Substitol retard 120 mg Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Substitol retard 120 mg Kapseln

Substitol retard 200 mg Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Je 1 Kapsel enthält:

120 mg Morphinsulfat, entsprechend 90 mg Morphin.

200 mg Morphinsulfat entsprechend 150 mg Morphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Spuren von Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retard-Pellets, weiß bis gelblich, in einer Hartkapsel.

120 mg: olivfarbene Kapseln, mit MS OD 120 bedruckt.

200 mg: rostfarbene Kapseln, mit MS OD 200 bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Substitol retard Kapseln werden angewendet bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) zur oralen Substitutionsbe­handlung (Erhaltungsthe­rapie) bei Opiatabhängigkeit.

Der Suchtgift-Verordnung in der jeweils gültigen Fassung sowie der Weiterbildungsve­rordnung orale Substitution ist bei der Indikationsstellung (Wahl des Substitutionsmit­tels) entsprechend Folge zu leisten.

Die orale Substitutionsbe­handlung Opiatabhängiger wird im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung durchgeführt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Substitol retard Kapseln sollen alle 24 Stunden eingenommen werden.

Die Tagesdosis ist individuell unter Verwendung der Kapselstärken 120 mg und

200 mg zu verordnen und auf einmal einzunehmen.

Die besonderen Bestimmungen der Suchtgiftverordnung betreffend retardiertes Morphin sind zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Substitol retard Kapseln bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

mundi

pharma

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt im Allgemeinen eine 120 mg Substitol retard Kapsel pro Tag. Die besonderen Bestimmungen der Suchtgiftverordnung für retardiertes Morphin sind zu beachten (z.B. bei Behandlung von Patienten, die das 20. Lebensjahr noch nicht vollendet haben). Weitere Informationen zur Dosierung ab dem Abschnitt „Therapiebeginn“ (weiter unten).

Ältere Patienten (Personen ab 65 Jahren)

Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor.

Gegebenenfalls ist zu berücksichtigen, dass Patienten im höheren Lebensalter und Patienten mit schlechtem körperlichen Allgemeinzustand empfindlicher auf Morphin reagieren können. Die Dosiseinstellung soll dementsprechend mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Patienten mit Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist eine Dosisreduktion zu empfehlen.

- Therapiebeginn

Bei Vorkonsum von illegalen Opiaten hat zur Vermeidung einer potenziellen Überdosierung die Tagesdosis 120 mg zu betragen. Allfällige Verfälschungen des illegalen Opiats (wie z.B. der Reinheitsgrad von Straßenheroin) sind zu bedenken.

Weiters zu beachten ist der Verlust der Opiattoleranz, der innerhalb weniger Tage möglich ist.

Die Tagesdosis wird schrittweise durch eine tägliche Erhöhung bis zur klinisch erforderlichen Vermeidung von Entzugsersche­inungen bzw. bis zur ausreichenden Unterdrückung des OpiatVerlangens erhöht. Üblicherweise wird innerhalb von 1–2 Wochen die optimale Dosis erreicht.

- Fortgesetzte Behandlung

Die Tagesdosis hängt vom individuell vereinbarten Behandlungsziel und der Schwere der Erkrankung ab.

Bei stabilisiertem psychischem und physischem Zustand beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 300 mg – 600 mg (Morphinsulfat), gegebenenfalls kann die Tagesdosis auf 600 mg – 800 mg erhöht werden, sofern dies für eine ausreichende Unterdrückung des Opiatverlangens („Heroin-Blockade“) erforderlich ist.

In seltenen Fällen kann eine Tagesdosis von 800 bis 1200 mg angezeigt sein.

Tagesdosen von 1200 mg sollen nicht überschritten werden. Die Möglichkeit der beabsichtigten Diversion ist immer entsprechend zu berücksichtigen.

Umstellung von Methadon auf Substitol retard Kapseln

Das Dosisverhältnis beträgt üblicherweise 1:6 bis 1:8, d.h. eine Tagesdosis von 60 mg

Methadonhydrochlo­rid entspricht einer Tagesdosis von 360 – 480 mg Substitol retard. Die Umstellung kann von einem Tag zum anderen erfolgen. Eine weitere schrittweise Anpassung bis zur optimalen Tagesdosis kann erforderlich sein, z.B. abhängig von individuellen Schwankungen in der Opiattoleranz bzw. Bioverfügbarkeit. Das Dosisverhältnis von 1:8 soll in Anbetracht potenzieller Nebenwirkungen nicht überschritten werden.

Umstellung von Buprenorphin auf Substitol retard Kapseln

Es gibt keine durch klinische Studien bestätigten Erfahrungswerte.

Umstellung von anderen Morphin-Präparaten mit verzögerter Freisetzung auf Substitol retard Kapseln

Die Bioäquivalenz unterschiedlicher Morphin-Präparate mit verzögerter Freisetzung kann nicht gewährleistet werden. Es wird daher betont, dass Patienten, die auf eine wirksame

Dosis titriert worden sind, nicht ohne erneute Dosistitration und klinische Untersuchung umgestellt werden dürfen.

Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung

Eine Dosisreduktion hat schrittweise, gegebenenfalls über Monate zu erfolgen, wobei besonders auf einen möglichen Beikonsum zu achten ist (supervidierte Harnproben).

Das rasche Absetzen von Substitol retard Kapseln führt zu Entzugsersche­inungen und die Opiattoleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opiatdosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen wurden. Der Patient muss deshalb über die Opiattoleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Absetzen der Therapie

Bei abruptem Absetzen der Gabe von Opioiden kann sich ein Abstinenzsyndrom einstellen. Daher soll die Dosis vor dem Absetzen schrittweise reduziert werden.

Zum Einnehmen.

Die Kapseln werden im Ganzen eingenommen, und zwar die gesamte Tagesdosis auf einmal. Alternativ kann nach dem Öffnen der Kapsel der Inhalt (Retard-Pellets) in einen Becher gefüllt eingenommen und Wasser nachgetrunken werden oder in kaltem Wasser suspendiert und eingenommen werden.

Die Suspension muss unmittelbar vor der Verabreichung hergestellt werden, da sonst ein Verlust des Retard-Mechanismus erfolgt und den Patienten gefährdet.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die (orale) Anwendung die einzig zulässige und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kapseln und deren Inhalt dürfen weder zerkaut oder zerkleinert, noch aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf bzw. zu schweren lokalen Reaktionen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Eine tägliche, kontrollierte Einnahme unter Sicht (z.B. in der Apotheke) gemäß Suchtgiftverordnung muss gewährleistet sein. Ausnahmen von dieser Vorgabe sind nur gemäß jeweils letztgültiger Fassung der Suchtgiftverordnung möglich, wobei die besonderen Bestimmungen für retardiertes Morphin zu beachten sind.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem vereinbarten Behandlungsziel.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– schwere chronisch obstruktive Atemwegserkran­kung (COPD)

– schweres Bronchialasthma

– schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie

– paralytischer Ileus

– Kopfverletzungen

– Epilepsie oder erhöhte Neigung zu Krampfanfällen (Morphin senkt die Anfallsschwelle)

– Begleittherapie mit Monoaminooxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach deren

Absetzen

– Verlegung der Atemwege durch Sekretstau

– akutes Abdomen

– verzögerte Magenentleerung

– akute Lebererkrankung

– Alkoholismus, Delirium tremens

– Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.2)

– Anwendung in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– Verabreichung präoperativ oder innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln :

Die gleichzeitige Anwendung von Substitol retard Kapseln und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist eine gleichzeitige Verordnung mit diesen Sedativa Patienten vorbehalten, für die keine alternativen Behandlungsoptionen infrage kommen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Substitol retard Kapseln gleichzeitig mit Sedativa zu verordnen, ist die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Thrombozytenhem­mung mit oralen P2Y12-Inhibitoren

Eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12-Inhibitor-Therapie wurde innerhalb des ersten Tages einer gemeinsamen Behandlung mit P2Y12-Inhibitoren und Morphin festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist erforderlich bei Patienten mit

- stark beeinträchtigter respiratorischer Funktion

– Atemdepression (siehe unten)

– schwerem Cor pulmonale

– Schlafapnoe

– gleichzeitiger Verabreichung von ZNS-Depressiva (siehe unten und Abschnitt 4.5)

– gleichzeitiger Verabreichung von Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOs, siehe unten und Abschnitt 4.5)

– Toleranz, physischer Abhängigkeit und Entzug (siehe unten)

– psychische Abhängigkeit (Sucht), Missbrauchsprofil und Substanz- und/oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese (siehe unten)

– intrakraniellen Verletzungen oder erhöhtem Hirndruck, Bewusstseinsstörun­gen unklarer Genese

– Hypotonie bei Hypovolämie

– Gallenwegserkran­kungen

– Pankreatitis

– stark eingeschränkter Nierenfunktion

– stark eingeschränkter Leberfunktion

– Obstipation

– obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

– Verdacht auf paralytischen Ileus (sofortiges Absetzen von Substitol retard Kapseln ist erforderlich)

– Hypothyreose

– Prostatahyper­trophie mit Restharnbildung

– Urethrastrikturen, Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege

– Nebennierenrin­deninsuffizienz

– Tumor der Nebenniere (Phäochromozytom)

Atemdepression

Das primäre Risiko einer Opiatüberdosierung ist Atemdepression.

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden kann bei einigen Patienten das Risiko für ZSA in dosisabhängiger Weise erhöhen. Opioide können auch zu einer Verschlechterung einer bereits bestehenden Schlafapnoe führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ZSA ist eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Gleichzeitige Anwendung von ZNS-Depressiva

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und Sedativa, wie z.B. Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln, kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risken ist eine gleichzeitige Anwendung mit diesen Sedativa Patienten vorbehalten, für die keine alternativen Behandlungsoptionen infrage kommen.

Wenn die Entscheidung getroffen wird, Morphin gleichzeitig mit Sedativa zu verordnen, ist die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Monoaminooxidase-Hemmer (MAOs)

Substitol darf bei Patienten, die MAOs einnehmen oder die in den letzten zwei Wochen MAOs erhalten haben, nicht angewendet werden (siehe 4.3).

Toleranz, physische Abhängigkeit und Entzug

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz verbunden sein. Das Risiko steigt mit längerer Anwendungsdauer und höherer Dosierung des Arzneimittels. Die Symptome können durch Anpassung der Dosis oder der Darreichungsform sowie über das schrittweise Absetzen von Morphin verringert werden. Einzelne Symptome, siehe Abschnitt 4.8.

Psychische Abhängigkeit (Sucht), Missbrauchsprofil und eine Vorgeschichte mit Drogen und/oder Alkoholmissbrauch

Es besteht die Möglichkeit einer psychischen Abhängigkeit von Opioidanalgetika, einschließlich Morphin.

Morphin hat ein ähnliches Missbrauchsprofil wie andere starke Opioidagonisten und kann von latent oder manifest Suchterkrankten missbraucht werden.

Eine entsprechende Kontrolle beziehungsweise Überwachung muss daher bei der Behandlung von Patienten mit Substanzmissbrau­chsproblemen in der Anamnese (einschließlich des Missbrauchs von Alkohol) oder bei Patienten mit psychischen Erkrankungen gewährleistet sein.

Es ist zu erwarten, dass der parenterale Missbrauch von Dosierungsformen, die nicht für die parenterale Verabreichung zugelassen sind, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen führt, die letal sein können.

Aufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischen ATS und der Anwendung von Morphin bei SZK-Patienten, die während einer vasookklusiven Krise mit Morphin behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung auf ATS-Symptome angezeigt.

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Ersatztherapie mit Glukokortikoiden erfordert. Symptome einer Nebennierenin­suffizienz können z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Erschöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedriger Blutdruck sein.

Die Morphin-Plasmakonzentra­tionen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Opioide, wie Morphinsulfat, können das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder das GonadenSystem beeinflussen.

Die Langzeitanwendung von Opioid-Analgetika kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin-Konzentrationen einhergehen. Zu den Symptomen zählen verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

– Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Substitol retard Kapseln können vermehrt Nebenwirkungen von Substitol retard Kapseln auftreten. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Der Patient ist entsprechend darüber aufzuklären, dass der Konsum von Alkohol, illegalen Opiaten, anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln (wie z.B.

Benzodiazepinen oder Hypnotika) bzw. anderen Substitutionsmit­teln in Anbetracht der Potenzierung der Atemdepression zum Tod durch Atemstillstand führen kann.

– Während der Substitutionsbe­handlung sind regelmäßige Harnkontrollen auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, ggf. auf Kokain und Amphetamine und deren Metabolite erforderlich; siehe dazu auch die jeweils gültige Fassung der Suchtgiftveror­dnung.

– Bei hohen Tagesdosen (z.B. über 800 mg) ist eine besonders engmaschige Überwachung hinsichtlich somatischer und psychischer Beschwerden erforderlich.

– Insbesondere bei Anwendung höherer Tagesdosen ist zu bedenken, wie eine Diversion auszuschließen ist (z.B. besonders strenge Überwachung der Einnahme) – hier soll wieder auf die besonderen Forderungen der Suchtgiftverordnung betreffend retardiertes Morphin verwiesen werden.

– Bei Anwendung eines Opioid-Antagonisten kommt es zu Entzugsersche­inungen.

– Eine Beendigung der Einnahme soll zur Vermeidung von Entzugsersche­inungen nur ausschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko der missbräuchlichen Anwendung durch den Patienten (z.B. intravenöse Verabreichung von aufgelöstem Kapselinhalt) ist zu bedenken.

Die Retard-Pellets dürfen nicht aufgelöst werden, da dadurch der Retard-Mechanismus aufgehoben wird, was zu einer raschen Wirkstofffrei­setzung führt. Der aufgelöste Kapselinhalt darf keinesfalls parenteral verabreicht werden , da es durch rasche Gewebeanflutung mit potenziell fatalen Wirkstoffkonzen­trationen von Morphin zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf kommen kann.

Mögliche Folgen missbräuchlicher Injektion aufgelösten Kapselinhaltes

– Tod durch Atemstillstand nach zu rascher Aufnahme des Wirkstoffes

– Überempfindlichke­itsreaktionen (periphere Blutdrucksenkung bis hin zum Kreislaufschock)

– lokale Reaktionen wie Thrombophlebitis, Abszess an der Einstichstelle

– systemische Reaktionen wie Thromboembolien bis hin zu Lungenembolien, Bakteriämie inklusive Sepsis und Endokarditis

– Ablagerung der anorganischen Hilfsstoffe im Retikulo-endothelialen System und Verursachung von Fremdkörpergra­nulomen

Mögliche Folgen längerfristig intravenös applizierter talkumhältiger Substanzmischungen (wie z.B. aufgelöster Kapselinhalt)

– Talkgranulomatose in der Lunge mit progessiver Dyspnoe, auch pulmonale Hypertonie und tödliche Verläufe

Talkumablagerung im Auge mit Augenschädigung durch Mikroembolien, Gefäßneubildungen und teilweise Ablösung der Netzhaut, auch Maculafibrose mit entsprechendem Visusverlust wurde berichtet

Chronisch entzündliche Reaktionen in Leber und Niere

Die schmerzlindernde Wirkung von Morphin kann zur Verschleierung von Symptomen einer eventuellen Begleiterkrankung führen. Die Patienten sollten gegebenenfalls darauf hingewiesen bzw. entsprechend überwacht werden.

Bei Schmerzen unter einer Substitutionsbe­handlung ist nach Verifizierung des somatischen Korrelats eine zusätzliche analgetische Medikation erforderlich (gegebenenfalls Betreuung über Spezialeinrichtun­g).

Bei Patienten, die einer Chordotomie oder einer anderen schmerzbefreienden Operation unterzogen werden, müssen Substitol retard Kapseln – wie alle anderen Morphinpräparate – 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Wenn eine Weiterbehandlung mit Substitol retard Kapseln indiziert ist, muss die Dosis nach dem Eingriff neu eingestellt werden. Abhängig von der Art der Operation und dem verwendeten Narkoseverfahren sollten Patienten nach einer Operation sorgfältig überwacht werden (zum Beispiel Atemdepression), da Substitol retard Kapseln ein verzögertes Freisetzungspro­fil haben.

Eine Verabreichung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Morphin kann bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese die Anfallsschwelle senken.

Dopingwarnhin­weis;

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Substitol retard Kapseln verstärken. Substitol retard Kapseln dürfen wegen der Gefahr der Atemdepression nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln angewendet werden.

Sedativa, wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa, wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht aufgrund einer additiven, das ZNS dämpfenden Wirkung das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die eine das ZNS dämpfende Wirkung haben, umfassen unter anderem, andere Opioide, Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika (einschließlich Benzodiazepine), Antiepileptika (einschließlich Gabapentinoide, z. B. Pregabalin), Vollnarkotika (einschließlich Barbiturate), Antipsychotika (einschließlich Phenothiazine), Antidepressiva, zentral wirkende Antiemetika und Alkohol.

Eine laufende Überwachung ist in Hinblick auf den illegalen Gebrauch von Benzodiazepinen erforderlich.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z.B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z.B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Die gleichzeitige Anwendung von Monoaminooxidase-Hemmern bzw. Anwendung innerhalb von zwei Wochen nach deren Absetzen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es sind lebensbedrohende Auswirkungen auf Zentralnerven­system, Atem- und Kreislauffunktion möglich.

Gemischte Opioid-Agonisten/Anta­gonisten (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) sollen nicht an Patienten verabreicht werden, die mit einem reinen Opioid-Agonisten behandelt werden.

Die Plasmaspiegel von Morphin können durch Rifampicin reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Über die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Morphin liegen zwar keine Pharmakokinetik­Daten vor, Ritonavir induziert jedoch hepatische Enzyme, die für die Glukuronidierung von Morphin verantwortlich sind, und könnte daher möglicherweise die Plasmakonzentration von Morphin reduzieren.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und besteht auch bei anderen Opioiden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirksamkeit von P2Y12-Inhibitoren- bei Patienten, denen Morphin und ein P2Y12-Inhibitor gleichzeitig verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Cimetidin hemmt die Metabolisierung von Morphin und kann daher dessen Wirkung steigern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Substitutionsbe­handlung von Schwangeren ist generell Spezialeinrichtun­gen vorbehalten. Die besonderen Bestimmungen der Suchtgiftverordnung für retardiertes Morphin sind zu beachten.

Da sich Morphin tierexperimentell als fruchtschädigend erwiesen hat, wird die Einnahme in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wegen der Gefahr von Atemdepressionen beim Neugeborenen wird von einer Anwendung während der Geburt abgeraten.

Morphin darf während der Schwangerschaft nur dann verordnet werden, wenn die potenziellen Vorteile die möglichen Risiken für das Ungeborene eindeutig rechtfertigen.

Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft Opioid-Analgetika erhalten haben, sollen auf Anzeichen eines neonatalen Entzugs (Abstinenzsyndrom) überwacht werden. Die Behandlung kann ein Opioid und unterstützende Behandlung umfassen.

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioide erhalten haben, müssen auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifischen Opioidantagonisten behandelt werden.

Stillzeit

Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Die Einnahme von Substitol retard Kapseln in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Morphin die Fertilität reduzieren kann (siehe Abschnitt 5.3.)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Morphin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Beeinträchtigung des Wahrnehmungs- und Reaktionsvermögens darf kein Fahrzeug gelenkt und es dürfen auch keine gefährlichen Maschinen oder Werkzeuge bedient werden.

4.8 Nebenwirkungen

Morphin führt dosisabhängig zu einer Atemdepression und Sedierung in unterschiedlichem Ausmaß von leichter Müdigkeit bis zur Benommenheit.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Morphin sind Obstipation und Übelkeit. Obstipation soll präventiv mit einem Laxans behandelt werden. Gegen Übelkeit und Erbrechen können Antiemetika verabreicht werden.

Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von der Toleranz des Opiatabhängigen ab. Nebenwirkungen sind üblicherweise beim Opiatnaiven häufiger.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Erkrankungen des Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenödem, Bronchospasmus, Atemdepression

Nicht bekannt: verminderter Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Arzneimittelab­hängigkeit und Entzugsersche­inungen (Abstinenzsyndrom)

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioidantagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten. Behandlungsem­pfehlungen, siehe Abschnitt 4.4.

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless- Legs-Syndrom, Diarrhö, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Psychische Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angst und Reizbarkeit.

Arzneimittelab­hängigkeit geht häufig mit „Drogenhunger“ einher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Zeichen von Morphin-Überdosierung bzw. Intoxikation sind Benommenheit, stecknadelkopfgroße Pupillen, Muskelschlaffheit, Bradykardie, Atemdepression, Aspirationspne­umonie, Hypotonie und Somnolenz bis hin zu Stupor und Koma. Kreislaufversagen und tiefes Koma mit letalem Ausgang können in besonders schweren Fällen auftreten. Über Rhabdomyolyse, die zu Nierenversagen führt in Folge von Opioid-Überdosierung wurde berichtet.

Es kann zu Todesfällen aufgrund von Atemversagen kommen.

Zerkleinern einer retardierten Darreichungsform führt bei Einnahme oder missbräuchlicher Injektion zu einer sofortigen Freisetzung von Morphin und kann eine letale Überdosierung zur Folge haben.

Therapie

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizi­nische Maßnahmen erforderlich (z.B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssym­ptome können spezifische Opiat-Antagonisten (z.B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierung einzelner OpiatAntagonisten unterscheidet sich voneinander (Herstellerin­formationen beachten!).

Reine Opioid-Antagonisten sind spezifische Antidote gegen die Wirkungen einer OpioidÜberdosi­erung. Weitere unterstützende Maßnahmen müssen nach Bedarf eingesetzt werden.

Eine Magenspülung kann bis zu 4 Stunden nach der Gabe von Retard-Präparaten angezeigt sein, um den nicht resorbierten Arzneimittelnanteil zu entfernen.

Da die Wirkdauer von Naloxon relativ kurz ist, muss der Patient sorgfältig bis zum zuverlässigen Wiedereintritt der spontanen Atmung überwacht werden. Bei der weiteren Behandlung der Überdosierung ist zu beachten, dass aus Substitol retard Kapseln bis zu 24 Stunden Morphin freigesetzt wird.

Naloxon sollte nicht verabreicht werden, wenn keine signifikanten klinischen Zeichen einer Atemoder Kreislaufdepression als Folge einer Morphin-Überdosierung vorliegen. Naloxon soll bei Patienten, von denen bekannt oder anzunehmen ist, dass sie physisch von Morphin abhängig sind, mit Vorsicht angewendet werden. Abrupte oder völlige Aufhebung der Morphinwirkung kann in solchen Fällen ein akutes Entzugssyndrom bewirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide, Natürliche Opiumalkaloide, Morphin ATC Code N02AA01.

Morphin ist ein Opioid-Agonist, insbesondere an den My-Rezeptoren und in geringerem Ausmaß an den Kappa-Rezeptoren im ZNS. Vermutlich vermitteln My-Rezeptoren supraspinale Analgesie, Atemdepression sowie Euphorie und Kappa-Rezeptoren spinale Analgesie, Miosis und Sedierung. Morphin wirkt auch direkt auf das Nervengeflecht der Darmwand und verursacht Obstipation.

Unter Substitutionsthe­rapie, d.h. unter regelmäßiger Verabreichung von Morphin, wird das suchtmäßige Verlangen nach illegalen Opiaten reduziert. Es wird deshalb auch eine positive Auswirkung auf gestörte neuroendokrine Funktionen angenommen.

Klinische Studien zur Dosisreduktion und zum Ausschleichen der Substitutionsthe­rapie mit Substitol retard Kapseln liegen bisher nicht vor.

Zentrales Nervensystem

Die primären therapeutischen Wirkungen von Morphin sind Analgesie und Sedierung (d.h. Schläfrigkeit und Anxiolyse).

Morphin bewirkt eine Atemdepression durch direkte Wirkung auf das Atemzentrum im Hirnstamm.

Morphin unterdrückt den Hustenreflex durch direkte Wirkung auf das Hustenzentrum in der Medulla. Antitussive Wirkungen können bei Dosen auftreten, die geringer sind als die normalerweise für eine Analgesie benötigten.

Morphin kann selbst bei vollständiger Dunkelheit eine Miosis verursachen. Stecknadelkopfgroße Pupillen sind ein Zeichen einer Narkotika-Überdosierung, sind jedoch nicht pathognomonisch (so können etwa pontine Läsionen hämorrhagischen oder ischämischen Ursprungs ähnliche Wirkungen zur Folge haben). Bei einer Hypoxie in Zusammenhang mit einer Morphin-Überdosierung könnte eher eine Mydriasis als eine Miosis auftreten.

Gastrointesti­naltrakt und glatte Muskulatur

Morphin bewirkt eine Verminderung der Motilität in Verbindung mit einer Tonuserhöhung der glatten Muskulatur im Magenantrum und im Duodenum. Die Verdauung im Dünndarm ist verzögert und die propulsiven Kontraktionen sind reduziert. Die propulsive Peristaltik im Dickdarm ist vermindert, während ein bis zum Spasmus erhöhter Tonus zu Obstipation führen kann.

Morphin erhöht generell den Tonus der glatten Muskulatur, speziell den des Schließmuskels des Gastro-IntestinaI-Traktes und der Gallenwege. Morphin kann einen Spasmus des Sphinkter Oddi und damit eine Erhöhung des intrabiliären Druckes auslösen.

Kardiovaskuläres System

Morphin kann zu einer Freisetzung von Histamin mit oder ohne periphere Vasodilatation führen. Zu den möglichen Zeichen einer Histaminfreisetzung und/oder einer peripheren Vasodilatation können Pruritus, Flush, Augenrötung, Schwitzen und/oder orthostatische Hypotonie zählen.

Endokrines System

Siehe Abschnitt 4.4.

Andere pharmakologische Wirkungen

In-vitro- und tierexperimentelle Studien zeigen verschiedene andere Wirkungen von natürlichen Opioiden wie Morphin auf Komponenten des Immunsystems, wobei allerdings die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Orale Morphinpräparate umfassen Tabletten (wie Morapid Filmtabletten) mit sofortiger Freisetzung zur 4–6-stündigen Verabreichung, Tabletten oder Granulate (wie Mundidol retard Filmtabletten) mit verzögerter Freisetzung zur 12-stündigen Verabreichung und Kapseln (wie Substitol retard Kapsel) mit verlängerter Freisetzung zur einmal täglichen Verabreichung.

Nach oraler Verabreichung wird Morphin im Verdauungstrakt gut resorbiert, bevor ein signifikanter First-Pass-Metabolismus in der Leber durchgeführt wird, was zu einer geringeren Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer äquivalenten intravenösen oder intramuskulären Dosis führt.

Morphin wird auch von den Nieren und der Darmschleimhaut metabolisiert. Die hauptsächliche metabolische Umwandlung ist die Glucuronidierung zu Morphin-3-Glucuronid und in geringerem Maße zu Morphin-6-Glucuronid. Beide Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Morphin ist in einem großen Bereich dosislinear.

Morphin bindet zu ca. 30% an Serumeiweiß, die Verteilung ins Gewebe ist gering (Vd ca. 3 l/kg).

Morphin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.

Biotransformation

Morphin wird primär zu Morphin-3-Glucuronid (ca. 60%) und Morphin-6-Glucuronid (ca. 30%) metabolisiert. Morphin-6-Glucuronid wirkt an Opioid-Rezeptoren agonistisch, Morphin-3-Glucuronid bindet kaum an Opioid-Rezeptoren. Die Plasmakonzentra­tionen (beurteilt anhand der AUC) von Morphin-3-Glucuronid sind ca. 8-fach höher als von Morphin, die von Morphin-6-Glucuronid ca. 1,5fach höher als von Morphin.

Elimination

Die Halbwertzeit der Ausscheidung von Morphinsulfat nach intravenöser Verabreichung beträgt 1,74,5 Stunden. Die Blutspiegel nach Einnahme von Substitol retard Kapseln nehmen mit einer (virtuellen) Halbwertzeit von ca. 16 ± 5 Stunden ab (bei einer Dosis von 400 mg Substitol retard Kapseln erreichen die Morphin-Blutspiegel nach 24 Stunden ca. 60 ng/ml).

Morphin wird zu ca. 90% in Form seiner Metabolite (Morphin-3-Glucuronid und Morphin-6-Glucuronid), größtenteils renal und nur zu einem geringen Teil biliär, ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei männlichen Ratten wurde über reduzierte Fertilität und Chromosomenschäden in Keimzellen berichtet.

Ein genotoxisches Potential muss auch beim Menschen angenommen werden. Tierexperimentelle Langzeitunter­suchungen zum kanzerogenen Potential von Morphin liegen nicht vor. In mehreren Studien hat sich gezeigt, dass Morphin das Tumorwachstum verstärken kann. Tierexperimentell zeigte Morphin ein teratogenes Potential und führte zu neurologischen

Störungen bzw. Verhaltensstörungen beim sich entwickelnden Organismus, während beim Menschen keine Hinweise auf Missbildungen oder fetotoxische Wirkungen von Morphin vorliegen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Pflanzenöle hydriert

Macrogol 6000

Talkum

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Natriumdodecyl­sulfat

Propylenglycol

Gelatine

Schellack

Ammoniak-Lösung

Titandioxid (E-171)

Eisenoxid gelb (E-172)

Eisenoxid schwarz (E-172)

120 mg zusätzlich: Indigocarmin (E-132)

200 mg zusätzlich: Eisenoxid rot (E-172)

6.2 Inkompatibilitäten

Eine Suspension der Retard-Pellets soll nur in kaltem Wasser erfolgen (unmittelbar vor der Verabreichung). Daten für andere Suspensionsmedien liegen nicht vor.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackungsart: PVC/PVDC-Blisterpackung in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 10 und 30 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

1100 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

120 mg: Z.Nr.:1–22749

200 mg: Z.Nr.:1–22750

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.10.1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.05.2013

10. STAND DER INFORMATION

02.2021

Mehr Informationen über das Medikament Substitol retard 120 mg Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22749
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Wiedner Gürtel 13 Turm 24, OG 15, 1100 Wien, Österreich