Sporanox 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sporanox 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Sporanox Lösung zum Einnehmen enthält 10 mg Itraconazol.

Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung

Jeder ml Sporanox Lösung zum Einnehmen enthält:

104 mg Propylenglykol;400 mg Hydroxypropyl-ß (Cyclodextrin);

198 mg Sorbit;

0,005 mg Ethanol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen

Sporanox Lösung zum Einnehmen ist eine klare, gelbe bis leicht bernsteinfarbene Lösung mit Kirschgeruch.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sporanox Lösung zum Einnehmen ist angezeigt:

– zur Behandlung von oralen und/oder oesophagealen Candidosen bei HIV-positiven oder anderen immunsupprimierten Patienten.

– zur Prophylaxe von Systemmykosen, für die eine Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol zu erwarten ist und eine Standardtherapie als nicht geeignet angesehen wird, bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen oder bei Patienten, die sich einer Knochenmarkstran­splantation unterziehen, und bei denen eine Neutropenie (d. h.

< 500 Zellen/Mi­kroliter) zu erwarten ist. Zur Prävention der Aspergillose liegen zum jetzigen Zeitpunkt nur unzureichende klinische Daten zur Wirksamkeit vor.

Nationale und/oder lokale Richtlinien zur angemessenen Anwendung von antimykotischen Substanzen sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Um eine optimale Resorption zu erzielen, sollte Sporanox Lösung zum Einnehmen ohne Mahlzeit eingenommen werden (die Patienten sollten dazu angehalten werden, mindestens 1 Stunde nach Einnahme keine Nahrung zu sich zu nehmen).

Zur Behandlung von oralen und/oder oesophagealen Candidosen sollte der Mund vor dem Schlucken mit der Lösung ausgespült werden (etwa 20 Sekunden). Nach der Anwendung sollte nicht nachgespült werden.

- Behandlung von oralen und/oder oesophagealen Candidosen: Eine Woche lang 200 mg (= 2 Messbecher) pro Tag, vorzugsweise auf zwei Einnahmen verteilt, oder alternativ als Einzeldosis. Wenn nach einer Woche keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung noch eine weitere Woche fortgeführt werden.

- Behandlung von Fluconazol-resistenten oralen und/oder oesophagealen Candidosen: Zwei Wochen lang 100 bis 200 mg (=1–2 Messbecher) zweimal täglich. Wenn nach zwei Wochen keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung für weitere zwei Wochen fortgeführt werden. Wenn keine Anzeichen einer Besserung auftreten, sollte die tägliche Dosis von 400 mg nicht länger als 14 Tage verabreicht werden.

- Prophylaxe von Pilzinfektionen: 5 mg/kg/Tag, auf zwei Einnahmen verteilt. In klinischen Studien wurde die Prophylaxebehan­dlung unmittelbar vor der Zytostatikatherapie und im Allgemeinen eine Woche vor der Transplantation begonnen. Fast alle nachgewiesenen Systemmykosen traten bei Patienten mit neutrophilen Granulozytenwerten unter 100 Zellen/Mi­kroliter auf. Die Behandlung wurde bis zur Normalisierung der neutrophilen Granulozyten (d. h. > 1 000 Zellen/Mi­kroliter) fortgeführt.

Pharmakokinetische Parameter aus klinischen Studien an Patienten mit Neutropenie zeigten erhebliche individuelle Unterschiede. Besonders bei bestehenden gastrointestinalen Störungen, Diarrhöe und während längerer Behandlung mit Sporanox Lösung zum Einnehmen sollten Blutspiegelkon­trollen erwogen werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollen die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden. Die Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Sicherheitsdaten zur Dosierung bei Kindern mit 5 mg/kg täglich, aufgeteilt auf 2 Einnahmen, sind nur begrenzt verfügbar (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei älteren Patienten

Da zur Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei älteren Patienten nur begrenzte klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur dann mit Sporanox Lösung zum Einnehmen behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Für die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei dieser Patientengruppe ist dieses Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Für die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Patientengruppe ist dieses Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden und eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

4.3

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

- Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollen die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

- Kreuz-Allergie

Bezüglich einer Kreuz-Allergie zwischen Itraconazol und anderen antimykotischen Azol-Wirkstoffen stehen keine Informationen zur Verfügung. Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Azole soll Sporanox Lösung zum Einnehmen daher nur mit Vorsicht verschrieben werden.

