien begannen mit einer offenen Phase (open-label period, OLP), in der Patienten im akuten Schub die betroffenen Bereiche höchstens sechs Wochen lang zweimal täglich mit Tacrolimus-Salbe behandelten, bis eine vorher definierte Besserung eintrat (<2 Punkte im Gesamturteil des Prüfarztes [Investigator’s Glo­bal Assessment (IGA)], d. h. abgeheilt, fast abgeheilt oder leichte Erkrankung). In der anschließenden, höchstens zwölfmonatigen, unter Doppelblindbe­dingungen stattfindenden Kontrollperiode (DCP, disease control period) wurden die Patienten in zwei mit Tacrolimus-Salbe (0,1 % für Erwachsene, 0,03 % für Kinder) oder mit dem Vehikel behandelte Gruppen randomisiert. Die Salben wurden zweimal pro Woche (am Montag und am Donnerstag) einmal täglich angewendet. Wenn eine Verschlechterung eintrat, folgte bis zum Erreichen von < 2 Punkten auf der IGA-Skala eine höchstens sechs Wochen dauernde, offene Behandlung mit zweimal täglich Tacrolimus-Salbe.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Anzahl von Ekzemschüben in der Kontrollperiode, die „erhebliche therapeutische Maßnahmen“ erforderlich machten, d. h. eine Verschlechterung mit einem IGA von 3 bis 5 (mittelschwere, schwere oder sehr schwere Erkrankung) am 1. Tag des Ekzemschubs, und über sieben Tage lang behandelt werden mussten. Gemessen am primären Endpunkt und an den wichtigsten sekundären Endpunkten ergaben beide Studien eine signifikante Wirkung der zweimal wöchentlichen Behandlung mit Tacrolimus-Salbe über einen Zeitraum von zwölf Monaten in der Gesamtgruppe von Patienten mit leichtem bis schwerem atopischen Ekzem. Bei der Analyse einer Untergruppe von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem waren die Unterschiede ebenfalls statistisch signifikant (Tabelle 4). In diesen Studien traten keine Nebenwirkungen auf, die nicht schon in früheren Studien berichtet worden wären.

Tabelle 4 Wirksamkeit (Untergruppe mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem) der Originalsalben im Vergleich zu Vehikel

	Erwachsene (>16 Jahre)		Kinder (2 – 15 Jahre)
	Tacrolimus 0,1 % zweimal wöchentlich	Vehikel zweimal wöchentlich (N = 73)	Tacrolimus 0,03 % zweimal wöchentlich	Vehikel zweimal wöchentlich (N = 75)
Mediane Anzahl von Ekzemschüben, die erhebliche therapeutische Maßnahmen erforderten, berichtigt nach Risikodauer (% Patienten ohne solche Schübe)	1,0 (48,8 %)	5,3 (17,8 %)	1,0 (46,2 %)	2,9 (21,3 %)
Mediane Zeitspanne bis zum ersten Ekzemschub, der erhebliche therapeutische Maßnahmen erforderte	142 Tage	15 Tage	217 Tage	36 Tage
Mediane Anzahl von Ekzemschüben, berichtigt nach Risikodauer (% Patienten ohne Ekzemschub)	1,0 (42,5 %)	6,8 (12,3 %)	1,5 (41,0 %)	3,5 (14,7 %)
Mediane Zeitspanne bis zum ersten Ekzemschub	123 Tage	14 Tage	146 Tage	17 Tage
Mittlerer Prozentsatz (Standardabwe­ichung) von Tagen mit Behandlung eines Ekzemschubs	16,1 (23,6)	39,0 (27,8)	16,9 (22,1)	29,9 (26,8)

P <0,001 zugunsten von Tacrolimus-Salbe 0,1 % (Erwachsene) und 0,03 % (Kinder) für den primären Endpunkt und die wichtigsten sekundären Endpunkte.

Es wurde eine siebenmonatige doppelblinde, randomisierte Parallelgruppen­studie bei pädiatrischen Patienten (zwischen 2 und 11 Jahren) mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem durchgeführt. In einem Arm erhielten die Patienten 3 Wochen lang zweimal täglich und anschließend bis zur vollständigen Abheilung einmal täglich Tacrolimus 0,03 % Salbe (n = 121). Im Vergleichsarm erhielten die Patienten 2 Wochen lang zweimal täglich eine 1%ige Hydrocortisonacetat-Salbe (HA) zur Anwendung im Kopf- und Halsbereich und eine 0,1%ige Hydrocortison­butyrat-Salbe zur Anwendung auf dem Rumpf und den Extremitäten (n = 111) und anschließend zweimal täglich HA zur Anwendung auf allen betroffenen Hautbereichen. Während dieser Phase erhielten alle Patienten und Kontrollen (n = 44) eine Primärimmunisierung sowie eine Reexposition mit einer ProteinKonjugat-Vakzine gegenüber Neisseria Menigitidis Serogruppe C.

Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit einem bakteriziden Serum-Antikörpertiter (SBA) >8 bei der Visite in Woche 5. Die Auswertung der Ansprechrate in Woche 5 belegte die Äquivalenz der Behandlungsgruppen (Hydrocortison 98,3 %, Tacrolimus-Salbe 95,4 %; 7 – 11 Jahre: 100 % in beiden Armen). Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.

Die Primärantwort auf die Impfung blieb unbeeinflusst.

Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe

In eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, dreiarmige, multizentrische Parallelgruppen­studie zur Ermittlung der therapeutischen Äquivalenz wurden 650 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eingeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 6 Wochen. Insgesamt 650 Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 2:2:1 mit Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe, der 0,1%igen Tacrolimus-Originalsalbe oder Placebo [Vehikel (Salbengrundlage)] behandelt. Die Patienten erhielten eines der Prüfmedikamente zweimal täglich im Verhältnis 2:2:1 über 6 Wochen. Der Behandlungsarm wurde nach dem Randomisierun­gsschema ermittelt. Die Patienten suchten die Klinik an 9 Terminen zu vergleichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsbe­urteilungen au­f.

Zur Evaluierung aller primären und sekundären Endpunkte wurden die Per-Protocol-(PP-)Population und die Intent-to-treat-(ITT-)Population herangezogen. Von den 650 Patienten entfielen 547 Patienten auf die PP-Kohorte, 630 Patienten entfielen auf die ITT-Kohorte. Der primäre Endpunkt war definiert als mittlere prozentuale Abweichung vom Ausgangswert im EASI-Gesamtwert der PP- und der ITT-Kohorte.

Tabelle 5 Mittlerer EASI-Score der PP-	Kohorte:
Parameter	Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe (N = 220)	0,1%ige Originalsalbe (N = 224)	Placebo (N = 103)
Ausgangswert mittlerer EASI- Gesamtscores (SD)	15,35 (12,150)	15,51 (11,486)	14,73 (12,203)
Mittlerer EASI-Gesamtscore (SD) am Behandlungsende (Woche 6)	3,25 (4,899)	3,03 (4,962)	8,71 (10,593)
Absolute Veränderung im EASI-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Behandlungsende	12,307 (10,2213)	12,525 (9,9890)	6,282 (5,9339)

Tabelle 6 Mittlerer EASI-Score der ITT-Kohorte:

Parameter	Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe (N = 253)	0,1%ige Originalsalbe (N = 251)	Placebo (N = 126)
Ausgangswert mittlerer EASI-Gesamtscores (SD)	15,28 (11,835)	15,28 (11,356)	14,63 (11,501)
Mittlerer EASI-Gesamtscore (SD) am Behandlungsende (Woche 6)	3,68 (5,968)	3,20 (5,461)	9,84 (11,863)
Absolute Veränderung des EASI-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Behandlungsende	11,975 (9,9381)	12,012 (9,9221)	6,636 (6,7981)

Tabelle 7 Wirksamkeit von Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe im Vergleich zur 0,1%igen Originalsalbe

in Woche 6

Parameter	Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe im Vergleich zur 0,1%igen Originalsalbe zweimal täglich
Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert im EASI- Gesamtscore der PP-Kohorte	–2,23 %; 95 % KI: –8,60 % bis 4,13 % (N = 547)
Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert im EASI- Gesamtscore der ITT-Kohorte	–3,52 %; 95 % KI: –11,01 % bis 3,97 % (N = 630)

Bei der PP-Kohorte liegt das 95%-KI für den Unterschied in der mittleren prozentualen Veränderung im EASI-Gesamtwert des Prüfpräparats gegenüber dem Originalpräparat innerhalb der vorgegebenen Grenzwerte (-15,00 %, 15,00 %) für therapeutische Äquivalenz.

Tabelle 8 Wirksamkeit von Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe und 0,1%iger Originalsalbe im Vergleich

zu Placebo in Woche 6

Parameter	Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe zweimal täglich	0,1%ige Originalsalbe zweimal täglich
Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert im EASI-Gesamtscore der PP-Kohorte im Vergleich zu Placebo	28,46 % (97,5 % KI: 19,62 % bis 37,30 % (N = 547)	30,70 % (97,5 % KI: 21,88 % bis 39,51 % (N = 547)
Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert im EASI-Gesamtscore der ITT-Kohorte im Vergleich zu Placebo	35,26 % (97,5 % KI: 25,12 % bis 45,41 % (N = 630)	38,78 % (97,5 % KI: 28,62 % bis 48,95 % (N = 630)

Die untere Grenze des 97,5%-KI für den Unterschied in der mittleren prozentualen Veränderung im EASI-Gesamtscore gegenüber dem Ausgangswert ist sowohl bei Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe versus Placebo als auch bei dem 0,1%igen Originalpräparat versus Placebo größer als 0, was die Überlegenheit von Tacrolimus Accord 0,1 % Salbe wie auch der 0,1%igen Originalsalbe gegenüber Placebo beweist.

