Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Sortis 40 mg Filmtabletten
Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
Während der Behandlung
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die CK-Aktivität gemessen werden. Wenn diese wesentlich (> 5fache des oberen Normwerts) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (< 5fache des oberen Normwerts). Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden. Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (> 10fache des oberen Normwerts) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln
Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die den Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen könnten, wie etwa starken Hemmern von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir etc.). Das Risiko für eine Myopathie kann auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Gemfibrozil und anderen Fibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib erhöht sein. Nach Möglichkeit sollten anstelle dieser Arzneimittel andere Therapien (ohne Wechselwirkungen) in Erwägung gezogen werden.
In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sind die Nutzen und Risiken einer solchen gemeinsamen Behandlung sorgfältig zu berücksichtigen. Wenn Patienten Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Zusätzlich sollte im Falle einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern eine niedrigere Initialdosis in Erwägung gezogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Atorvastatin darf nicht gemeinsam mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach dem Absetzen einer Behandlung mit Fusidinsäure verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen eine Anwendung von systemischer Fusidinsäure von entscheidender Bedeutung ist, sollte die Statintherapie für die gesamte Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure ausgesetzt werden. Es gibt einige Berichte über Rhabdomyolyse (darunter Fälle mit tödlichem Verlauf) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine gemeinsam verabreicht erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuhalten, eine sofortige ärztliche Beratung einzuholen, falls sie bei sich Symptome von Muskelschwäche, Muskelschmerzen oder Muskelempfindlichkeit feststellen.
Mit der Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis von Fusidinsäure wieder begonnen werden. In Ausnahmefällen, in denen eine längerfristige Anwendung von systemischer Fusidinsäure erforderlich ist, wie etwa bei der Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gemeinsamen Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure auf individueller Basis abgewogen werden, und diese muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
Kinder und Jugendliche
In einer 3-jährigen Studie wurde anhand von Bewertungen der Gesamtreife und -entwicklung, einer Bewertung des Tanner-Stadiums und der Messung von Größe und Körpergewicht kein klinisch relevanter Effekt auf das Wachstum und die Geschlechtsreifung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Interstitielle Lungenkrankheit
Mit einigen Statinen wurden vereinzelte Fälle von interstitieller Lungenkrankheit berichtet, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen können Dyspnoe, nichtproduktiver Husten und allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) zählen. Falls bei einem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet wird, sollte die Statintherapie abgesetzt werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise, dass Statine als Arzneimittelklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei bestimmten Patienten, die ein erhöhtes Diabetesrisiko haben, zu einem Blutzuckeranstieg führen können, der eine entsprechende Therapie erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch durch Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine ausgeglichen und sollte keinen Grund für einen Abbruch der Statintherapie darstellen. Gefährdete Patienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l; BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.
Sonstige Bestandteile
Sortis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Jede Sortis 10 mg Filmtablette enthält 0,00004 mg Benzoesäure.
Jede Sortis 20 mg Filmtablette enthält 0,00008 mg Benzoesäure.
Jede Sortis 40 mg Filmtablette enthält 0,00016 mg Benzoesäure.
Jede Sortis 80 mg Filmtablette enthält 0,00032 mg Benzoesäure.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung von Begleitmedikationen auf Atorvastatin
Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 oder Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und zu einem erhöhten Risiko einer Myopathie führen. Dieses Risiko könnte auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie induzieren können wie etwa Fibrate und Ezetimib, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).
Hemmstoffe des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4
Für starke CYP3A4-Hemmer konnte gezeigt werden, dass sie zu deutlich erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1 und nachstehende ausführlichere Angaben). Eine gemeinsame Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Elbasvir/Grazoprevir] und HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.) sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden. In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sollten niedrigere Initialdosen und Maximaldosen von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).
Mäßige CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin ebenfalls erhöhen (siehe Tabelle 1). Für die Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen wurde ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet. Wechselwirkungsstudien zur Untersuchung der Wirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil hemmen bekanntermaßen die Aktivität von CYP3A4 und eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin könnte zu einer erhöhten Exposition mit Atorvastatin führen. Daher ist eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin in Erwägung zu ziehen, und es wird bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen CYP3A4-Inhibitoren eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Eine entsprechende klinische Kontrolle wird nach Einleitung der Therapie oder nach Dosisanpassungen eines solchen Hemmers empfohlen.
CYP3A4-Induktoren
Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampin, Johanniskraut) kann zu verschieden stark ausgeprägten Verminderungen der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkungsmechanismus von Rifampin (Cytochrom P450 3A4 Induktion und Hemmung des hepatozytären Aufnahmetransportproteins OATP1B1) wird eine zeitgleiche gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Rifampin empfohlen, da eine spätere Anwendung von Atorvastatin nach der Verabreichung von Rifampin mit einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin in Verbindung gebracht wurde. Die Wirkung von Rifampin auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt, und falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig auf die Wirksamkeit der Behandlung überwacht werden.
Hemmstoffe von Transportern
Hemmstoffe von Transportproteinen können die systemische Exposition mit Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und Letermovir sind beide Inhibitoren von Transportern, die an der Verfügbarkeit von Atorvastatin beteiligt sind, z. B. OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP, welche zu einer systemischen Exposition von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportproteinen auf die Exposition von Atorvastatin in den Hepatozyten ist nicht bekannt. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung auf die Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).
Die Anwendung von Atorvastatin wird bei Patienten, die Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Gemfbrozil/Fibrate
Die Anwendung von Fibraten ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich Rhabdomyolyse verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten solcher Ereignisse erhöht sein. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste Dosis von Atorvastatin, mit der das Behandlungsziel erreicht wird, eingesetzt werden und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden. (siehe Abschnitt 4.4).
Ezetimib
Die Anwendung von Ezetimib alleine kann mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich Rhabdomyolyse verbunden sein. Daher kann das Risiko für solche Ereignisse bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöht sein. Eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Colestipol
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Sortis erniedrigt (Verhältnis der Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Sortis und Colestipol größer als bei Gabe der jeweiligen Arzneimittel alleine.
Fusidinsäure
Das Risiko einer Myopathie, einschließlich von Rhabdomyolyse, kann sich durch die Anwendung von systemischer Fusidinsäure gemeinsam mit Statinen erhöhen. Der Wirkmechanismus dieser Wechselwirkung (pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit nicht bekannt. Es gibt Berichte über Rhabdomyolyse (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die diese Kombination verabreicht erhielten.
Falls eine Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Behandlung mit Atorvastatin für die gesamte Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Colchicin
Es wurden zwar keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt, es gibt aber Meldungen zu Fällen von Myopathie bei gleichzeitiger Verabreichung von Atorvastatin und Colchicin. Atorvastatin sollte nur mit Vorsicht zusammen mit Colchicin verschrieben werden.
Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel
Digoxin
Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhten sich die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Einnahme von Sortis zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.
Warfarin
In einer klinischen Studie an Patienten, die eine Dauertherapie mit Warfarin erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 80 mg täglich zu einer geringen Senkung der Prothrombinzeit (um etwa 1,7 Sekunden) in den ersten 4 Tagen der Anwendung und die Prothrombinzeit ging innerhalb von 15 Tagen der Behandlung mit Atorvastatin wieder auf Normalwerte zurück. Obwohl nur einige sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Antikoagulationsinteraktion beschrieben wurden, sollte bei Patienten die Cumarin-Antikoagulanzien erhalten, die Prothrombinzeit vor Beginn von Atorvastatin und in den ersten Phasen der Therapie häufig genug bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert werden konnte, kann die Prothrombinzeit in Zeitintervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Falls die Dosis von Atorvastatin geändert oder Atorvastatin abgesetzt wird, ist die gleiche Vorgangsweise zu wiederholen. Die Therapie mit Atorvastatin war bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit Blutungen oder mit Veränderungen der Prothrombinzeit verbunden.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Tabelle 1: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
| Begleitmedikation und Dosisschema | Atorvastatin | ||
| Dosis (mg) | AUC-Verhältnis | Klinische Empfehlung# | |
| Glecaprevir 400 mg einmal täglich/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich, 7 Tage | 10 mg einmal täglich für 7 Tage | 8,3 | Eine gemeinsame Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Tipranavir 500 mg zweimal täglich/Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 8 Tage (Tage 14 bis 21) | 40 mg am Tag 1, 10 mg am Tag 20 | 9,4 | In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist: 10 mg Atorvastatin täglich nicht überschreiten. Klinische Überwachung der Patienten empfohlen. |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 Tage | 20 mg Einzeldosis | 7,9 | |
| Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis | 10 mg einmal täglich für 28 Tage | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg zweimal täglich/ Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 20 mg einmal täglich für 4 Tage | 5,9 | In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist, werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin-Dosen über 20 mg ist klinische Überwachung der Patienten empfohlen. |
| Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 9 Tage | 80 mg einmal täglich für 8 Tage | 4,5 | |
| Saquinavir 400 mg zweimal täglich/ Ritonavir (300 mg zweimal täglich von Tag 5 – 7, Erhöhung auf 400 mg zweimal täglich am Tag 8), Tage 4 – 18, 30 Minuten nach Atorvastatin | 40 mg einmal täglich für 4 Tage | 3,9 | In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist, werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin-Dosen über 40 mg ist klinische Überwachung der Patienten empfohlen. |
| Darunavir 300 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 9 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | 3,4 | |
| Itraconazol, 200 mg einmal täglich, 4 Tage | 40 mg Einzeldosis | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich/ Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | 2,3 | |
| Begleitmedikation und Dosisschema | Atorvastatin | ||
| Dosis (mg) |
| Klinische Empfehlung# | |
| Elbasvir 50 mg einmal täglich/Grazoprevir 200 mg einmal täglich, 13 Tage | 10 mg Einzeldosis | 1,95 | Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, sollte die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. |
| Letermovir 480 mg einmal täglich, 10 Tage | 20 mg Einzeldosis | 3,29 | Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, die Letermovir enthalten, sollte die Antorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. |
| Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 28 Tage | 1,74 | Keine spezifische Empfehlung |
| Grapefruitsaft, 240 ml einmal täglich* | 40 mg, Einzeldosis | 1,37 | Gleichzeitige Einnahme von großen Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin wird nicht empfohlen. |
| Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage | 40 mg, Einzeldosis | 1,51 | Nach Einleitung der Therapie oder nach Dosisanpassungen für Diltiazem wird eine entsprechende klinische Überwachung der Patienten empfohlen. |
| Erythromycin 500 mg viermal täglich, 7 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 1,33 | Niedrigere Maximaldosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen |
| Amlodipin 10 mg, Einzeldosis | 80 mg, Einzeldosis | 1,18 | Keine spezifische Empfehlung |
| Cimetidin 300 mg viermal täglich, 2 Wochen | 10 mg einmal täglich für 2 Wochen | 1,00 | Keine spezifische Empfehlung |
| Colestipol 10 g zweimal täglich, 24 Wochen | 40 mg einmal täglich für 8 Wochen | 0,74** | Keine spezifische Empfehlung |
| Antazida-Suspension mit Magnesium- und Aluminiumhydroxiden, 30 ml viermal täglich, 17 Tage | 10 mg einmal täglich für 15 Tage | 0,66 | Keine spezifische Empfehlung |
| Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage | 10 mg für 3 Tage | 0,59 | Keine spezifische Empfehlung |
| Rifampin 600 mg einmal täglich, 7 Tage, gemeinsame Gabe | 40 mg Einzeldosis | 1,12 | Falls gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine zeitgleiche Anwendung von Atorvastatin mit Rifampin und eine klinische Überwachung empfohlen |
| Rifampin 600 mg einmal täglich, 5 Tage (getrennte Dosen) | 40 mg Einzeldosis | 0,20 | |
| Begleitmedikation und Dosisschema | Atorvastatin | ||
| Dosis (mg) |
| Klinische Empfehlung# | |
| Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich, 7 Tage | 40 mg Einzeldosis | 1,35 | Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen |
| Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 Tage | 40 mg Einzeldosis | 1,03 | Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen |
| Boceprevir 800 mg dreimal täglich, 7 Tage | 40 mg Einzeldosis | 2,3 | Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung mit Boceprevir keine Tagesdosis von Atorvastatin über 20 mg. |
& Beschreibt das Verhältnis zwischen den Therapievarianten (d. h. gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus Atorvastatin alleine)
# Klinische Relevanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5
* Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft führte auch zu einer Verminderung der AUC von 20,4 % für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich für 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5fache und die AUC von aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern (Atorvastatin und Metaboliten) um das 1,3fache.
* * Verhältnis beruht auf einer einzelnen Probe mit Abnahme 8 – 16 Stunden nach der Dosis.
Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln
| Atorvastatin und Dosisschema | Gemeinsam verabreichtes Arzneimittel | ||
| Arzneimittel/Dosis (mg) | AUC-Verhältnis | Klinische Empfehlung | |
| 80 mg einmal täglich für 10 Tage | Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage | 1,15 | Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden |
| 40 mg einmal täglich für 22 Tage | Orale Kontrazeptiva, einmal täglich, 2 Monate Norethindron 1 mg Ethinylestradiol 35 gg | 1,28 1,19 | Keine spezifische Empfehlung |
| 80 mg einmal täglich für 15 Tage | * Phenazon, 600 mg Einzeldosis | 1,03 | Keine spezifische Empfehlung |
| 10 mg Einzeldosis | Tipranavir 500 mg zweimal täglich/Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 7 Tage | 1,08 | Keine spezifische Empfehlung |
| 10 mg einmal täglich für 4 Tage | Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich, 14 Tage | 0,73 | Keine spezifische Empfehlung |
| 10 mg einmal täglich für 4 Tage | Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 0,99 | Keine spezifische Empfehlung |
& Beschreibt das Verhältnis zwischen den Therapievarianten (d. h. gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus Atorvastatin alleine).
* Eine gemeinsame Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigt nur einen geringen oder keinen feststellbaren Einfluss auf die Clearance von Phenazon.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Sortis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit von Atorvastatin bei schwangeren Frauen ist bisher nicht belegt. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach einer intrauterinen Exposition mit HMG-CoA-Reduktasehemmern. Studien an Tieren zeigen Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin könnte die fötalen Konzentrationen von Mevalonat, einem Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, reduzieren. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und unter normalen Umständen sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko in Verbindung mit primärer Hypercholesterinämie haben.
Aus diesen Gründen sollte Sortis bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen, oder vermuten, dass sie schwanger sind, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Sortis sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zur eindeutigen Feststellung, dass die Frau nicht schwanger ist, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden in der Muttermilch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen sollten Frauen, die Sortis anwenden, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
In Tierstudien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Sortis hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
In der Datenbank für plazebokontrollierte klinische Studien mit Atorvastatin an 16.066 Patienten (8755 mit Atorvastatin vs. 7311 mit Plazebo) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, setzten 5,2 % der Patienten mit Atorvastatin die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab verglichen mit 4 % der Patienten mit Plazebo.
Auf Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz wird in der nachstehenden Tabelle das Nebenwirkungsprofil von Sortis dargestellt.
Die geschätzten Häufigkeitsangaben für Nebenwirkungen entsprechen folgenden Kategorien: häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen
Sehr selten: Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie
Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Albträume, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusie, Amnesie
Selten: Periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen
Selten: Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: Hörverlust
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Pharolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall
Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis
Selten: Cholestatischer Ikterus
Sehr selten: Leberinsuffizienz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
Selten: Angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem (einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Gliedmaßen, Muskelspasmen, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen
Gelegentlich: Nackenschmerzen. Muskelermüdung
Selten: Myopathie. Myositis. Rhabdomyolyse. Muskelriss. Tendinopathie manchmal mit Sehnenruptur als Komplikation
Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom
Nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unwohlsein. Asthenie. Schmerzen im Brustkorb. periphere Ödeme. Müdigkeit. Fieber
Häufig: abnormale Leberfunktionstests. Creatinkinase-Konzentration im Blut erhöht Gelegentlich: positive Harnbefunde auf Leukozyten
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wurde bei Patienten. die mit Sortis behandelt wurden. ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten zu keinem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3fache des oberen Normwerts) der Transaminasen traten bei 0.8 % der Patienten unter Sortis auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
Erhöhte Creatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum. die über dem 3fachen des oberen Normwerts lagen. wurden in klinischen Studien bei 2.5 % der Patienten unter Behandlung mit Sortis beobachtet. ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Werte über dem 10fachen des oberen Normwerts traten bei 0.4 % der mit Sortis behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Mit Atorvastatin behandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren zeigten ein Nebenwirkungsprofil. das generell jenem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich ist. wobei die häufigsten Nebenwirkungen – ungeachtet der Bewertung des kausalen Zusammenhangs – in beiden Gruppen Infektionen waren. In einer 3-jährigen Studie wurde anhand von Bewertungen der Gesamtreife und -entwicklung. einer Bewertung des Tanner-Stadiums und der Messung von Größe und Körpergewicht kein klinisch relevanter Effekt auf das Wachstum und die Geschlechtsreifung beobachtet. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei erwachsenen Patienten.
Die Datenbank zur klinischen Sicherheit umfasst auch Daten von 520 pädiatrischen Patienten. die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre. 121 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren und 392 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den vorliegenden Daten waren Häufigkeit. Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einigen Statinen berichtet:
Störung der Sexualfunktion Depression Vereinzelte Fälle interstitieller Lungenkrankheit, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4) Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein von Risikofaktoren (Nüchternglucose > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Anamnese) ab.Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Sortis ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer
ATC-Code: C10AA05
Atorvastatin ist ein selektiver kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.
Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.
In einer Dosis-Wirkungsstudie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 – 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 – 61 %), Apolipoprotein B (um 34 – 50 %) und Triglyzeriden (um 14 – 33 %) führt, und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.
Die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.
Mehr Informationen über das Medikament Sortis 40 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21926
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle Aan Den Ijssel, Niederlande