- Kardiale Wirkungen

In einer Studie mit Sporanox i.v. an gesunden Probanden wurde eine vorübergehende asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion beobachtet.

Es hat sich gezeigt, dass Itraconazol negativ-inotrop wirkt und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit Sporanox in Verbindung gebracht. Bei den spontanen Berichten wurde eine Herzinsuffizienz häufiger unter einer Tagesgesamtdosis von 400 mg als unter niedrigeren Tagesgesamtdosen berichtet, was vermuten lässt, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Tagesgesamtdosis von Itraconazol zunimmt.

Sporanox sollte bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder aus der Anamnese bekannter dekompensierter Herzinsuffizienz nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich gegenüber dem Risiko. Diese individuelle Nutzen-/Risikobewertung sollte Faktoren wie die Schwere der Indikation, Dosierung und Dauer der Behandlung und die individuellen Risikofaktoren im Hinblick auf dekompensierte Herzinsuffizienz berücksichtigen. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz informiert, mit besonderer Vorsicht behandelt und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Sollten Anzeichen oder Symptome während der Behandlung auftreten, sollte die Sporanox Therapie abgebrochen werden.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Kalziumkanalbloc­kern (siehe Abschnitt 4.5).

- Wirkung auf die Leber

Unter der Anwendung von Sporanox sind sehr selten Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. Einige dieser Fälle traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats, einige davon innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet. Bei Patienten, die Sporanox erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und mutmaßliche Symptome einer Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbten Urin, mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten zur Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt vor. Die Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, außer der potenzielle Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken.

Anwendung bei älteren Patienten

Da zur Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei älteren Patienten nur begrenzte klinische Daten vorliegen, wird eine Anwendung von Sporanox Lösung zum Einnehmen bei älteren Patienten nur empfohlen, wenn der potenzielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Für die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei dieser Patientengruppe ist dieses Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshal­bwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.

Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Sporanox dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktion­swerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Prophylaxe bei Patienten mit Neutropenie

In klinischen Studien trat Diarrhöe als häufigste Nebenwirkung auf. Diese Störung des Gastrointesti­naltraktes kann die Resorption beeinträchtigen und die mikrobiologische Flora verändern, wodurch möglicherweise eine Pilzkolonisation begünstigt wird. In diesem Fall sollte ein Absetzen von Sporanox Lösung zum Einnehmen erwogen werden.

Behandlung von schwer neutropenischen Patienten

Sporanox Lösung zum Einnehmen als Therapie für orale und/oder oesophageale Candidose wurde_bei schwer neutropenischen Patienten nicht untersucht. In Anbetracht der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2.), wird Sporanox Lösung zum Einnehmen nicht für die Initialtherapie bei Patienten mit einem unmittelbaren Risiko einer systemischen Candidose empfohlen.

Hörverlust

Bei Patienten, die mit Itraconazol behandelt worden sind, ist von einem vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet worden. In mehreren dieser Meldungen ist die gleichzeitige Einnahme von Chinidin beschrieben, welches kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust ist normalerweise reversibel, wenn die Behandlung gestoppt wird, bei einigen Patienten kann er aber bestehen bleiben.

Mukoviszidose

Bei Mukoviszidose-Patienten wurde eine Variabilität der Plasmaspiegel von Itraconazol beobachtet, die zu subtherapeutischen Konzentrationen führte. Das Risiko für subtherapeutische Konzentrationen kann bei 16-Jährigen höher sein. Wenn ein Patient nicht auf eine SPORANOX-Lösung zum Einnehmen anspricht, sollte über den Wechsel zu SPORANOX IV oder auf eine alternative Therapie nachgedacht werden.

Neuropathie

Bei Auftreten einer Neuropathie, die mit der Sporanox Lösung zum Einnehmen in Zusammenhang gebracht werden könnte, ist die Therapie abzusetzen.

Kreuz-Resistenzen

Wenn Fluconazol resistente Stämme der Candida spp. systemischen Candidosen verursachen, kann nicht angenommen werden, dass diese Itraconazol sensibel sind. Deshalb sollte die Sensitivität getestet werden, bevor mit einer Itraconazol Therapie begonnen wird.

Wechselwirkun­gspotenzial

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Zum Beispiel kann die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4 induzierenden Wirkstoffen zu subtherapeutischen Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einigen Substraten von CYP3A4 zum Anstieg der Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel sowie zu schwerwiegenden und/oder potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen, wie z. B. zu QT Verlängerung und ventrikulären Tachyarrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Weitere Informationen hinsichtlich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, die bei erhöhter Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels auftreten können, sollten der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels entnommen werden. Für Hinweise, die die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln betreffen, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert, nicht zu empfehlen oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Austauschbarkeit

Es wird nicht empfohlen, Sporanox Kapseln und Sporanox Lösung zum Einnehmen gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelex­position bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Kapseln.

– Hilfsstoffe der Sporanox Lösung zum Einnehmen

Hilfsstoffe der Sporanox Lösung zum Einnehmen Sporanox Lösung zum Einnehmen enthält 7920 mg Sorbit in jeder 40 ml Dosis, dies entspricht 198 mg Sorbitol in jedem ml. Die additive Wirkung von gleichzeitig verabreichten Produkten, die Sorbit (oder Fructose) enthalten, und die Nahrungsaufnahme von Sorbit (oder Fructose) sollten beachtet werden. Der Gehalt an Sorbit in Arzneimitteln zur oralen Anwendung kann die Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel zur oralen Anwendung beeinflussen, die gleichzeitig verabreicht werden. Patienten mit erblicher Fructose-Intoleranz

(HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sorbit kann Magen-Darm-Beschwerden und eine milde abführende Wirkung verursachen.

SPORANOX Oral Solution enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 40 ml Dosis, das heißt im Wesentlichen „natriumfrei“.

SPORANOX Lösung zum Einnehmen enthält 0,2 mg Alkohol (Ethanol) in jeder 40-ml-Dosis, was äquivalent zu 0,005 mg/ml ist.

Die Alkoholmenge in einer 40 ml Dosis beträgt 0,2 mg Alkohol, was weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein entspricht und keine spürbaren Auswirkungen hat.

SPORANOX Lösung zum Einnehmen enthält 16000 mg Cyclodextrin (e) in jedem 40 ml Dosis dies entspricht 400 mg/ml. Cyclodextrine können Verdauungsprobleme wie Durchfall verursachen. Es liegen keine ausreichenden Informationen zu den Wirkungen von Cyclodextrin bei Kindern unter 2 Jahren vor. Daher sollte von Fall zu Fall über das Risiko / den Nutzen für den Patienten mit SPORANOX Lösung zum Einnehmen entschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

SPORANOX Lösung zum Einnehmen enthält 4,2 g Propylenglykol in jeder 40-ml-Dosis, was äquivalent ist zu 104 mg Propylenglykol pro ml und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der potenzielle Nutzen für die Mutter den potenziellen Schaden für den Fötus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

SPORANOX Lösung zum Einnehmen darf während der Stillzeit nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung mit einem beliebigen Substrat für Alkoholdehydro­genase wie Ethanol kann bei Kindern unter 5 Jahren nachteilige Auswirkungen haben.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen ist eine Überwachung erforderlich, da unerwünschte Ereignisse, die Propylenglykol zugeschrieben werden, wie Nierenfunktion­sstörungen (akute tubuläre Nekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktion­sstörungen berichtet wurden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Abbauweg nutzen oder die CYP3A4-Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Itraconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor sowie ein Inhibitor des P-Glykoproteins und des BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Itraconazol kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbau- oder Proteintransporter-Weg nutzen.

