Tacni transplant 0,5 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tacni transplant 0,5 mg Hartkapseln

Tacni transplant 1 mg Hartkapseln

Tacni transplant 5 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus.

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,5 mg

Jede 0,5 mg Hartkapsel enthält 109,1 mg Lactose.

1 mg

Jede 1 mg Hartkapsel enthält 108,6 mg Lactose.

5 mg

Jede 5 mg Hartkapsel enthält 104,6 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

0,5 mg :

Elfenbeinfarbene Verschlusskappe und elfenbeinfarbene Hartkapseln mit weißem Pulver.

1 mg :

Weiße Verschlusskappe und weiße Hartkapseln mit weißem Pulver.

5 mg :

Rote Verschlusskappe und rote Hartkapseln mit weißem Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplan­tatempfängern.

Behandlung der Transplantatab­stoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Tacni transplant erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal.

Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantati­onspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition zu Tacrolimus kann dies zu Transplantatab­stoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unteroder Überimmunsuppres­sion, führen. Patienten sollten stets die gleiche Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüber­wachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition zu Tacrolimus erhalten bleibt.

Die weiter unten empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht.

Die Dosierung von Tacrolimus sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem Patienten und auf unterstützenden Blutspiegelbes­timmungen im Einzelfall beruhen (vgl. nachstehend empfohlene, angestrebte Konzentrationen im Vollblut). Wenn klinische Anzeichen einer Transplantatab­stoßung auftreten, ist eine Umstellung des immunsuppressiven Regimes in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel kann mit einer oralen Behandlung begonnen werden, wenn notwendig durch Verabreichung des Kapselinhalts in Wasser suspendiert und über eine transnasale Magensonde.

Tacrolimus wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosis von kann nach der gewählten immunsuppressiven Medikation variieren.

Zur Unterdrückung der Transplantatab­stoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden; folglich kann eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Dosierung

Dosierungsempfeh­lungen – Lebertransplan­tation

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Erwachsene

Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,10–0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) verabreicht werden. Die Einnahme der Kapseln sollte annähernd 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss eine intravenöse Therapie mit Tacrolimus in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,010,05 mg/kg/Tag verabreicht werden.

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Kinder

Eine orale Initialdosis von 0,30 mg/kg/Tag sollte in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) verabreicht werden. Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss eine intravenöse Dosis von Tacrolimus in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,05 mg/kg/Tag gegeben werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosen von Tacrolimus werden in der Phase nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Therapien abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus als Monotherapie erhält. Eine Verbesserung des Zustandes des Patienten in der Phase nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen notwendig machen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreak­tionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Corticosteroid-Therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/po­lyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägten Nebenwirkungen – siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen bei besonderen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacni transplant.

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Erwachsene

Eine orale Initialdosis sollte mit 0,20–0,30 mg/kg/Tag verabreicht in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Transplantation beginnen.

Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss eine intravenöse Therapie von 0,05–0,10 mg/kg/Tag Tacrolimus in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion verabreicht werden.

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Kinder

Als orale Initialdosis von 0,30 mg/kg/Tag ist in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) zu verabreichen. Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss eine intravenöse Initialdosis von 0,075–0,100 mg/kg/Tag Tacrolimus in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion verabreicht werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosen von Tacrolimus werden nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus als Dualtherapie erhält. Eine Verbesserung des Zustandes des Patienten in der Phase nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen notwendig machen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreak­tionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Corticosteroid-Therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/po­lyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägten Nebenwirkungen – siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacni transplant-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen bei besonderen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacni transplant.

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Erwachsene

Tacrolimus kann in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion verwendet werden.

Nach Antikörperinduktion ist die orale Therapie mit einer Dosis von 0,075 mg/kg/Tag verabreicht in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) einzuleiten. Die Verabreichung sollte innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Transplantation beginnen, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss eine intravenöse Therapie von on 0,01–0,02 mg/kg/Tag Tacrolimus in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Eine alternative Strategie wurde publiziert, nach der Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach Transplantation verabreicht wurde. Dieser Ansatz kam nur bei Patienten ohne Organversagen (z.B. eingeschränkter Nierenfunktion) zur Anwendung. In solchen Fällen wurde eine orale Anfangsdosis von 2 bis 4 mg/Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und Corticosteroiden oder mit Sirolimus und Corticosteroiden angewendet.

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung – Kinder

Bei Herztransplan­tationen im Kindesalter wurde Tacrolimus mit und ohne Antikörperinduktion eingesetzt. Bei Patienten ohne Antikörperinduk­tion, bei denen Tacrolimus intravenös eingeleitet wird, beträgt die empfohlene Initialdosis 0,03–0,05 mg/kg/Tag als 24-Stunden-Dauerinfusion, damit Vollblutkonzen­trationen von Tacrolimus von 15–25 ng/ml erreicht werden. Die Patienten sollten auf die orale Therapie umgestellt werden, sobald die klinischen Umstände dies erlauben. Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 8 bis 12 Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Therapie mit 0,30 mg/kg/Tag beginnen.

Im Anschluss an eine Antikörperinduktion und bei oraler Anfangsbehandlung mit Tacrolimus beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,10–0,30 mg/kg/Tag verabreicht in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends).

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosierung von Tacrolimus wird in der Phase nach der Transplantation normalerweise reduziert. Eine Verbesserung des Zustandes des Patienten in der Phase nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen notwendig machen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreak­tionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Corticosteroid-Therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/po­lyklonaler Antikörper eingesetzt.

Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag in zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und abends) zu verabreichen.

Bei Kindern, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, ist eine orale Initialdosis von 0,20–0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und abends) zu verabreichen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen bei besonderen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacni transplant.

Die Dosierungsempfeh­lungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplan­tationen beruhen auf einer begrenzten Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Untersuchungen. Bei lungentransplan­tierten Patienten wurde Tacrolimus bei einer oralen Initialdosis von 0,10–0,15 mg/kg/Tag angewendet. Bei Patienten nach Pankreastransplan­tationen wurde Tacrolimus bei einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag angewendet. Nach Darmtransplan­tationen wurde Tacrolimus bei einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag angewendet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Blut-Talspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch die Nierenfunktion unbeeinflusst ist, kann davon ausgegangen werden, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serum-Creatininkonzen­trationen, einer Berechnung der Creatinin-Clearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Pädiatrische Population

In der Regel sind bei Kindern 1 4– bis 2-fach höhere Dose erforderlich, um ähnliche Blutspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Derzeit sind keine Nachweise verfügbar, die anzeigen, dass die Dosierung bei älteren Patienten angepasst werden sollte.

Umstellung von Ciclosporin

Bei der Umstellung von Patienten von einer Ciclosporin-basierten Therapie auf eine Tacrolimus-basierte Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Eine Therapie mit Tacrolimus darf erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten eingeleitet werden. Die Dosisgabe muss bei Vorliegen von erhöhten Ciclosporin-Blutspiegeln aufgeschoben werden. In der Praxis wurde die Behandlung mit Tacrolimus 12–24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Ciclosporin-Clearance sollte die Überwachung der Ciclosporinspiegel im Blut nach der Umstellung auf Tacrolimus fortgesetzt werden.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosis sind zur Bestimmung der Tacrolimuskon­zentrationen im Vollblut sind mehrere Immunassays wie der halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) verfügbar. Vergleiche von Konzentrationen aus der publizierten Literatur mit Einzelwerten der klinischen Praxis sollten mit Sorgfalt und Kenntnis der Assay-Methoden herangezogen werden. In der derzeitigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzen­trationen mit Immunassay-Methoden überwacht.

In der Phase nach der Transplantation sind die Talspiegel von Tacrolimus zu überwachen. Bei oraler Dosisgabe soll die Bestimmung der Talspiegel 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der Überwachung der Blutspiegel richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacni transplant ein Arzneimittel mit einer niedrigen Clearance ist, können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach den Anpassungen an das Dosisregime in Erscheinung treten. Die Blut-Talspiegel sind in der ersten Zeit nach der

Transplantation etwa zweimal wöchentlich zu kontrollieren, und dann regelmäßig während der Erhaltungstherapie. Die Blut-Talspiegel von Tacrolimus sind auch nach Dosisanpassungen, Veränderungen der immunsuppressiven Medikation oder nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die die Vollblutkonzen­tration von Tacrolimus verändern können, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Analyse klinischer Studien lässt darauf schließen, dass die Mehrheit der Patienten erfolgreich behandelt werden kann, wenn die Blut-Talspiegel unter 20 ng/ml gehalten werden. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist es notwendig, die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen die Blut-Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplan­tationen gewöhnlich im Bereich von 5–20 ng/ml und bei nieren- und herztransplan­tierten Patienten bei 10–20 ng/ml. Danach waren während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplan­tatempfängern die Konzentrationen im Bereich von 5–15 ng/ml.

Es wird empfohlen, die orale Tagesdosis in zwei geteilten Dosen zu verabreichen (z.B. morgens und abends). Die Kapseln müssen sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht zu schlucken. Die Kapseln sollten mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) geschluckt werden.

Um eine maximale Resorption zu erreichen sind die Kapseln auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor oder 2–3 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Macrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, wurden beobachtet. Das hat zu ernsten Nebenwirkungen, einschließlich Transplantatab­stoßungen oder anderer Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können, geführt. Patienten sollten stets die gleiche Tacrolimus-Formulierung und das entsprechende tägliche Dosierungsregime beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der genauen Aufsicht eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung der immunsuppressiven Medikation zu erwägen.

Substanzen mit Wechselwirkun­gspotenzial

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkun­gspotenzial (siehe Abschnitt 4.5) – insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder anderer Pflanzenheilmittel während einer Behandlung mit Prograf zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Impfung

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimustal­spiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen la­gen.

Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüber­belastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. nach 3 Monaten und nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Prograf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QTSyndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphoprolife­rative Erkrankungen und Malignome

Es wurde berichtet, dass mit Tacrolimus behandelte Patienten Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Auf Tacrolimus umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig Antilymphozyten erhalten. Es wurde berichtet, dass sehr kleine (< 2 Jahre alte), EBV-VCA-negative Kinder ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von lymphoprolife­rativen Erkrankungen aufweisen. Diese Patientengruppe sollte daher vor Aufnahme einer Behandlung mit Tacrolimus einer EBV-VCA-Serologie unterzogen werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR. Die EBV-PCR-Werte können monatelang positiv sein, sind jedoch alleine noch kein Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden. Wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszus­tand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldau­sfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressi­onstherapie, einschließlich Therapie mit Prograf, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern) wie z.B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalo­pathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfek­tionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen GesamtImmunsup­pression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte in der Differentialdi­agnose bei Immunsuppressiva bei Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Pure Red Cell Aplasia

Fälle von isolierter aplastischer Anämie (PRCA) wurden bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA, wie eine Parvovirus B19-Infektion, eine Grunderkrankung oder eine Begleitmedikation in Verbindung mit PCRA.

Sonstige Bestandteile

– Lactose

Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Intoleranz, völligem-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

– Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Nachweise einer gastrointestinalen Verstoffwechslung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und dabei die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Es empfiehlt sich daher dringend, die Tacrolimus-Blutspiegel, sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die den CYP3A-Stoffwechsel verändern können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen entsprechend anzupassen oder auszusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Starke Wechselwirkungen wurden mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Protease-Hemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann verminderte Tacrolimus-Dosen bei nahezu allen Patienten erforderlich machen.

Schwächere Wechselwirkungen wurden mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten beobachtet.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen und Troleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte er vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können möglicherweise den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus hemmen und dabei die gesamten Tacrolimuskon­zentrationen im Vollblut erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen. Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.

Eine Verminderung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Starke Wechselwirkungen wurden mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum ) festgestellt, die bei fast allen Patienten höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich machen.

Auch mit Phenobarbital wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden die Tacrolimus-Blutspiegel reduzieren.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreak­tionen eingesetzt wird, haben das Potential, die Blutspiegel von Tacrolimus zu erhöhen oder zu senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid haben das Potential, die Tacrolimuskon­zentrationen herabzusetzen.

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/ad­ditiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an Ciclosporin erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisver­hütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegen nur begrenzte Erkenntnisse vor. Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus großteils unbeeinflusst ist.

Daten aus Studien bei Tieren haben gezeigt, dass Tacrolimus möglicherweise die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und die Halbwertzeit dieser Substanzen verlängern kann.

Mycophenolsäure: Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationsthe­rapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüber­wachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Eine gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und anderer Arzneimittel mit bekannten nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen kann diese Effekte verstärken (z.B. Aminoglykoside, Gyrase-Hemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol + Trimethoprim, nicht-steroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität wurde nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet.

Da es unter Behandlung mit Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Immunsuppressiva können die Immunantwort von Impfungen beeinflussen, und Impfungen während der Behandlung mit Tacrolimus können sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passieren kann.

Verglichen mit anderen Immunsuppressiva zeigen begrenzte Daten von Organtransplan­tatempfängern keine Nachweise eines erhöhten Risikos an Nebenwirkungen auf den Verlauf und das Ergebnis einer Schwangerschaft unter Behandlung mit Tacrolimus. Es wurden jedoch Fälle von spontanen Aborten berichtet. Bisher sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Da eine solche Therapie unerlässlich ist, kann Tacrolimus bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn der wahrgenommene Nutzen ein potenzielles Risiko für den Fötus rechtfertigt. Bei Exposition in utero wird eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich der Effekte auf die Nieren) empfohlen. Es besteht ein Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) als auch einer Hyperkaliämie beim Neugeborenen, die sich allerdings spontan wieder normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die eine maternale Toxizität zeigten, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von Menschen zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da schädigende Effekte auf das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.

Fertilität

Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Dieser Effekt kann verstärkt sein, wenn Tacni transplant in Verbindung mit Alkohol verabreicht wird.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Anwendung einer Vielzahl anderer Medikamente nicht genau feststellen.

Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen Behandlung dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer sein als bei intravenöser Verabreichung. Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in absteigender Reihenfolge aufgeführt:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische und protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalo­pathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressi­onstherapie, einschließlich Therapie mit Prograf, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoprolife­rativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörun­gen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie

Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämi­e, Thrombotische

Mikroangiopathie

Nicht bekannt: isolierte aplastische Anämie, Agranulocytose, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hyponatriämie,

Flüssigkeitsüber­belastung, Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyce­ridämie, andere Elektrolytstörungen

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit

Häufig: Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive

Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten

Gelegentlich: psychotische Störung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen

Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörun­gen, Parästhesien und Dysästhesien, Periphere

Neuropathien, Schwindel, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprech- und Sprachstörungen, Amnesie

Selten: Hypertonie

Sehr selten: Myasthenie

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen, Photophobie, Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt

Selten: Blindheit

Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus

Gelegentlich: Hörschwäche

Selten: Neurosensorische Taubheit

Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Häufig: ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie

Gelegentlich: Kammerarrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen

Selten: Perikarderguss

Sehr selten: Torsades de Pointes

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie

Häufig: Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere

Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten,

Nasenhöhlenver­legung, Entzündung der Nasenschleimhaut

Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Selten: Akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Diarrhö, Nausea

Häufig: Gastrointestinale entzündliche Erkrankungen, Magen-Darm-Geschwür und -Perforation,

Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich, Bauchschmerzen, dyspeptische Anzeichen und Symptome, Verstopfung, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl, Anzeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich

Gelegentlich: Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, , gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung

Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis

Selten: Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung

Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität

Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen

Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktion­sstörung

Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische

Nephropathie, Veränderungen des Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Cystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen und

Beschwerden, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur

Gelegentlich: multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunver­träglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl

Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes

Nicht bekannt: Fiebrige Neutropenie

Untersuchungen

Häufig: Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion, erhöhte Blutspiegel der

alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme

Gelegentlich: erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydro­genasekonzentra­tion im Blut

Sehr selten: anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, wurden beobachtet. Eine Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatab­stoßungen ist berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen sind begrenzt. Es wurde über mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet; die Symptome inkludierten: Tremor, Kopfschmerzen, Nausea und Erbrechen, Infektionen, Urticaria, Lethargie, Anstieg des Blutharnstickstof­fs, erhöhte SerumCreatinin- und Alanin-aminotransfera­sespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacni transplant ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine

unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung durchzuführen.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimuskon­zentrationen im Plasma waren Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration wirksam bei der Reduzierung toxischer Konzentrationen. In Fällen von oraler Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von absorbierenden Mitteln (wie Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Aufnahme zum Einsatz kommen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin, was zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduk­tionswegen in der T-Zelle führt und dabei die Transkription einer diskreten Menge an Lymphokin-Genen verhindert.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro- als auch in vivo Experimenten nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatab­stoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und Y—Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Basisimmunsup­pressivum nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplan­tationen entwickelt. In veröffentlichten, prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei annähernd 175 Patienten nach einer Lungentransplan­tation, bei 475 Patienten nach einer Pankreastransplan­tation und bei 630 Patienten nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsup­pressivum untersucht.

Insgesamt erschien das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien ähnlich dem in den großen Studien, in denen Tacrolimus bei Leber-, Nieren- und Herztransplan­tationen zur Basisimmunsup­pression verwendet wurde. Die Ergebnisse der größten Studien jeder Indikation werden unten zusammengefasst.

Die Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten, multizentrischen Studie diskutierte die Fälle von 110 Patienten, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosis von 0,01–0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05–0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation wurden akute Abstoßungsreak­tionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu berichtet als bei mit Ciclosporin behandelten Patienten (11,5 % vs. 22,6 %), und es wurde eine geringere Inzidenz einer chronischen Transplantatab­stoßung, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (2,86 % vs. 8,57 %), berichtet. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8 % in der Tacrolimus-Gruppe und 83 % in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3rd ICI San Diego, USA, 2004; Abstract 22).

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Die Behandlung mit Tacrolimus wurde als intravenöse Dauerinfusion mit einer Dosis von 0,025 mg/kg/Tag und oral mit einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag verabreicht, mit nachfolgenden Dosisanpassungen auf die angestrebten Talspiegel von 10 bis 20 ng/ml. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr Tacrolimus-Gruppe 83 % und in der Ciclosporin-Gruppe 71 % und nach 2 Jahren

76 % bzw. 66 %. Die Anzahl akuter Abstoßungsreak­tionen pro 100 Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe (0,85 Episoden) geringer als in der Ciclosporin-Gruppe (1,09 Episoden). Bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten entwickelte sich bei 21,7 % der Patienten der Tacrolimus-Gruppe eine Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0 % der Patienten der Ciclosporin-Gruppe (p = 0,025). Die Anzahl der Patienten, die von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant höher (p = 0,02) als die Anzahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten Studie wurden 26 Patienten bezüglich Tacrolimus vs. 24 bezüglich Ciclosporin randomisiert. Tacrolimus wurde als intravenöse Dauerinfusion mit einer Dosis von 0,05 mg/kg/Tag und orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1–0,3 mg/kg/Tag verabreicht, mit nachfolgenden Dosisanpassungen bis zu den angestrebten Talspiegeln von 12 bis 15 ng/ml) eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr 73,1 % in der Tacrolimus-Gruppe und 79,2 % in der Ciclosporin-Gruppe. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatab­stoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7 % vs. 45,8 %) und nach 1 Jahr (50 % vs. 33,3 %) in der Tacrolimus-Gruppe größer (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Die drei Studien zeigten ähnliche Überlebensraten. Die Inzidenzen akuter Abstoßungsreak­tionen waren in allen drei Studien zahlenmäßig geringer mit Tacrolimus, und eine der Studien berichtete eine signifikant niedrigere Inzidenz des Bronchiolitis obliterans-Syndroms mit Tacrolimus.

Eine multizentrische Studie wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich gleichzeitig einer Pankreas-und Nierentransplan­tation unterzogen, und die bezüglich Tacrolimus (n = 103) und Ciclosporin (n = 104) randomisiert wurden. Die orale Initialdosis per Protokoll-Dosis von Tacrolimus betrug 0,2 mg/kg/Tag, mit nachfolgenden Dosisanpassungen bis zu den angestrebten Talspiegeln am 5. Tag nach der Transplantation von 8 bis 15 ng/ml und nach 6 Monaten von 5 bis 10 ng/ml. Die Pankreasüberle­bensrate nach 1 Jahr war signifikant höher (p < 0,0005) mit Tacrolimus: als mit Ciclosporin (91,3 % vs. 74,5 %), während die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden Gruppen ähnlich war. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur sechs Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie über die Anwendung von Tacrolimus zur Primärbehandlung nach Darmtransplan­tationen zeigte, dass die aktuarische Überlebensrate von 155 Patienten (65 Darmtransplan­tationen alleine, 75 Transplanta­tionen von Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison nach 1 Jahr 75 %, nach 5 Jahren 54 %, und nach 10 Jahren 43 % betrug. In den ersten Jahren betrug die orale Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag. Mit zunehmender Erfahrung über den Verlauf von 11 Jahren wurden stetig bessere Ergebnisse erzielt.

Eine Vielzahl neuer Verfahren, wie Techniken zur Früherkennung von Epstein-Barr -Virus (EBV) und CMV-Infektionen, Knochenmarksver­größerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Initialdosen von Tacrolimus, die zu angestrebten Talspiegeln von 10 bis 15 ng/ml führen und neuerdings Transplantatbes­trahlung wurden als Beiträge zu den verbesserten Ergebnissen dieser Indikation über die Zeit angesehen (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Beim Menschen wurde gezeigt, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Nach oraler Gabe von Tacrolimus-Kapseln werden innerhalb von annähernd 1–3 Stunden Spitzenkonzen­trationen (Cmax) von Tacrolimus im Blut erreicht. Bei manchen Patienten wird Tacrolimus anscheinend über einen längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert, so dass ein relativ flaches Resorptionsprofil entsteht. Die mittlere Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt in der Größenordnung von 20–25 %.

Nach oraler Verabreichung (0,30 mg/kg/Tag) an Lebertransplan­tatempfänger wurden bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Tagen Steady-state-Konzentrationen von Tacrolimus erreicht.

Bei Verabreichung in äquivalenter Dosis haben sich bei gesunden Probanden haben die Kapseln von 0,5 mg Tacrolimus, 1 mg Tacrolimus und 5 mg Tacrolimus als bioäquivalent erwiesen.

Die Rate und das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus sind im Nüchternzustand am höchsten. Die Anwesenheit von Nahrung senkt sowohl Rate und Ausmaß der Resorption von Tacrolimus, wobei der Effekt im Anschluss an eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt am stärksten ausgeprägt ist. Nach einer Mahlzeit mit hohem Kohlenhydratgehalt ist er hingegen weniger stark ausgeprägt.

Bei stabilen Lebertransplan­tatempfängern war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Verabreichung im Anschluss an eine Mahlzeit mit mäßig ausgeprägtem Fettgehalt (34 % Kalorien) verringert. Verkleinerungen der AUC (27 %) und Verringerungen der Cmax (50 %), und eine Erhöhung der tmax (173 %) im Vollblut waren evident.

In einer Studie bei stabilen Nierentransplan­tatempfängern, denen Tacrolimus unmittelbar nach einem normalen mitteleuropäischen Frühstück verabreicht wurde, war die Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger stark ausgeprägt. Verkleinerungen der AUC (2–12 %) und Verringerungen der Cmax (15 38 %), und eine Erhöhung der tmax (38–80 %) im Vollblut waren evident.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus.

Am Steady-state existiert eine starke Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln im Vollblut. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut einen guten Schätzwert für die systemische Exposition.

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion als biphasisch beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus stark an die Erythrozyten, was in einem annähernden Verteilungsver­hältnis der Vollblut-/Plasmakonzen­trationen von 20:1 resultiert. Im Plasma wird Tacrolimus stark (> 98,8 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an SerumAlbumin und a-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus extensiv verteilt. Am Steady-state beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen bei annähernd 1300 l (gesunde Probanden). Entsprechende Daten basierend auf Vollblutkonzen­trationen ergaben im Durchschnitt 47,6 l.

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzen­trationen ermittelt wurde, beträgt bei gesunden Probanden 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten wurden Clearance-Werte von 4,1, 6,7 bzw. 3,9 l/h ermittelt. Bei Lebertransplan­tationspatien­ten im Kindesalter ist die Gesamtkörper-Clearance etwa doppelt so hoch als bei erwachsenen Lebertransplan­tatempfängern.

Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzen­trationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich se­in.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit aufzuweisen. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen Lebertransplan­tationspatien­ten und bei Lebertransplan­tatempfängern im Kindesalter lag sie im Mittel bei 11,7 bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplan­tationspatien­ten. Die kürzere Halbwertzeit bei Transplantatem­pfängern ist zum Teil auf eine höhere Clearance-Rate zurückzuführen.

Metabolisierung und Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450–3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Ausscheidung

Nach intravenöser und nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Annähernd 2 % der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Weniger als 1 % von unverändertem Tacrolimus wurden im Urin und in den Fäzes nachgewiesen, was darauf schließen lässt, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird: hierbei ist die Galle der Hauptweg der Elimination.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In bei Ratten Pavianen durchgeführten Toxizitätsstudien waren Nieren und Pankreas die wichtigsten durch Tacrolimus beeinflussten Organe. Bei Ratten verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Bei Kaninchen wurden nach intravenöser Verabreichung von Tacrolimus reversible kardiotoxischen Effekte beobachtet.

Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion / Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1 – 1,0 mg/kg gegeben wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. SpitzenBlutkon­zentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 17 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzen­trationen, die mit Prograf in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.

Bei Ratte und Kaninchen wurde nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität verursachten, eine embryofetale Toxizität beobachtet. Bei Ratten war die Fortpflanzungsfun­ktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt und die Nachkommen zeigten reduzierte Geburtsgewichte, Lebensfähigkeit und Wachstum.

Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form von reduzierten Spermienzahlen und verminderter Spermienmotilität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Povidon K-30

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Lactose

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

0,5 mg

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid, gelb (E 172)

Gelatine

1 mg

Titandioxid (E 171)

Gelatine

5 mg

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid, rot (E 172)

Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Schläuche, Spritzen und alle weiteren Materialien, die zur Herstellung oder Verabreichung einer Suspension von Tacni transplant Kapselinhalt verwendet werden, sollten kein PVC enthalten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels: 1 Jahr

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30° C lagern, in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung

10 Kapseln pro Blisterpackung. Blisterpackungen mit einem Trockenmittel in einem AluminiumFoli­enbeutel.

Packungsgrößen: 20, 30, 50, 50×1, 60, 90 und 100 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.: +43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Tacni transplant 0,5 mg Hartkapseln: 1–29864

Tacni transplant 1 mg Hartkapseln: 1–29865

Tacni transplant 5 mg Hartkapseln: 1–29875

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.12.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.08.2015

10. STAND DER INFORMATION

05/2020

Mehr Informationen über das Medikament Tacni transplant 0,5 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29864
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande