Subutex 2 mg Sublingualtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

SUBUTEX® 0,4 mg Sublingualtabletten

SUBUTEX® 2 mg Sublingualtabletten

SUBUTEX® 8 mg Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

SUBUTEX 0,4 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 0,4 mg Buprenorphin (entsprechend 0,432 mg

Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Sublingualtablette enthält 29,63 mg Lactose-Monohydrat und 0,11 mg Natrium.

SUBUTEX 2 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 2 mg Buprenorphin (entsprechend 2,16 mg

Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Sublingualtablette enthält 47,94 mg Lactose-Monohydrat und 0,18 mg Natrium.

SUBUTEX 8 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 8 mg Buprenorphin (entsprechend 8,64 mg

Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Sublingualtablette enthält 191,76 mg Lactose-Monohydrat und 0,72 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablet­ten.

SUBUTEX 0,4 mg Sublingualtablet­ten

Unbeschichtete, ovale, weiße, flache Tablette mit abgeschrägter Kante, nominale Abmessungen 8 mm x 4 mm, und der Beschriftung „04“ auf einer Seite.

SUBUTEX 2 mg Sublingualtablet­ten

Unbeschichtete, ovale, weiße, flache Tablette mit abgeschrägter Kante, nominale Abmessungen

10 mm x 5 mm, und der Beschriftung „B2“ auf einer Seite.

SUBUTEX 8 mg Sublingualtablet­ten

Unbeschichtete, ovale, weiße, flache Tablette mit abgeschrägter Kante, nominale Abmessungen 14 mm x 7 mm, und der Beschriftung „B8“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Opioidabhängigkeit im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung. Die Behandlung mit Subutex Sublingualtabletten ist für Patienten ab 15 Jahren geeignet.

Der Suchtgiftverordnung in der jeweiligen gültigen Fassung sowie der Weiterbildungsve­rordnung ist (auch bei der Indikationsste­llung) entsprechend Folge zu leisten. Die Behandlung darf nur von Ärzten durchgeführt werden, die eine entsprechende Betreuung von Drogenabhängigen sicherstellen können. Alle Risiken der Selbst- und Fremdgefährdung sind so weit wie möglich auszuschließen.

Vor Beginn der Einstellung auf Buprenorphin muss die Substanzabhängig­keit von Opioiden durch ein entsprechendes Ergebnis im Harntest verifiziert sein.

Bei kurzer Abhängigkeitsdauer sowie bei Personen unter dem 20. Lebensjahr ist die Indikation zur Substitutionsbe­handlung besonders sorgfältig zu stellen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor Behandlungsbeginn soll sich der behandelnde Arzt über die partiell agonistische Wirkung des Moleküls am ^-Rezeptor bewusst sein, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Vor der Einleitung der Therapie sind die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit zu berücksichtigen. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs hat eine Einleitung mit Subutex Sublingualtabletten erst dann zu erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden):

- Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten soll die erste Dosis Subutex Sublingualtabletten bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung verabreicht werden.

- Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Subutex-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Subutex-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Subutex Sublingualtabletten soll erst beim Auftreten von Entzugsersche­inungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, verabreicht werden. Subutex Sublingualtabletten können bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

Die Buprenorphin-Dosis wird nach dem Bedarf des Patienten unter Berücksichtigung seiner Entzugssymptome eingestellt und muss an die individuelle Situation jedes Patienten und sein subjektives Empfinden angepasst werden.

Induktionsthe­rapie

Als Initialdosis werden bis zu 4 mg als Einzeldosis verabreicht. Diese Dosis kann in Abhängigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten wiederholt werden, so dass an Tag 1 eine Gesamtdosis von 48 mg erreicht wird. Ziel der Behandlung ist eine Stabilisierung des Patienten an Tag 2 oder 3 mit einer Dosis, die Entzugssymptome minimiert und dafür sorgt, dass der Patient die Therapie beibehält. Dies ist im Allgemeinen bei einer täglichen Einzeldosis im Bereich von 12–16 mg der Fall.

Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis

Die Buprenorphin-Dosis muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Die Erhaltungsdosis ist je nach Patient unterschiedlich und ist schrittweise zu steigern, bis die minimale wirksame Dosis gefunden wurde. Diese liegt in der Regel bei 12–16 mg/Tag. Es wird empfohlen, eine Tagesmaximaldosis von 24 mg nicht zu überschreiten, die individuelle Dosis wird jedoch durch den Arzt festgelegt und richtet sich nach dem klinischen Status und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Anzeichen einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung

Eine Reduktion der Dosis von Buprenorphin wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet sin­d.

Buprenorphin-Entzug

Falls die verordnete Buprenorphin-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden Dosierungsinter­valls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion der Nase, abdominale Symptome, Diarrhöe, Muskelschmerzen, Angstgefühle).

Dosisreduktion und Abbruch der Behandlung

Wenn eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht wurde, kann die Buprenorphin-Dosis mit Zustimmung des Patienten schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Behandlung beendet werden. Die Verfügbarkeit der Sublingualtabletten in den Stärken von 0,4 mg, 2 mg und 8 mg macht eine Titration der Dosis nach unten möglich. Die Patienten sollen nach der gezielten Beendigung der Buprenorphin-Behandlung beobachtet werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Die rasche Reduzierung der Buprenorphin Dosis kann zu Entzugsersche­inungen führen und die Opioidtoleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opioiddosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen werden. Der Patient muss deshalb über die Opioidtoleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Bei Arztwechsel ist die Dosis nur nach Rücksprache mit dem Arzt zu ändern, der vorher für die Behandlung verantwortlich war.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren liegen keine Daten vor. Aufgrund unzureichender Daten sind Jugendliche im Alter von 15 bis 18 Jahren sorgfältig zu überwachen.

Ältere Patienten (Personen ab 65 Jahren)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor. Gegebenenfalls ist zu berücksichtigen, dass Patienten im höheren Lebensalter und Patienten mit schlechtem körperlichen Allgemeinzustand empfindlicher auf Opioide reagieren können. Die Dosiseinstellung hat dementsprechend mit besonderer Vorsicht zu erfolgen.

Leberfunktion­sstörung

Vor Einleitung der Therapie sollen die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitis­befund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktion­sstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert; bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung wurde ein erhöhter Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkon­zentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Subutex Sublingualtabletten sind bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist in der Regel keine Änderung der Subutex-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zur sublingualen Anwendung.

Die Verabreichung von Subutex erfolgt sublingual. Die Tabletten müssen bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5 bis 10 Minuten). Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat. Subutex Sublingualtabletten sind für die orale Anwendung nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf (Atemdepression, schwere Leberschäden) und zu schweren lokalen Reaktionen, manchmal septischer Art, führen kann.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Eine tägliche, kontrollierte Einnahme (z. B. in der Apotheke) gemäß Suchtgiftverordnung muss gewährleistet sein. Ausnahmen von dieser Vorgabe sind nur gemäß jeweils letztgültiger Fassung der Suchtgiftverordnung möglich.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem vereinbarten Behandlungsziel.

Der Ausgang der Behandlung hängt von der verschriebenen Dosis und auch von den kombinierten medizinischen, psychologischen, sozialen und unterweisenden Maßnahmen während der Überwachung des Patienten ab.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere respiratorische Insuffizienz, Atemdepression

– Schwere Leberinsuffizienz

– Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch

Buprenorphin kann ähnlich wie andere legale oder illegale Opioide missbraucht oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Zu den Risiken des Missbrauchs oder des nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs zählen Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen Virusinfektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird. Zur Minimierung dieser Risiken ist Folgendes zu berücksichtigen:

– Der Patient ist darüber aufzuklären, dass der Konsum von Alkohol , anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln (wie z. B. Benzodiazepinen oder Hypnotika ) bzw. anderen Opioidanwendungen zum Tod durch ZNS Depression und/oder durch Atemstillstand führen kann.

– Während der Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin sollte der verschreibende Arzt laufend die Einnahme des Patienten von sowohl verschriebenen als auch von illegalen ZNS-Depressiva kontrollieren, und regelmäßig Harnkontrollen (Harnabgabe unter Sicht) auf illegale Substanzen durchführen; siehe hierzu auch die jeweils gültige Fassung der Suchtgiftveror­dnung. Der Patient sollte auf Einstichstellen untersucht werden.

– Bei hohen Tagesdosen ist eine besonders engmaschige Überwachung hinsichtlich somatischer und psychischer Beschwerden erforderlich.

– Insbesondere bei Anwendung höherer Tagesdosen ist zu bedenken, wie ein nichtbestimmun­gsgemäßer Gebrauch auszuschließen ist (z. B. entsprechende Überwachung der Einnahme).

– Wird das Arzneimittel für die Anwendung zu Hause verordnet, hat der behandelnde Arzt sicherzustellen, dass die Risiken einer Gefährdung des Patienten bzw. einer Fremdgefährdung weitestgehend ausgeschlossen sind und der Patient das Arzneimittel entsprechend der Packungsbeilage anwendet.

Besondere Risiken bei Missbrauch

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmis­sbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugs-symptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren. Dieses Risiko kann auf ein Minimum reduziert werden, wenn dafür gesorgt ist, dass der Patient eine ausreichende Anfangsdosis erhält, die auf die klinische Wirkung abgestimmt wird.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Mögliche Folgen missbräuchlicher Injektion aufgelöster Tabletten

Die Sublingualtablette darf keinesfalls aufgelöst und parenteral verabreicht werden, da es durch rasche Gewebeanflutung mit hohen Wirkstoffkonzen­trationen zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf kommen kann.

– Tod durch Atemstillstand nach zu rascher Aufnahme des Wirkstoffes, Atemdepression – Überempfindlichke­itsreaktion (periphere Blutdrucksenkung bis hin zum Kreislaufschock) – Lokale Reaktion wie Thrombophlebitis, Abszess an der Einstichstelle

– Systemische Reaktionen wie Thromboembolien bis hin zu Lungenembolien; Bakteriämie inklusive Sepsis und Endokarditis

– Hepatitis, akute Leberschäden

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet. Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie,

Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

Patienten mit den oben genannten physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Risiken einer ZNS-Depression durch die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Subutex Sublingualtabletten und Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimittel wie z. B. Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Schlafmitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.7). Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit Benzodiazepinen und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten bei Angstgefühl und Schlaflosigkeit gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Subutex Sublingualtabletten zusammen mit Benzodiazepinen und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln für notwendig erachtet wird oder alternative Medikationen und nichtmedikamentöse Behandlungen nicht möglich sind, ist die niedrigste wirksame Dosis für Benzodiazepine und zentral dämpfende Arzneimittel zu verwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abhängigkeit

Buprenorphin ist ein partieller |j(mii)-Opioidrezeptor-Agonist und die chronische Anwendung führt zu einer Abhängigkeit vom Opioid-Typ, allerdings auf einem niedrigeren Level als bei einer Substanz mit vollagonistischer Wirkung, wie z. B. Morphin. Ein abruptes Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da es zu einem verzögert auftretenden Entzugssyndrom kommen kann.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsbe­richten nach Markteinführung wurden bei opioidabhängigen Patienten Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Leberfunktion­sstörungen reicht von vorübergehenden asymptomatischen Anstiegen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten mit zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Virusinfektion wie z. B. Hepatitis B und chronische Hepatitis C, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel oder ein fortwährender intravenöser Drogenmissbrauch eine ursächliche oder verstärkende Rolle gespielt haben. Diese zugrunde liegenden Faktoren müssen vor Verordnung und während der Behandlung mit Subutex Sublingualtabletten berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. In Abhängigkeit vom Befund können Subutex Sublingualtabletten vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu vermeiden. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Auslösung eines Opioidentzugssyn­droms

Zu Beginn der Buprenorphin-Behandlung ist das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin zu berücksichtigen Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis verabreicht wird. Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioiden nach Einleitung der Behandlung sollte der Patient vor der Dosierungsein­leitung objektive Anzeichen und Symptome eines leichten Entzugs haben (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch bei suboptimaler Dosierung auftreten.

Leberfunktion­sstörung

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Anwendungsbeo­bachtung untersucht. Da Buprenorphin überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktion­sstörung erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkon­zentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Subutex Sublingualtabletten sind bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörung

Die renale Ausscheidung spielt eine relativ geringe Rolle (~ 30 %) für die Gesamtclearance von Buprenorphin. Daher ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung auf Grund der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kommt es zu einer Anreicherung von BuprenorphinMe­taboliten. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht angezeigt (CLcr < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Allgemeine Warnhinweise für die Arzneimittelklasse der Opioide

Auch wenn es keine speziellen Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko bei Patienten unter Buprenorphin gibt, sind von einigen Opioiden unerwünschte Wirkungen bekannt. Daher ist bei Patienten mit folgenden Erkrankungen eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich:

– Orthostatische Hypotonie bei ambulant behandelten Patienten

– Kopfverletzungen, intrakraniale Läsionen, andere Zustände, die mit erhöhtem Hirndruck einhergehen können, oder Krampfanfälle in der Krankengeschichte

– Opioid-induzierte Miose, Veränderungen des Bewusstseinszus­tands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeur­teilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

– Myxödeme, Hypothyreoidismus oder Nebennierenin­suffizienz (z. B. Morbus Addison)

– Krampferkrankungen

– Hypotonie

– Prostatahyper­trophie und Harnleiterstenose

– Gallenwegsstörun­gen, da Opioide nachweislich den Druck im Gallengang erhöhen

– Akute Baucherkrankung, wie z. B. Verstopfung

– Vorsicht bei älteren oder geschwächten Patienten

Methadon, Opioidanalgetika

Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide wie Methadon und Opioidanalgetika sind bei Patienten, die Buprenorphin zur Behandlung ihrer Opioidabhängigkeit erhalten, eingeschränkt. Es kann möglicherweise Schwierigkeiten bereiten, bei Patienten, die Buprenorphin erhalten und mit einem Opioid-Voll-Agonisten (wie z. B. Methadon und Opioidanalgetika) behandelt werden, eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Umgekehrt sollte bei einer höher als gewöhnlichen Dosierung des Opioid-Voll-Agonisten (wie z. B. Methadon und Opioidanalgetika) eine potenzielle Überdosierung in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistischen Effekte von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn der Buprenorphin-Plasmaspiegel sinkt. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Opioid-Analgesie und eine Behandlung ihrer Opioidabhängigkeit benötigen, wird eine Behandlung durch multidisziplinäre Teams empfohlen, welche aus Spezialisten für die Schmerzbehandlung wie auch für die Behandlung von Opioidabhängigkeit bestehen (siehe auch „Auslösung eines Opioidentzugssyn­droms “).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Subutex mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen, welche bei Substanzen der gleichen Substanzklasse wie Buprenorphin berichtet wurden, sollte die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und MAO-Hemmern innerhalb der vorausgegangenen zwei Wochen vermieden werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Da CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) die Plasmakonzentration von Buprenorphin erhöhen können, muss bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhalten, die Dosis besonders sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten kann eine geringere Dosis Buprenorphin ausreichend sein (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Subutex Sublingualtabletten zusammen mit:

Benzodiazepine und ähnliche Arzneimittel

Gefahr einer lebensbedrohlichen Atemdepression, Koma und Sedierung aufgrund additiver ZNS Depression; Dosisbeschränkungen sind daher notwendig und die Kombination muss bei Patienten mit Missbrauchsrisiko vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Überwachung ist im Hinblick auf den Beikonsum von Benzodiazepinen erforderlich!

Serotonerge Arzneimittel

Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Gefahr der Atemdepression und Sedierung / Kombination muss vermieden werden.

Zentral dämpfenden Substanzen wie Tranquilizer, Anästhetika, Hypnotika, Muskelrelaxantien, zentral wirksame Antihypertensiva; andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva), Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptor-Antagonisten, Barbituraten, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen

Je nach Dosis und Arzneimittel-Wechselwirkung kann eine zentral ausgelöste Atemdepression verstärkt werden: eine lebensgefährliche Atemdepression kann in Verbindung mit einigen Tranquilizern, Anästhetika, Hypnotika, Barbituraten oder Anxiolytika auftreten.

Bei jeder der aufgeführten zentral dämpfenden Substanzen können sedierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem verstärkt werden. Diese Kombinationen sollten vermieden werden oder nur unter entsprechender Überwachung erfolgen.

Methadon und Opioidanalgetika

Kompetitive Blockade des Rezeptors, daher Risiko eines Entzugssyndroms oder Überdosierung / Konsultation von Spezialisten für die Schmerzbehandlung und Spezialisten für die Behandlung der Opioidabhängigkeit wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Naltrexon

Naltrexon ist ein Opioidantagonist der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssym­ptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir oder Indinavir oder Azolantimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol; sowie Gestoden, Triacetylolean­domycin) Anstieg der Cmax und AUC Werte von Buprenorphin möglich / engmaschige Überwachung, da eine Dosisreduktion von Buprenorphin benötigt werden könnte.

CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) Senkung der Buprenorphin-Plasmakonzentration möglich / engmaschige Überwachung, gegebenenfalls Anpassung der Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis

Phenprocoumon

Es wurden Purpura beobachtet.

Monoaminooxidase-Hemmer

Anhand der Erfahrungen mit Morphin muss bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern mit Buprenorphin theoretisch mit lebensbedrohlichen Wechselwirkungen (Hirn-, Atem- und Kreislauffunkti­onsstörungen) im Sinn eines Serotoninsyndromes gerechnet werden. Die Kombination soll bis 2 Wochen nach Absetzen der MAO-Hemmer vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Vorhandene Daten zeigen keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Die Substitutionsbe­handlung von Schwangeren ist generell Spezialeinrichtun­gen vorbehalten. Die Suchtgiftverordnung ist zu beachten.

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Eine längerfristige Anwendung während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch beim Kind sowie nach der Geburt zu Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen führen. Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaf­tsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt in der Regel verzögert um einige Stunden bis einige Tage nach der Geburt auf. Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin soll das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem soll der Einsatz von Buprenorphin während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Dabei muss eine engmaschige Überwachung der Schwangeren und des Fetus durch den Arzt erfolgen.

Stillzeit

Da Buprenorphin und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten und klinische Daten fehlen, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, das Stillen während der Behandlung der Mutter zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Opioide können einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Bei Beeinträchtigung des Wahrnehmungs- und Reaktionsvermögens darf kein Fahrzeug gelenkt und es dürfen auch keine gefährlichen Maschinen oder Werkzeuge bedient werden. Dies ist zu berücksichtigen am Beginn der Behandlung, bei jeder Dosisänderung oder bei Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Wenn bei langfristig stabiler therapeutischer Dosierung keine Beeinträchtigung vorliegt, kann auf individueller Patientenbasis erneut abgeschätzt werden, ob vormals beeinträchtigte Patienten die Fahrtüchtigkeit wiedererlangt ha­ben.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von der Toleranzschwelle des Patienten für Opioide ab, die bei opioidabhängigen Patienten höher als bei der übrigen Bevölkerung ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren solche, die mit Entzugssymptomen in Zusammenhang standen (z. B. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Hyperhidrosis) und Schmerzen.

Liste der Nebenwirkung in Tabellenform

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) aufgrund einer Buprenorphin Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bronchitis, Infektion, Influenza Pharyngitis, Rhinitis	Endocarditis1,2, Wundsepsis1,2
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktischer Schock,
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen		Appetitverlust
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Unruhe, Angstgefühl, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anomales Denken	Halluzinationen1, Abhängigkeit1
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Synkope, Tremor	Sedierung1,3, Stupor1,3
Augenerkrankungen		Tränenflussstörung, Mydriasis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo1

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Nicht bekannt
Herzerkrankungen		Palpitationen
Gefäßerkrankungen		Vasodilatation	Orthostatische Hypotonie1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten, Dyspnoe, Gähnen	Bronchospasmen1, Atemdepression1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit	Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhöe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Magen-DarmStörungen, Blähungen, Zahnerkrankungen, Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankun­gen			akute Hepatitis1,2, zytolytische Hepatitis1, Gelbsucht1, hepatorenales Syndrom1, hepatische Enzephalopathie1, hepatische Nekrose1
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hyperhidrosis	Hautausschlag	Urtikaria1, Juckreiz1, Angioödem1
Erkrankungen der Niere und Harnwege			Harnverhalt1
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen			Spontaner Abort1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen		Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Dysmenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Arzneimittelentzu gssyndrom, Schmerzen	Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Periphere Ödeme,	Neonatales Entzugssyndrom1, Erschöpfung1,3, Lokale Reaktionen1,2

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Nicht bekannt
		Pyrexie
Untersuchungen			Anstieg der Transaminasen1

1

Berichte aus der Marktbeobachtung nach Inverkehrbringen sind in dieser Tabelle enthalten, wenn sie in mind. 1 % der Berichte von medizinischen Fachkräften gemeldet und als erwartet eingestuft wurden. Die Häufigkeit kann für die Ereignisse nach Inverkehrbringen nicht abgeschätzt werden.

In Fällen von Drogenmissbrauch oder beabsichtigtem Fehlgebrauch wurden gelegentlich septische, lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess und potenziell ernsthafte akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Buprenorphin kann zu verschiedenen Graden der Sedierung – von leichter Ermüdung bis Stupor – führen, insbesondere wenn es zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) verabreicht wird.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bestimmte Nebenwirkungen, die in der Tabelle aufgeführt sind, wurden unter folgenden Umständen berichtet:

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelen­tzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist, wenn es angewendet wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ein neonatales Arzneimittelen­tzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter und langwieriger sein als ein durch p.-Opioid-Voll-Agomsten bedingtes Entzugssyndrom. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 Wien, Österreich, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, anzuzeigen.

4.9

Das Risiko einer Überdosierung besteht sowohl bei Patienten mit Opioidabhängigkeit als auch bei Personen, die sich nicht in Behandlung befinden, aber durch Missbrauch oder versehentliche Exposition mit dem Arzneimittel in Berührung kommen. Bei nicht abhängigen Personen, die noch keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden entwickelt haben (insbesondere Kinder), können lebensbedrohliche Vergiftungen bei wesentlich niedrigeren Dosen auftreten als bei Patienten, die wegen Opioidabhängigkeit behandelt werden.

Symptome

Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose) in Folge einer Depression des Zentralnerven­systems ist das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Erste Anzeichen einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie ,,sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, extreme Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma, Miosis,

Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen gekennzeichnet. Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten: Nach einer standardmäßigen Intensivversorgung sind die Symptome der Atemdepression zu behandeln. Offene Atemwege und unterstützende oder kontrollierte künstliche Beatmung müssen sichergestellt werden. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es zu keiner Aspiration des Erbrochenen kommt. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Apparatur zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (z. B. Naloxon) wird empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass Opioid-Antagonisten wie Naloxon bei Buprenorphinin­toxikationen weniger wirksam sind als bei Vergiftungen mit reinen Opioid-Agonisten (z. B. Methadon) und daher höher als üblich dosiert und eventuell mehrfach verabreicht werden müssen. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2–3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.

Zusätzlich ist bei der Behandlung der Überdosierungssym­ptome die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon wird rascher eliminiert als Buprenorphin, was zum Wiederauftreten von zuvor kontrollierten Symptomen einer Buprenorphin-Überdosierung führen kann.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Mittel zur Behandlung von Opioidabhängigkeit, Buprenorphin

ATC Code: N07BC01

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist mit Affinität zu den p- und K-Rezeptoren des Gehirns.

Pharmakodynamische Wirkungen

Seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit wird seiner langsam reversiblen Bindung an den p-Rezeptor zugeschrieben, die bei abhängigen Patienten den Drang nach der Droge über einen längeren Zeitraum vermindern dürfte.

Buprenorphin hat aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften eine hohe Sicherheitsbreite, seine dämpfende Wirkung besonders auf Herz- und Atemfunktionen ist eingeschränkt. Bei Kombination mit Benzodiazepinen oder Missbrauch von Buprenorphin kann die Sicherheitsbreite reduziert sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus mit N-Dealkylierung und Glukurokonjugation im Dünndarm und in der Leber. Diese Arzneiform ist daher für die orale Anwendung nicht geeignet.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach sublingualer Verabreichung ist nicht genau bekannt, doch wird angenommen, dass sie zwischen 15 % und 30 % liegt. Spitzenplasma­konzentrationen werden 90 Minuten nach sublingualer Verabreichung erreicht, und das maximale Dosis-Konzentration­sVerhältnis liegt zwischen 2 mg und 16 mg und verhält sich linear.

Verteilung

Der Absorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von 2 bis 5 Stunden.

Biotransformation

Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukurokonjugation des Ausgangsmoleküls und dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Klinische Daten belegen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin zuständig ist.

N-Dealkyl-Buprenorphin ist ein ^-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.

Elimination

Die Elimination von Buprenorphin erfolgt bi- oder tri-exponenzial, mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden, einerseits aufgrund von Reabsorption von Buprenorphin nach Hydrolyse der Konjugate im Darm, andererseits wegen der hohen Lipophilie des Moleküls.

Buprenorphin wird im Wesentlichen (zu 70 %) durch biliäre Exkretion des glukurokonjugierten Metaboliten fäkal, der Rest im Urin ausgeschieden.

Leberfunktion­sstörung

In Tabelle1 sind die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammengefasst, in welcher die Exposition von Buprenorphin nach Verabreichung einer Buprenorphin/Na­loxon 2,0/0,5 mg Sublingualtablette an gesunde Probanden sowie an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen unterschiedlichen Schweregrads untersucht wurde.

Tabelle 1. Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin nach Verabreichung von Buprenorphin/Na­loxon (im Unterschied zu gesunden Probanden)
PK Parameter	Leichte Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Stadium A) (n = 9)	Mittelschwere Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Stadium B) (n = 8)	Schwere Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Stadium C) (n = 8)
Buprenorphin
C max	1,2-fache Erhöhung	1,1-fache Erhöhung	1,7-fache Erhöhung
AUClast	ähnlich Kontrolle	1,6-fache Erhöhung	2,8-fache Erhöhung

Insgesamt erhöhte sich der Buprenorphin Plasmaspiegel ungefähr um das 3-fache bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizitätsstudien an vier Spezies (Nager und Nichtnager) mit vier verschiedenen Verabreichungsarten zeigten keine klinisch relevanten Ergebnisse. In einer oralen Studie an Hunden für die Dauer eines Jahres wurde bei sehr hohen Dosen (75 mg/kg) Lebertoxizität beobachtet.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsver­zögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise vor, dass Geburtsschwie­rigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen. In-vitro – und In-vivo- Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte. Langzeitunter­suchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Standardmäßige Serientests lieferten keinen Beweis für genotoxisches Potenzial.

Kanzerogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Tumorarten zwischen Kontrolltieren und mit Buprenorphin behandelten Tieren. In einer Studie mit pharmakologischen Dosen an Mäusen wurde jedoch eine Atrophie und Mineralisation der Hodentubuli bei den behandelten Tieren festgestellt.

Fortpflanzungsstu­dien mit Buprenorphin an Ratten zeigten keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität nach oralen Tagesdosen von bis zu 80 mg/kg/Tag (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 50-fache der für den Menschen empfohlenen sublingualen Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m2) oder bis zu 5 mg/kg/Tag i.m. oder s.c. (die geschätzte Exposition war etwa drei Mal so hoch wie die für den Menschen empfohlene sublinguale Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mannitol (Ph. Eur.)

Maisstärke

Povidon K30

Citronensäure

Natriumcitrat 2H2O

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

SUBUTEX 0,4 mg Sublingualtablet­ten

3 Jahre

SUBUTEX 2 mg und 8 mg Sublingualtablet­ten

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 7 und 28 Sublingual­tabletten

Blisterpackungen aus Nylon/Aluminium/PVC mit einer Deckelfolie aus Laminat/Alumi­nium/PVC/PVAc.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Indivior Europe Limited

27 Windsor Place

Dublin 2

D02 DK44

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

SUBUTEX 0,4 mg Sublingualtablet­ten: Z. Nr. 1–23092

SUBUTEX 2 mg Sublingualtablet­ten: Z. Nr. 1–23091

SUBUTEX 8 mg Sublingualtablet­ten: Z. Nr. 1–23093

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juni 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Oktober 2012

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-23091
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Substitution
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Indivior Europe Ltd., Windsor Place 27, 2 Dublin, Irland