Beispiele von Arzneimitteln, welche die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, sind nachstehend in Tabelle 1 geordnet nach Arzneimittelklasse aufgeführt. Beispiele von Arzneimitteln, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol beeinflusst werden kann, sind nachstehend in Tabelle 2 aufgeführt. Aufgrund der Zahl der Wechselwirkungen werden potenzielle Veränderungen im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der interagierenden Wirkstoffe nicht angegeben. Um weitere Angaben zu erhalten, ist die Fachinformation des interagierenden Wirkstoffs zu konsultieren.

Die in den Tabellen genannten Wechselwirkungen werden unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Konzentration­sanstiegs und des Sicherheitsprofils des interagierenden Arzneimittels als „kontraindiziert“, „nicht empfohlen“ oder „mit Vorsicht anwenden“ klassifiziert (weitere Informationen: siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Das Wechselwirkun­gspotenzial der aufgeführten Arzneimittel wurde im Rahmen von pharmakokinetischen Studien an Menschen mit Itraconazol und/oder pharmakokinetischen Studien an Menschen mit anderen starken CYP3A4 Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) und/oder von In-vitro-Daten beurteilt.

Die in den Tabellen genannten Wechselwirkungen wurden in Studien untersucht, in denen Itraconazol in empfohlenen Dosen verwendet wurde. Das Ausmaß der Wechselwirkung kann allerdings von der verabreichten Itraconazol-Dosis abhängen. Bei einer höheren Dosis oder bei kürzeren Dosisintervallen kann eine stärkere Wechselwirkung auftreten. Die Extrapolation von Ergebnissen mit anderen Dosierungen oder anderen Wirkstoffen sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Nach Beendigung der Behandlung sinkt die Plasmakonzentration von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. Bei Patienten mit Leberzirrhose und Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann die Plasmakonzentration sogar noch langsamer abnehmen. Dies ist bei der Einleitung der Behandlung mit Arzneimitteln von besonderer Bedeutung, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Beispiele von Arzneimitteln, welche die Plasmakonzentration von Itraconazol

beeinflussen können (geordnet nach Arzneimittelklasse)

Tabelle 2: Beispiele von Arzneimitteln, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol beeinflusst

werden kann (geordnet nach Arzneimittelklasse)

Antidiabetika

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sporanox Lösung zum Einnehmen darf während einer Schwangerschaft nicht zur Anwendung kommen mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Fällen, in denen der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Feten überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

In Tierstudien zeigte Itraconazol eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Epidemiologische Daten über eine Behandlung mit Sporanox während des ersten Trimenons einer Schwangerschaft – überwiegend bei Patienten, welche eine kurzfristige Behandlung bei vulvovaginaler Candida erhielten – zeigten kein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zu Patienten einer Kontrollgruppe, die keiner Exposition mit bekannten teratogenen Substanzen ausgesetzt waren. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen während der Einnahme von Sporanox Lösung zum Einnehmen ergreifen. Effektive Kontrazeption sollte bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende der Sporanox Therapie fortgeführt werden.

Stillzeit

Itraconazol wird in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Sporanox Lösung zum Einnehmen darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung mit Sporanox Lösung zum Einnehmen am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Dyspnoe, Husten, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Dyspepsie, Hautausschlag und Fieber. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kon­gestive Herzinsuffizi­enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer beobachteter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus klinischen, doppelblinden und open-label Studien mit Sporanox Lösung zum Einnehmen, in denen 889 Patienten wegen oropharyngealer und ösophagealer Candidose behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.

Die untenstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen pro Systemorganklasse. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Inzidenz anhand folgender Häufigkeiten dargestellt:

Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (>_1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgende Liste enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Sporanox Kapseln und Sporanox IV zum Einnehmen berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung ,Entzündung an der Injektionsstelle’, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszus­tand

Erkrankungen des Nervensystems: Somnolenz, Tremor

Herzerkrankungen: Linksventrikuläre Insuffizienz, Tachykardie

Gefäßerkrankun­gen: Hypertonie, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenödem, Dysphonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Gastrointestinale Störung, Flatulenz

Leber- und Gallenerkrankun­gen: Hepatitis, Gelbsucht, anomale Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Eingeschränkte Nierenfunktion, Pollakisurie, Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost

Untersuchungen: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Sporanox Lösung zum Einnehmen wurde anhand von fünf offenen klinischen Studien, an denen 250 pädiatrische Patienten im Alter zwischen 6 Monaten bis 14 Jahren teilgenommen haben, beurteilt. Diese Patienten lieferten die Sicherheitsdaten, wobei sie mindestens 1 Dosis Sporanox Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe einer Mykose oder zur Behandlung einer oralen Candidosis bzw. systemischen Mykose erhalten hatten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Erbrechen (36,0 %), Fieber (30,8 %), Diarrhoe (28,4 %), Schleimhauten­tzündung (23,2 %), Hautausschlag (22,8 %), abdominale Schmerzen (17,2 %), Übelkeit (15,6 %), Hypertonie (14,0 %) und Husten (11,2 %). Die Art der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten ist mit jener, die bei Erwachsenen beobachtet wurde, vergleichbar. Die Inzidenz ist jedoch bei pädiatrischen Patienten höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen stimmen Nebenwirkungen, über die im Rahmen einer Überdosierung berichtet wurden mit jenen Nebenwirkungen überein, die in dieser Fachinformation für Itraconazol aufgelistet sind (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen gesetzt werden. Itraconazol ist nicht dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate.

ATC-Code: J02A C02

Wirkungsweise

Itraconazol hemmt die fungale 14-alpha-Demethylase; dies führt zu Ergosterol-Mangel und zur Unterbrechung der Membransynthese durch die Pilze.

Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Verständnis der Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Itraconazol und den Triazolen im Allgemeinen ist unzureichend und wird durch das begrenzte Verständnis der Pharmakokinetik von Antimykotika kompliziert.

Resistenzmecha­nismen

Die Resistenz von Pilzen gegenüber Azolen scheint sich nur langsam auszubilden und ist häufig das Ergebnis verschiedener genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen wurden beschrieben:

Grenzkonzentra­tionen

Bisher wurden für Itraconazol keine Grenzkonzentra­tionen für Pilze nach EUCAST-Methoden ermittelt.

Mit CLSI-Methoden wurden Grenzkonzentra­tionen für Itraconazol lediglich für Candida -Spezies aus oberflächlichen Pilzinfektionen ermittelt. Die CLSI-Grenzkonzentra­tionen betragen: Empfindlichkeit: < 0,125 mg/l; Resistenz: > 1 mg/l.

Die Verbreitung erworbener Resistenz kann bei bestimmten Spezies geografischen und zeitlichen Schwankungen unterliegen – lokale Resistenz-Informationen sind wünschenswert, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die lokale Verbreitung von Resistenzen dazu führt, dass der Nutzen des Arzneimittels bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sind nötigenfalls Experten beratend beizuziehen.

Die Empfindlichkeit von Pilzen für Itraconazol hängt in vitro von der Größe des Inokulums, der Inkubationstem­peratur, der Wachstumsphase der Pilze und dem verwendeten Kulturmedium ab. Aus diesen Gründen kann die minimale Hemmkonzentration von Itraconazol stark schwanken. Die in untenstehender Tabelle angeführte Empfindlichkeit beruht auf einer minimalen Hemmkonzentration MIC90 von < 1 mg Itraconazol je Liter. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Empfindlichkeit in vitro und der klinischen Wirksamkeit.

Häufige empfindliche Spezies

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp.1 Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (früher Pityrosporum) spp. Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen problematisch sein könnten

Candida glabrata3 _____________­________________________­_________________</em>

Candida krusei _____________­________________________­___________________</em>

Candida tropicalis3

Von Natur aus resistente Organismen

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.

1 Diese Organismen können bei Patienten angetroffen werden, die von Reisen außerhalb Europas zurückgekehrt sind.

2 Es gibt Berichte über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus.

3 Natürliche mittelstarke Empfindlichkeit

Kinder und Jugendliche

In einer offenen, unkontrollierten, klinischen Phase III Studie wurde die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol Lösung zum Einnehmen in der Prophylaxe von Mykosen bei 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahre (median 5 Jahre) untersucht. Die meisten Patienten (78 %) hatten eine allogene Knochenmarktran­splantation auf Grund von hämatologischer Malignität. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg/Tag Itraconazol Lösung zum Einnehmen als Einzel- oder aufgeteilte Dosis. Auf Grund des Studiendesigns können keine formalen Aussagen über die Wirksamkeit abgeleitet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die sicher oder möglicherweise im Zusammenhang mit Itraconazol stehen, waren Erbrechen, abnormale Leberfunktion und abdominale Schmerzen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Itraconazol

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Spitzenplasmawerte werden innerhalb von 2,5 Stunden nach Gabe der Lösung zum Einnehmen erreicht. Auf Grund der nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei mehrmaliger Anwendung. Steady-state Konzentrationen werden in der Regel innerhalb von 15 Tagen mit 4 bis 7fach höheren Cmax und AUC Werten im Vergleich zu einer Einmalgabe erreicht. Steadystate Cmax Werte von ungefähr 2 pg/ml werden nach oraler Gabe von 200 mg einmal täglich erreicht. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol rangiert im Allgemeinen nach Einmalgabe zwischen 16 und 28 Stunden und erhöht sich auf 34 bis 42 Stunden nach wiederholter Gabe. Nach Beendigung der Behandlung fallen die Itraconazol Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf eine nahezu nicht nachweisbare Konzentration ab, abhängig von der Dosierung und Dauer der Behandlung. Die Itraconazol Plasma Clearance beträgt nach intravenöser Anwendung im Gesamtdurchschnitt 278 ml/min. Die Itraconazol Clearance sinkt bei höheren Dosen auf Grund des sättigbaren hepatischen Metabolismus.

Resorption

Itraconazol wird rasch nach Gabe der Lösung zum Einnehmen resorbiert. Itraconazol Spitzenplasmawerte werden innerhalb von 2,5 Stunden nach Anwendung der Lösung zum Einnehmen bei nüchternen Patienten erreicht. Die beobachtete absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol bei Einnahme mit einer Mahlzeit liegt bei ungefähr 55 % und nimmt um 30 % zu, wenn die Lösung zum Einnehmen ohne begleitende Mahlzeit eingenommen wird. Nach Gabe derselben Dosis ist die Freisetzung von Itraconazol bei der Lösung zum Einnehmen höher als bei der Kapsel Formulierung (siehe Abschnitt 4.4).

Verteilung

Der Großteil von Itraconazol ist im Plasma an Proteine gebunden (99,8 %) und dabei hauptsächlich an Albumin (99,6 % für den Hydroxy-Metaboliten). Es zeigt auch eine deutliche Affinität für Lipide. Nur 0,2 % von Itraconazol im Plasma sind ungebunden als freie Substanz vorhanden. Itraconazol wird in einem großen apparenten Volumen des Körpers verteilt (> 700 l), was auf extensive Verteilung in den Geweben hinweist: Es wurden 2 – 3fach höhere Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel als im korrespondierenden Plasma gefunden und die Aufnahme durch keratinhältige Gewebe, hauptsächlich über die Haut, war bis zu 4fach höher. Konzentrationen in der cerebrospinalen Flüssigkeit sind wesentlich niedriger als im Plasma, es wurde aber die Wirkung gegenüber Infektionen, die in cerebrospinaler Flüssigkeit vorhanden sind, nachgewiesen.

Metabolismus

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht-. In vitro Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welches in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare antimykotische Wirkung zeigt, niedrige Plasma-Konzentrationen dieses Metaboliten sind etwa doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.

Elimination

Itraconazol wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten mit dem Urin (35 %) und den Faeces (54 %) innerhalb einer Woche nach einer Gabe der Lösung zum Einnehmen ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol ist weniger als 1 % einer intravenösen Gabe. Basierend auf einer oralen radioaktiv markierten Dosis variiert die fäkale Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels zwischen 3 % bis 18 % der Dosis. Da die Rück-Distribution von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, bezieht sich die Elimination von Itraconazol aus diesem Gewebe auf die epidermale Regeneration. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut 2 bis 4 Wochen nach Beendigung einer 4-Wochen Behandlung und im Nagel Keratin – wo Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann – für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-Monatstherapie bestehen.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Leberfunktion:

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 Patienten mit Zirrhose durchgeführt, in der eine 100-mg Gabe Itraconazol in Form einer Kapsel verabreicht wurde. Eine statistisch signifikante Reduktion der durchschnittlichen Cmax (47 %) und eine Verdoppelung der Eliminations-Halbwertzeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol wurden bei Patienten mit Zirrhose verglichen zu den gesunden Probanden beobachtet. Basierend auf der AUC war die Gesamtfreisetzung von Itraconazol bei Patienten mit Zirrhose allerdings vergleichbar mit jener bei gesunden Probanden. Es liegen keine Daten über die Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Für die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar.

Eine Pharmakokinetik­studie, in der eine Einzeldosis von 200 mg Itraconazol (vier 50 mg Kapseln) verabreicht wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n=7; Hämodialyse: n=7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n=5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m2 war die Exposition, basierend auf der AUC, geringfügig reduziert, verglichen mit Patienten mit normalen Parametern. Diese Studie zeigte keine signifikante Wirkung der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0–8h). Plasmakonzentra­tions-Zeit-Profile zeigten eine große interindividuelle Variabilität in allen drei Gruppen.

Nach einer einzelnen intravenösen Gabe war die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), moderater (in dieser Studie definiert als CrCl 20–49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (Durchschnittsgren­ze 42–49 Stunden gegenüber 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei gesunden Probanden). Insgesamt sank die Freisetzung von Itraconazol basierend auf der AUC bei Patienten mit moderater und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30 % bzw. 40 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.

Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Zwei Pharmakokinetik-Studien wurden bei neutropenischen Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 14 Jahren durchgeführt. In diesen Studien wurden 5 mg/kg Itraconazol-Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern (6 bis

14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern wurden effektive Itraconazol Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung erreicht und während der Behandlung beibehalten.

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin

Die orale Bioverfügbarkeit von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, enthalten als Lösungsvermittler in der Itraconazol Lösung zum Einnehmen, ist durchschnittlich niedriger als 0,5 % und vergleichbar mit der von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin alleine. Diese niedrige orale Bioverfügbarkeit von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin wird durch Nahrungsmittel nicht modifiziert und ist nach einzelner oder wiederholter Gabe gleich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Itraconazol

Studien über die akute orale Toxizität von Itraconazol bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Hunden weisen auf einen breiten Sicherheitsbereich hin (das 3– bis 16-Fache der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MRHD] in mg/m2).

Itraconazol ist bei Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg und bei Mäusen in Dosen von bis zu 80 mg/kg nicht primär karzinogen.

Nicht-klinische Daten ergaben keine Hinweise für Genotoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität. Bei hohen Dosen (40 und 80 mg/kg/Tag bei Ratten [das 1– und 2Fache der MRHD in mg/m2]) wurden Effekte auf die Nebennierenrinde, die Leber und das mononukleare Phagozytensystem beobachtet, aber diese scheinen lediglich eine geringe Bedeutung für den vorgesehenen klinischen Gebrauch zu haben. Itraconazol zeigte eine dosisabhängige Erhöhung der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Mäusen bei hohen Dosierungen. Es wurde bei jungen Hunden nach chronischer Itraconazol Anwendung eine generell erniedrigte Knochenmineral­dichte (bei Dosen von bis zu 20 mg/kg [das 2-Fache der MRHD in mg/m2] wurde keine Toxizität beobachtet) und bei Ratten eine erniedrigte Aktivität der Knochenplatte, Ausdünnung der Zona compacta der langen Röhrenknochen und eine erhöhte Knochenfragilität beobachtet.

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Karzinogenitätsstu­die an Ratten (bei einer Dosis von 80 mg/kg [das 2-Fache der MRHD in mg/m2]) verursachte Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin Adenokarzinome im Dickdarm und exokrine Pankreas Adenokarzinome. Diese Ergebnisse wurden in einer ähnlichen Karzinogenitätsstu­die an der Maus nicht beobachtet. Die klinische Relevanz der Adenokarzinome im Dickdarm ist gering und der Induktionsmecha­nismus der exokrinen Pankreas Adenokarzinome wird beim Menschen als nicht relevant erachtet.

Reproduktionsto­xizität

Es wurde festgestellt, dass Itraconazol eine dosisabhängige Erhöhung der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Mäusen bei Dosen von 40, 80 und 160 mg/kg (das 0,5-, 1– und 4-Fache der MRHD in mg/m2) verursacht. Bei Ratten bestand die Teratogenität in schweren Skelettdefekten, bei Mäusen in Enzephalozele und Makroglossie. Bei Kaninchen wurde in Dosen von bis zu 80 mg/kg (das 4-Fache der MRHD in mg/m2) keine teratogene Wirkung festgestellt.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Hydroxypropyl-ß-(Cyclodextrin), Sorbitol (Flüssigkeit nicht kristallisierend) E420,Propylen­glycol, Kirscharoma 1 (enthält 1,2-Propylenglycol E 1520 und Ethanol), Kirscharoma 2 (enthält 1,2–

Propylenglycol E 1520), Karamelaroma, Saccharin-Natrium, Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), gereinigtes Wasser.

6.2

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

2 Jahre.

1 Monat nach Anbruch der Flasche.

6.4

Nicht über 25°C lagern.

6.5

150 ml Braunglasflasche mit kindersicherer Polypropylen-Schraubkappe, LDPE-Einsatz und Messbecher mit einer 10-ml-Markierung.

6.6

Sporanox Lösung zum Einnehmen wird in Flaschen mit kindersicherem Verschluss geliefert und sollte wie folgt geöffnet werden: Plastik-Schraubverschluss nach unten drücken, dabei gegen den Uhrzeigersinn drehen.

Ein Messbecher wird mit Sporanox Lösung zum Einnehmen mitgeliefert. Es ist darauf zu achten, dass der Messbecher genau so verwendet wird, wie er auf der Flasche angebracht ist. Der Teil des Messbechers, der die Graduierung aufweist (jener Teil des Messbechers, der weniger Inhalt fasst) ist nach oben zu halten; das ist jener Teil, der zu befüllen ist. Wenn der Pfeil am Messbecher nach oben zeigt, dann ist die richtige Seite des Messbechers nach oben gerichtet.

7. INHABER DER ZULASSUNG

JANSSEN – CILAG Pharma GmbH, 1020 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–22084

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.09.1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26.04.2006

Mehr Informationen über das Medikament Sporanox 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22084
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Janssen-Cilag Pharma GmbH, Vorgartenstraße 206B, 1020 Wien, Österreich