Häufigkeit und Art der meisten Nebenwirkungen waren in beiden mit Tacrolimus-Salbe behandelten Gruppen vergleichbar. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Applikationsstelle, Juckreiz an der Applikationsstelle, Juckreiz, brennendes Gefühl auf der Haut, Überempfindlichkeit an der Applikationsstelle, Hautreizungen, Papeln an der Applikationsstelle, Wärmegefühl an der Applikationsstelle und atopische Dermatitis. In allen Behandlungsgruppen gab es während der gesamten Studiendauer keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder der Vitalzeichen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass nach topischer Anwendung von Tacrolimus nur geringe Tacrolimus-Konzentrationen im systemischen Kreislauf auftreten, die, sofern sie überhaupt messbar sind, nur vorübergehend vorliegen.

Resorption

Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass es nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimus-Salbe zu keiner oder nur zu einer geringfügigen systemischen Verfügbarkeit von Tacrolimus kommt.

Die Ziel-Talspiegel für die systemische Immunsuppression für oral verabreichtes Tacrolimus liegen bei transplantierten Patienten bei 5–20 ng/ml. Bei den meisten Patienten mit atopischem Ekzem (Erwachsene und Kinder), die einmal oder wiederholt mit Tacrolimus-Salbe (0,03 – 0,1 %) behandelt wurden, und bei Kleinkindern im Alter ab 5 Monaten, die mit Tacrolimus-Salbe (0,03 %) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je größer die behandelten Bereiche sind. Ausmaß und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50 % der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d. h. AUC) von Tacrolimus aus Tacrolimus-Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplan­tation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste

Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.

Bei Patienten (Erwachsene und Kinder) unter Langzeittherapie mit Tacrolimus-Salbe (bis zu einem Jahr) waren keine Anzeichen für eine systemische Akkumulation von Tacrolimus zu erkennen.

Verteilung

Da Tacrolimus nach Applikation von Tacrolimus-Salbe nur geringfügig systemisch verfügbar ist, ist davon auszugehen, dass die hohe Plasmaprotein­bindung von Tacrolimus (>98,8 %) keine klinische Bedeutung hat.

Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.

Biotransformation

Eine Metabolisierung von Tacrolimus Salbe in der menschlichen Haut war nicht feststellbar. Systemisch verfügbares Tacrolimus wird weitgehend in der Leber über CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Intravenös verabreichtes Tacrolimus zeigte eine niedrige Clearance-Rate. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance beträgt ca. 2,25 l/h. Die hepatische Clearance von systemisch verfügbarem Tacrolimus könnte bei Patienten mit schwerer Leberschädigung oder bei Personen, die gleichzeitig mit hochwirksamen CYP3A4-Hemmern behandelt werden, herabgesetzt sein.

Nach wiederholter topischer Anwendung der Salbe betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Tacrolimus bei Erwachsenen 75 Stunden und bei Kindern 65 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist der bei Erwachsenen berichteten vergleichbar, wobei eine minimale systemische Exposition und keine Anhaltspunkte für eine Kumulation beobachtet werden (siehe oben).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei mehrmaliger Anwendung und lokale Verträglichkeit

Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimus-Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.

Langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschließlich Veränderungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimus-Salbe (3 %) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszu­nahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.

Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Veränderungen.

Mutagenität

Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus war in In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen nicht erkennbar.

Kanzerogenität

Systemische Kanzerogenitätsstu­dien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.

In einer 24-monatigen dermalen Kanzerogenitätsstu­die an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.

In einer Photokanzeroge­nitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimus-Salbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimus-Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithel­karzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren. Ob diese Wirkung von Tacrolimus durch systemische Immunsuppression oder über eine lokale Wirkung zustande kommt, ist unklar. Ein Risiko für Menschen kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da die Auswirkung der lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Tacrolimus-Salbe nicht bekannt ist.

Reproduktionsto­xizität

An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus kam es bei männlichen Tieren zu einer verminderten Spermafunktion.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Weißes Vaselin

Dickflüssiges Paraffin

Propylencarbonat

Gebleichtes Wachs

Hartparaffin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Tube: 3 Jahre

Nach Anbruch: 90 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tube aus Aluminium-Verbundstoff mit Innenbeschichtung aus Polyethylen niedriger Dichte, mit einem Schraubdeckel aus weißem Polypropylen.

Packungsgrößen: 10 g, 30 g und 60 g.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z. Nr.: 138096

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.01.2018

10. STAND DER INFORMATION

11/2021

Mehr Informationen über das Medikament Tacrolimus Accord 0,1% Salbe

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138096
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande