Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Stickstoffmonoxid (NO) 800ppm (V/V).

Ein 2-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 381 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und 15°C.

Ein 10-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 1.903 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und 15°C.

Ein 20-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 3.806 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und 15°C.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Stickstoffmonoxid Messer ist in Verbindung mit mechanischer Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt:

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem in der intensivmedizi­nischen Betreuung von Neugeborenen erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenensta­tionen beschränkt werden, die in der Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden. Stickstoffmonoxid Messer darf nur nach Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.

Stickstoffmonoxid Messer sollte bei künstlich beatmeten Neugeborenen angewendet werden, die erwartungsgemäß > 24 Stunden Unterstützung durch ein Beatmungsgerät benötigen. Stickstoffmonoxid Messer darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und der Lungen-„recruitment“ (Surfactant, Hochfrequenzbe­atmung und positiver endexspiratorischer Druck).

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie und Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen. Die Verordnung ist auf solche kardiologischen Abteilungen zu beschränken, die in der Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden. Stickstoffmonoxid Messer darf nur nach Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

Dosierung

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die empfohlene Höchstdosis Stickstoffmonoxid Messer beträgt 20 ppm (parts per million) und diese Dosis sollte nicht überschritten werden. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4 – 24 Stunden Therapie sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigeren Dosis adäquat. Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte mit einer Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, so dass die FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60 beträgt.

Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden oder bis die zugrunde liegende Sauerstoffunter­sättigung beseitigt ist und das Neugeborene für die Entwöhnung der Stickstoffmonoxid Messer Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert, liegt aber üblicherweise unter vier Tagen. Bei ausbleibendem Ansprechen auf das Inhalieren von Stickstoffmonoxid siehe Abschnitt 4.4.

Entwöhnung

Wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich vermindert wurde oder aber nach 96 Stunden Therapie sollte versucht werden, das Neugeborene von Stickstoffmonoxid Messer zu entwöhnen. Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte die Dosis für 30 Minuten bis eine Stunde auf 1 ppm reduziert werden. Ergibt sich während der Anwendung von Stickstoffmonoxid Messer mit einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung der Oxygenierung, wird die FiO2 um 10 % erhöht, Stickstoffmonoxid Messer abgesetzt und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um > 20 %, sollte die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen und nach 12 bis 24 Stunden ein erneuter Versuch zum Abbruch der Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer unternommen werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von Stickstoffmonoxid Messer entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen diagnostischen Untersuchung auf andere Krankheiten unterzogen werden.

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Stickstoffmonoxid Messer sollte erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. In klinischen Studien wurde Stickstoffmonoxid im Rahmen der perioperativen Versorgung zusätzlich zu anderen Standardbehan­dlungsmaßnahmen, einschließlich inotroper und vasoaktiver Arzneimittel, verabreicht. Stickstoffmonoxid Messer ist unter engmaschiger Überwachung der Hämodynamik und Oxygenierung anzuwenden.

Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, Alter 0 – 17 Jahre

Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 10 ppm. Die Dosis kann auf bis zu 20 ppm erhöht werden, wenn mit der niedrigeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Dosis sollte auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt der Pulmonalarteri­endruck und die systemische arterielle Oxygenierung bleiben bei dieser niedrigeren Dosis adäquat.

Klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 – 17 Jahren belegen, sind begrenzt.

Erwachsene

Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm (parts per million) Inhalationsgas. Die Dosis kann auf bis zu 40 ppm erhöht werden, wenn mit der niedrigeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Dosis sollte auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt der Pulmonalarteri­endruck und die systemische arterielle Oxygenierung bleiben bei dieser niedrigeren Dosis adäquat.

Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen schnell ein, nach 5 – 20 Minuten ist eine Verminderung des Pulmonalarteri­endrucks und eine verbesserte Oxygenierung zu beobachten. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten erhöht werden.

Falls sich nach einem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungen zeigen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wurde im Rahmen der perioperativen Versorgung bis zu 7 Tage lang verabreicht, doch die übliche Behandlungszeit beträgt 24 – 48 Stunden.

Entwöhnung

Mit Versuchen zur Entwöhnung von Stickstoffmonoxid Messer sollte begonnen werden, sobald sich die Hämodynamik in Verbindung mit einer Entwöhnung vom Beatmungsgerät und der inotropen Unterstützung stabilisiert hat. Das Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise erfolgen. Die Dosis sollte über 30 Minuten unter engmaschiger Beobachtung des systemischen und zentralen Drucks schrittweise auf 1 ppm verringert und anschließend abgesetzt werden. Wenn der Patient unter einer niedrigen Dosis Stickstoffmonoxid Messer stabil ist, sollte mindestens alle 12 Stunden eine Entwöhnung versucht werden.

Eine zu schnelle Entwöhnung von der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid birgt das Risiko einer erneuten Zunahme des Pulmonalarteri­endrucks (Rebound-Effekt) mit anschließender Kreislaufinsta­bilität.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid Messer bei Frühgeborenen, die vor der 34 Schwangerschaf­tswoche entbunden wurden, ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur endotracheopul­monalen Anwendung.

Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über ein mechanisches Beatmungsgerät nach Verdünnung mit einem Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markierten) Stickstoffmonoxid-Abgabesystems verabreicht. Vor Beginn der Therapie, während des Einrichtens des Geräts, ist sicherzustellen, dass die Geräteeinstellung mit der Konzentration im Druckbehältnis übereinstimmt.

Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von inhaliertem Stickstoffmonoxid Messer bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch Zudosieren eines niedrigeren Flusses von Stickstoffmonoxid Messer in den inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für

Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmono­xidkonzentrati­on führen. Das Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxid-Konzentration angemessen verhindern.

Die eingeatmete Konzentration von Stickstoffmonoxid Messer muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Damit die Sicherheit des Patienten gewährleistet ist, müssen geeignete Alarme für Stickstoffmonoxid Messer (± 2 ppm der verordneten Dosis), NO2 (1 ppm) und FiO2 (± 0,05) eingestellt werden. Der Stickstoffmonoxid Messer Gasbehältnisdruck muss angezeigt werden, damit ein zeitgerechter Ersatz des Druckbehältnisses ohne unbeabsichtigte Therapieunter­brechung möglich ist. Ersatzdruckbehältnis­se müssen zur Verfügung stehen, um frühzeitig Ersatz bereitstellen zu können. Die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer muss auch für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall eines Systemausfalls oder eines Stromausfalls in der Wandsteckdose sollte ein ReserveAkku als Stromversorgung sowie ein Reserve-Stickstoffmonoxid-Abgabesystem vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxid-Exposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzge­setzgebung in den meisten Ländern bei 25 ppm für 8 Stunden (30 mg/m3), der entsprechende Grenzwert für NO2 liegt bei 2 – 3 ppm (4 – 6 mg/m3).

Schulung in der Anwendung

Bei der Schulung des Krankenhausper­sonals müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter Aufbau und korrekte Verbindungen

Bedienung

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)

Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine verringerte MetHb-Reduktaseaktivität im Vergleich zu Erwachsenen. Der Methämoglobin­spiegel sollte innerhalb von einer Stunde nach Beginn der Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer mithilfe eines Analysegeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt der Spiegel bei > 2,5 %, muss die Dosis Stickstoffmonoxid Messer reduziert werden und es sollte die Anwendung von Reduktionsmitteln wie Methylenblau in Erwägung gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert normalerweise nicht signifikant ansteigt, wenn der erste Spiegel niedrig ist, sollten die Messungen des Methhämoglobin­spiegels vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.

Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, sollte der Methhämoglobin­spiegel innerhalb einer Stunde nach Beginn der Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer gemessen werden. Steigt der Anteil von Methämoglobin auf einen Wert, der potentiell eine adäquate Sauerstoffzufuhr beeinträchtigt, ist die Dosis von Stickstoffmonoxid Messer zu senken und die Anwendung von Reduktionsmitteln wie Methylenblau in Erwägung zu ziehen.

Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO2)

Unmittelbar vor Beginn der Behandlung muss bei jedem Patienten das NO2 mit einem geeigneten Verfahren aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden und sollte immer bei < 0,5 ppm liegen. Beträgt die NO2-Konzentration > 0,5 ppm, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysegerät erneut kalibriert und Stickstoffmonoxid Messer und/oder FiO2 nach Möglichkeit reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der Konzentration von Stickstoffmonoxid Messer auf, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht und das Analysegerät erneut kalibriert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit eines Rechts-Links-Shunts oder eines signifikanten LinksRechts-Shunts des Blutes.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unzureichendes Ansprechen

Wenn 4 – 6 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Stickstoffmonoxid Messer festgestellt wird, dass der Patient klinisch nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollte Folgendes berücksichtigt werden:

Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus verlegt werden sollen, muss während des Transports Stickstoffmonoxid gesichert zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustandes durch plötzliches Absetzen von Stickstoffmonoxid Messer zu verhindern. Notfallmaßnahmen wie die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) sollten, wo vorhanden, bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien, die sich an den lokalen Gegebenheiten orientieren.

Spezielle Patientenpopu­lationen

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid nachgewiesen.

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz verschlimmern, wenn ein Links-Rechts-Shunt vorliegt. Dies ist zurückzuführen auf die durch das inhalierte Stickstoffmonoxid verursachte unerwünschte pulmonale Vasodilatation, die zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt und folglich potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiograp­hische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz besteht.

Abbruch der Therapie

Die Dosis von Stickstoffmonoxid Messer sollte nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des Pulmonalarteri­endrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann. Zur Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kann es auch bei Neugeborenen kommen, die scheinbar nicht auf Stickstoffmonoxid Messer ansprechen. Das inhalierte Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Bei Patienten, die zur Weiterbehandlung in eine andere Einrichtung verlegt und weiterhin mit inhaliertem Stickstoffmonoxid behandelt werden müssen, sind entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um auch während des Transports eine fortlaufende Versorgung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sicherzustellen. Der Arzt muss am Bett des Patienten Zugriff auf ein Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmono­xid haben.

Bildung von Methämoglobin

Ein großer Anteil des Stickstoffmonoxids zur Inhalation wird systemisch resorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobin­konzentration im Blut muss überwacht werden, siehe Abschnitt 4.2.

Bildung von Stickstoffdioxid (NO 2 )

In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, kommt es schnell zur Bildung von NO2 und dieses kann Entzündungen und Schädigungen der Atemwege auslösen. Die Dosis an Stickstoffmonoxid muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.

Wirkung auf die Thrombozyten

Tierversuche haben gezeigt, dass Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten sind widersprüchlich und in randomisierten kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht entbundenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu Blutungskompli­kationen.

Bei Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytena­nomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder bei Patienten unter einer Antikoagulati­onstherapie wird eine regelmäßige Überwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der Anwendung von Stickstoffmonoxid Messer über mehr als 24 Stunden empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donatoren, einschließlich Nitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, können zusammen mit Stickstoffmonoxid Messer das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie additiv erhöhen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wurde bisher mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbe­atmung sicher eingesetzt.

Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z. B. Sildenafil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten deuten auf additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den Pulmonalarteri­endruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels hin. Bei Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- oder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Methämoglobin­bildung, wenn Substanzen mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin­konzentrationen (z. B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobin­spiegel führen, während der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden. Prilocain kann als orale, parenterale oder topische Formulierung verabreicht eine Methämoglobinämie verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Stickstoffmonoxid Messer gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Prilocain enthalten, verabreicht wird.

In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, welche toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillar­membran haben. Die dabei hauptsächlich gebildete Substanz ist Stickstoffdioxid (NO2); sie kann Entzündungen und Schädigungen der Atemwege hervorrufen. Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auch auf eine erhöhte Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen nach Exposition gegenüber NO2 in geringen Konzentrationen hin. Während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte die NO2-Konzentration < 0,5 ppm im Dosierungsbereich für Stickstoffmonoxid von < 20 ppm betragen. Wenn die NO2-Konzentration zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis sofort reduziert werden. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur NO2-Überwachung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangeren vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Stickstoffmonoxid in die Muttermilch übergeht.

Stickstoffmonoxid Messer sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen, eine verschlechterte Oxygenierung und eine Erhöhung des zentralen Drucks mit anschließendem Abfall des systemischen Blutdrucks bewirken. Eine Rebound-Reaktion ist die häufigste Nebenwirkung in Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid. ReboundReaktionen können in den frühen wie in den späten Stadien der Behandlung beobachtet werden.

In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen von Grad IV, periventrikulärer Leukomalazie, Hirninfarkt, epileptischen Anfällen mit Bedarf für eine antikonvulsive Therapie sowie pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen vergleichbar.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid entweder in der CINGRI-Studie an 212 Neugeborenen oder nach der Marktzulassung bei Neugeborenen (Lebensalter < 1 Monat) gemeldet wurden. Die aufgeführten Häufigkeitska­tegorien sind nach folgender Konvention angegeben:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(>1/10)

(>1/100, <1/10)

(>1/1.000, <1/100)

(>1/10.000, <1/1.000)

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a In der klinischen Studie festgestellt.

b Nach Marktzulassung gemeldet.

c Nach Marktzulassung bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition aufgetreten.

d Sicherheitsüber­wachungsdaten nach Marktzulassung (PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssys­tems in Zusammenhang stehen. Nach einem abrupten Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid wurden rasch einsetzende Rebound-Reaktionen wie eine verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxämie beschrieben, die einen Herz-Kreislauf-Kollaps auslösten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobin­spiegels bewirken.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, Österreich, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von Stickstoffmonoxid Messer äußert sich in erhöhten Methämoglobin- und NO2-Werten. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen hervorrufen. Erhöhte Methämoglobin­spiegel im Blut reduzieren die Fähigkeit des zirkulierenden Blutes, Sauerstoff abzugeben.

Management

In klinischen Studien wurden NO2-Spiegel > 3 ppm oder Methämoglobin-Spiegel > 7 % durch Senkung der Dosis oder durch Absetzen des inhalierten Stickstoffmonoxids behandelt.

Bildet sich eine Methämoglobinämie nach Reduzierung der Dosis oder Abbrechen der Therapie nicht von selbst zurück, kann sie je nach klinischer Situation mit intravenösem Vitamin C, intravenösem Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code R07AX01.

Wirkmechanismus

Stickstoffmonoxid ist eine Substanz, die von vielen Körperzellen gebildet wird. Es entspannt die glatte Gefäßmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat, was dann zur Vasodilatation führt. Bei Einatmen bewirkt Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Inhaliertes Stickstoffmonoxid scheint den arteriellen Sauerstoffpar­tialdruck (PaO2) durch Dilatation der Pulmonalgefäße in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen, wodurch der pulmonale Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigen Ventilations-/Perfusions (V/Q)-Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten umverteilt wird.

Eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspira­tionssyndrom (MAS), Pneumonie, Sepsis, hyaline Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) erhöht, was Hypoxämie infolge eines Rechts-Links-Shunts des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt. Bei Neugeborenen mit PPHN kann inhaliertes Stickstoffmonoxid die Oxygenierung verbessern (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurde bei termingerecht und fast termingerecht entbundenen Neugeborenen mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologien untersucht.

In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz auf eine Behandlung mit 100 % O2 mit (n=114) oder ohne (n=121) Stickstoffmonoxid, meistens in einer Anfangskonzen­tration von 20 ppm, randomisiert, wobei je nach Möglichkeit auf niedrigere Dosen entwöhnt werden konnte; die mediane Expositionsdauer betrug 40 Stunden In dieser randomisierten, placebokontro­llierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid das Auftreten von Todesfällen und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Häufigkeit von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Dosis Stickstoffmonoxid keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die erfassten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Häufigkeitsraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Untersuchungen im Alter von 18 – 24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertungen vergleichbar.

In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht entbundene Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz und ohne Lungenhypoplasie entweder auf eine Behandlung mit Stickstoffmonoxid (n = 97) oder Stickstoffgas (Placebo; n = 89) randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 20 ppm und wurde innerhalb von 4 – 24 Stunden auf 5 ppm verringert, wobei die mediane Expositionsdauer 44 Stunden betrug. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Anwendung einer ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene eine ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant bessere Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und dem alveolaren-arteriellen Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter). Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die untersuchte Substanz bei 2 (2 %) wegen Methämoglobin­spiegeln > 4 % abgesetzt. Die Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in den beiden Studiengruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, kommt es auf Grund einer pulmonalen Vasokonstriktion häufig zu einem Anstieg des Pulmonalarteri­endrucks. Inhaliertes Stickstoffmonoxid verringert nachweislich selektiv den pulmonalen Gefäßwiderstand und senkt den erhöhten Pulmonalarteri­endruck. Dadurch kann sich die rechtsventrikuläre Auswurffraktion erhöhen. Diese Wirkungen führen wiederum zu einer verbesserten Blutzirkulation und Oxygenierung im Lungenkreislauf.

In der INOT27-Studie wurden 795 Frühgeborene (Schwangerschaf­tsalter < 29 Wochen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf eine Behandlung mit Stickstoffmonoxid (n = 395) in einer Dosis von 5 ppm oder Stickstoff (Placebo n = 400) randomisiert, beginnend innerhalb der ersten 24 Lebensstunden und mit einer Behandlungsdauer von mindestens 7 Tagen und bis zu 21 Tagen. Der primäre Zielparameter der zusammengesetzten Wirksamkeitsen­dpunkte für Tod oder eine bronchopulmonale Erkrankung (BPD) bei einem Schwangerschaf­tsalter von 36 Wochen unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen, auch nicht bei Anpassung nach Schwangerschaf­tsalter als Kovariable (p = 0,40) oder mit dem Geburtsgewicht als Kovariable (p = 0,41). Bei insgesamt 114 (28,9 %) der mit NO behandelten Neugeborenen trat eine intraventrikuläre Blutung (IVB) auf, verglichen mit 91 (22,9 %) der Neugeborenen in der Kontrollgruppe. Die Gesamtzahl der Todesfälle in Woche 36 war in der NO-Gruppe geringfügig höher: 53/395 (13,4 %), verglichen mit 42/397 (10,6 %) in der Kontrollgruppe. Die INOT25-Studie, welche die Wirkungen von NO bei hypoxischen Frühgeborenen untersuchte, zeigte keine Verbesserung hinsichtlich der Anzahl von Überlebenden ohne BDP. In dieser Studie wurde jedoch kein Unterschied bezüglich der Häufigkeit von intraventrikulären Blutungen (IVB) oder Todesfällen beobachtet. Die BALLR1-Studie, die ebenfalls die Wirkungen von NO bei Frühgeborenen beurteilte, bei der die Behandlung jedoch nach 7 Tagen mit einer Dosis von 20 ppm begonnen wurde, ergab in Schwangerschaf­tswoche 36 eine signifikant höhere Anzahl lebender Neugeborener ohne BPD: 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %); p < 0,028. Diese Studie ergab keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen.

Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdio­xid ein.

Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, welches das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) Peroxynitrit bilden, eine instabile Verbindung, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Darüber hinaus hat Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen und kann ebenso mit Sulfhydryl (SH)-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbin­dungen reagieren.

Die klinische Signifikanz der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bereits bei geringen Atemwegskonzen­trationen wie 1 ppm pharmakodynamische Effekte auf die Lunge hat.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für inhaliertes Stickstoffmonoxid eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten persistierende pulmonale Hypertonie und andere pulmonale Herzerkrankungen gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 zur Verwendung in pädiatrischen Patienten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Die Pharmakokinetik von Stickstoffmonoxid wurde an Erwachsenen untersucht. Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch resorbiert. Der größte Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es Verbindungen mit Hämoglobin eingeht, das zu 60 % bis 100 % sauerstoffgesättigt ist. Auf diesem Niveau der Sauerstoffsättigung geht das Stickstoffmonoxid vorwiegend Verbindungen mit Oxyhämoglobin ein und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Desoxyhämoglobin eingehen und bildet so vorübergehend Nitrosylhämoglobin, das bei Exposition gegenüber Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Sauerstoff und Wasser eingehen und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit Oxyhämoglobin und bilden Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und Nitrat.

Biotransformation

Die Methämoglobin-Disposition wurde in Abhängigkeit von der Zeit und der Stickstoffmonoxid-Expositionskon­zentration an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Methämoglobin-Konzentrationen steigen in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmono­xidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebo-Gruppe und in den Gruppen mit 5 ppm und 20 ppm Stickstoffmonoxid unter 1 %. In der Gruppe mit 80 ppm Stickstoffmonoxid erreichten sie jedoch etwa 5 %. Methämoglobin­spiegel > 7 % wurden nur bei Patienten in der Gruppe mit 80 ppm erreicht, dort aber von 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobin-Spitzenwertes betrug 10 ± 9 (SD) Stunden (Median, 8 Stunden) bei diesen 13 Patienten, aber bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

Elimination

Nitrat wurde als der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid identifiziert und macht > 70 % der inhalierten Stickstoffmonoxid-Dosis aus. Das Nitrat wird über die Nieren aus Plasma entfernt, wobei die Rate annähernd der glomerulären Filtrationsrate entspricht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die akute Toxizität steht im Zusammenhang mit einer durch einen erhöhten Methämoglobin­spiegel verursachten Anoxie.

Stickstoffmonoxid hat sich in einigen Testmodellen als genotoxisch erwiesen. Bei inhalativen Expositionen in Ratten bis zur empfohlenen Dosis von 20 ppm für 20 Stunden/Tag für bis zu zwei Jahren, gab es keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung. Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.

Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden nicht durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2 (siehe Abschnitt 4.5).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackungsgrößen:

2-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

10-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

20-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zum Gebrauch/zur Handhabung von Stickstoffmono­xid Messer

Beim Anschluss eines Druckbehältnisses mit Stickstoffmonoxid Messer an das Abgabesystem ist stets sicherzustellen, dass die Konzentration die gleiche ist wie die, für die das System konfiguriert ist.

Zur Vermeidung jeglicher Unfälle müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

Alle Geräte, einschließlich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden: 1) Vom Druckbehältnis­ventil zum Befeuchter (Trockengas) und 2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann). Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssys­teme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlo­rethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluo­rethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit Druckbehältnis-Zufuhrstation, festen Netzen und Terminals ist verboten.

Im Allgemeinen ist es nicht notwendig, überschüssiges Gas abzusaugen. Es sollte jedoch die Qualität der Umgebungsluft am Arbeitsplatz berücksichtigt werden und Spurenkonzentra­tionen von NO oder NO2/NOx dürfen die festgelegten nationalen Grenzwerte für die Exposition am Arbeitsplatz nicht überschreiten. Bei versehentlicher Exposition des Krankenhausper­sonals gegenüber Stickstoffmonoxid traten Nebenwirkungen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Anweisung zur Entsorgung der Druckbehältnisse

Leere Druckbehältnisse dürfen nicht weggeworfen werden. Leere Druckbehältnisse sind an den Lieferanten zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Messer Austria GmbH

Industriestrasse 5

2352 Gumpoldskir­chen

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr. 135597

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.06.2014

Mehr Informationen über das Medikament Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Arzneimittelkategorie: medizinische gase
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135597
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch Gewerbetreibende gemäß Gewerbeordnung 1994 mit entsprechender Berechtigung
Inhaber/-in:
Messer Austria GmbH, Industriestraße 5, 2352 Gumpoldskirchen, Österreich