Simvastatin Teva 80 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin Teva 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Teva 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Teva 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

20 mg: 1 Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

40 mg: 1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

80 mg: 1 Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

20 mg: 1 Filmtablette enthält 142,86 mg Lactose-Monohydrat.

40 mg: 1 Filmtablette enthält 285,76 mg Lactose-Monohydrat.

80 mg: 1 Filmtablette enthält 571,12 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

20 mg: Hellbraune, ovale Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

40 mg: Rosa, ovale Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

80 mg: Ziegelrote, ovale Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die 20 mg, 40 mg und 80 mg Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn das Ansprechen auf die Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. Training und Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie (HoFH) begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. [LDL] Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, mit normalen oder erhöhten Cholesterinwerten, begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg bis 80 mg Simvastatin pro Tag, zum Einnehmen als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von nicht weniger als 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem Risiko kardiovaskulärer Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potentiellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4. und 5.1.).

Hypercholeste­rinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät erhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg – 20 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-C stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko einer koronaren Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie mit Simvastatin kann gleichzeitig mit Diät und Training begonnen werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein oder in Kombination mit Gallensäuren-Komplexbildner wirksam. Die Einnahme sollte mindestens > 2 Stunden vor oder mindestens > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäuren-Komplexbildners erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin,Vera­pamil, Diltiazem, oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollte eine Dosierung über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, nur mit Vorsicht umgesetzt werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen (Buben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die zumindest ein Jahr nach der Menarche sind, im Alter von 10–17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt die empfohlene Startdosis üblicherweise 10 mg einmal täglich am Abend. Kinder und Jugendliche sollten auf eine cholesterinsenkende Standarddiät gesetzt werden, bevor die Simvastatin-Behandlung begonnen wird. Diese Diät sollte während der Simvastatin-Behandlung beibehalten werden.

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10–40 mg/Tag; die empfohlene Maximaldosis beträgt 40 mg/Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel entsprechend den pädiatrischen Behandlungsem­pfehlungen individuell festgelegt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr erfolgen.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei präpubertären Kindern ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simvastatin 10/20/40/80 mg Filmtabletten werden oral eingenommen. Simvastatin 10/20/40/80 mg Filmtabletten können als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,Ne­fazodon, und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und höheren Simvastatin Dosen als 40 mg bei Patienten mit HoFH (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhab­domyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin fallweise eine Myopathie hervor, die sich als Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (z.B. bei erhöhten Simvastatin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), dies kann teilweise bedingt sein durch Arzneimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und die den Simvastatin Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit Transportermecha­nismen interferieren (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig. Gemäß einer Datenbank zu klinischen Studien, in denen 41413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, davon 24747 (etwa 60 %) in Studien mit einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahre, betrug die Inzidenz für Myopathien etwa 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 % bei täglich 20, 40 bzw. 80 mg.

In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel waren ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (durchschnittliche Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Häufigkeit von Myopathien lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0.1 % (siehe 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosis im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg Tagesdosis Simvastatin nur Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen“ sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin nur mit Vorsicht asiatischen Patienten verordnet und in der niedrigsten erforderlichen Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Eine reduzierte Funktion von hepatischen OATP-Transportproteinen kann die systemische Exposition von Simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse steigern. Als Folge einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) oder bei Patienten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotypus sind, kann es zu einer reduzierten Funktion kommen.

Patienten, die SLCO1B1-Genallele (c.521>C) tragen, die für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodieren, weisen eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatin und ein erhöhtes Risiko einer Myopathie auf. Das Risiko einer mit hochdosiertem Simvastatin (80 mg) verbundenen Myopathie beträgt im Allgemeinen etwa 1%, ohne genetischen Test. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie, weisen homozygote C-Allel-Träger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt werden, ein 15%iges Risiko einer Myopathie innerhalb eines Jahres auf, während das Risiko bei heterozygoten C-Allel-Trägern (CT)1,5% beträgt. Das entsprechende Risiko beträgt 0,3% bei Patienten, die den häufigsten Genotypus aufweisen (TT) (siehe Abschnitt 5.2). Wo verfügbar, sollte eine Genotypisierung für das Vorhandensein des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung vor der Verordnung von 80 mg Simvastatin für individuelle Patienten in Betracht gezogen werden und bei solchen Patienten, die den CC-Genotypus tragen, sollten hohe Dosen vermieden werden. Es ist jedoch nicht auszuschließen, dass trotz Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Sind die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht (über dem 5-fachen des oberen Normwerts), ist die Messung nach 5–7 Tagen zu wiederholen, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Dosis von Simvastatin erhöht wird, sind über das Risiko einer Myopathie aufzuklären und darüber zu informieren, dass sie unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitteilen sollen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, ist in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK durchzuführen:

– ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

– weibliche Patienten

– Nierenfunktion­sstörung

– unbehandelte Hypothyreose

– hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen Krankengeschichte oder in der Familienanamnese

– muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese – Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen werden eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vor der Behandlung und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter einer Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, ist die Behandlung mit einer anderen Substanz aus dieser Klasse nur mit Vorsicht zu beginnen. Sind bereits die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht (über dem 5-fachen des oberen Normwerts), darf die Therapie nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Treten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auf, sind die CK-Werte zu bestimmen.

Wenn diese Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und das tägliche Leben beeinträchtigen, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Rate an Myopathien wurde bei Patienten beobachtet, die auf eine 80 mg-Dosierung eingestellt waren (siehe Abschnitt 5.1.) Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, da dies bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein kann. Damit ist jedoch keine Sicherheit verbunden, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten größeren chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten), sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Simvastatin (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein.

Folglich ist in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir),

Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,Ne­fazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure oder innerhalb von sieben Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Wird die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als notwendig erachtet, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

Sollte in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig sein, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in Dosen über 20 mg/Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH ist eine gemeinsame Anwendung von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg täglich und Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Wird Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC ca. um das 2 – 5-Fache erhöhen) gegeben, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B.

Diltiazem wird empfohlen eine Maximaldosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporter. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Selten standen Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Verabreichung eines HMG-CoA-Hemmers und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) in Verbindung. Die alleinige Gabe jedes dieser Arzneimittel kann bereits eine Myopathie verursachen. Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf die kardiovaskuläre Situation beobachtet.

Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) bzw. Niacin-hältigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, müssen demzufolge den möglichen Nutzen sorgfältig gegen die potentiellen Risiken abwägen und die Patienten hinsichtlich irgendwelcher subjektiver und objektiver Symptome wie Muskelschmerzen, -ziehen oder -schwäche sorgfältig überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosis einer der Arzneimittel erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nikotinsäure/La­ropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden.

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische

Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie bei diesen Patienten, fielen die Transaminasen-Werte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Serum-Transaminase-Werte entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Messungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasener­höhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter

„Myopathie/Rhab­domyolyse“).

Selten wurde bei Patienten nach Markteinführung, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sollten während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes Mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, Hyperglykämien verursachen, die eine Diabetesbehandlung erfordern. Die Verminderung des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein.

Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen einschließlich Simvastatin wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8.). Bestehende Anzeichen können Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) sein. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, ist die Statin-Therapie abzubrechen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter von 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei männlichen Jugendlichen mit Tanner Stadium II und darüber und bei Mädchen, die zumindest ein Jahr nach der Menarche waren, evaluiert. Die mit Simvastatin behandelten Patienten hatten ein Nebenwirkungspro­fil, das im Allgemeinen ähnlich dem von mit Placebo behandelten Patienten war. Dosen, die größer als 40 mg waren, wurden in dieser Population nicht untersucht. Bei dieser limitierten kontrollierten Studie kam es zu keiner nachweisbaren Wirkung auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei den jugendlichen Buben oder Mädchen oder irgendeiner Wirkung auf die Länge des Menstruationszyklus bei den Mädchen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Weibliche Jugendliche sollten während der Simvastatin-Therapie über geeignete kontrazeptive Methoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Sicherheit für Behandlungsze­iträume von >48 Wochen Länge nicht untersucht, und Langzeitwirkungen auf den physischen, intellektuellen und sexuellen Reifungsprozess sind nicht bekannt. Simvastatin wurde nicht untersucht bei Patienten unter 10 Jahren, noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z.B.

CYP3A4) und/oder Transportermecha­nismen (z.B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie/Rhab­domyolyserisi­ko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, ist während gleichzeitiger Gabe mit Fibraten. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ sowie Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelwirkstoffe hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

In seltenen Fällen standen Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Einnahme von Simvastatin und Niacin in lipidmodifizi­erenden Dosen (>1g/Tag) im Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Empfehlungen zur Verschreibung interagierender Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Informationen werden in den Abschnitten 4.2, 4.3 und 4.4 angeführt).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit Hemmern von CYP3A4

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen u.a. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin-Säure (dem aktivem Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Selten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporinerhöht; daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktasehemmern. Die Erhöhung der AUC der Simvastatin-Säure, ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4 und/oder von OATP1B1zurück zuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol und Simvastatin erhöht; daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert. (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatin-Säure um das 1,9-fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukoronidierun­gsweges und oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (einschließlich einiger Todesfälle). Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen.

Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron mit Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Calciumkanalbloc­ker

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil mit Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem mit Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem behandelt werden, nicht überschreiten.

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige

Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Simvastatin 40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“) Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Seltenen standen Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (7 1g/Tag) in Verbindung. In einer pharmakokinetischen Studie ergab die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 g Nikotinsäure mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung und Simvastatin 20 mg eine moderate Erhöhung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Simvastatin und Simvastatinsäure sowie der Cmax der Plasmakonzentra­tionen von Simvastatinsäure.

Ticagrelor

Die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor und Simvastatin erhöhte Cmax von Simvastatin um 81% und die AUC um 56% sowie Cmax der Simvastatinsäure um 64% und die AUC um 52%, wobei es einzelne Erhöhungen um das 2 – bis 3 – fache gab. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen über 40 mg täglich kann zu Nebenwirkungen von Simvastatin führen und ist gegen den potentiellen Nutzen abzuwägen. Simvastatin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen von mehr als 40 mg wird nicht empfohlen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Bei gleichzeitiger Einnahme von Simvastatin führte der Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Therapie mit Simvastatin zu vermeiden.

Colchicin

Es liegen Berichte über Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchizin und Simvastatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Enge klinische Überwachung der Patienten, die eine Kombination dieser Arzneimittel anwenden, wird empfohlen.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoAReduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampizin

Da Rifampicin ein potenter Induktor von CYP3A4 ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einem Wirkungsverlust von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93% erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von über CYP 3A4 metabolisierten Wirkstoffen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ: die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalised Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor einer Therapie mit Simvastatin und in der Anfangsphase der Behandlung häufig genug bestimmt werden, um sicherzustellen, dass sich keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit entwickeln. Nach Stabilisierung der Werte kann die Bestimmung der Prothrombinzeit in den Zeitabständen erfolgen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblicherweise empfohlen werden. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte diese Vorgehensweise wiederholt werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Verbindung gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften von Frauen, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte jedoch eine Inzidenz für kongenitale Anomalien, die vergleichbar mit jener der Gesamtpopulation war. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Inzidenz ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen, eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Atherosklerose ist eine chronische Erkrankung und eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft sollte im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholeste­rinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen, oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten plazebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten eingeteilt (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen wie Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und der CK-Werte dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Nebenwirkungen dokumentiert. Nebenwirkungen mit Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen und mit ähnlichen Spontanberichten über Nebenwirkungen mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie, sind unter “selten” eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Plazebo-Gruppe 5,1 %). Die Inzidenz für Myopathie war weniger als 0,1 % bei Patienten, die mit 40 mg Simvastatin behandelt wurden. Transaminasener­höhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) traten bei 0,21 % (n = 21) der Patienten auf, die mit 40 mg Simvastatin behandelt wurden, verglichen mit 0,09 % (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Insomnia

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Gedächtnisbee­inträchtigung

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Selten: Hautausschlag (Rash), Pruritus, Alopezie.

Sehr selten: Lichenoide Arzneimittele­xantheme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 du 4.5).

Sehr selten: Muskelriss

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis einschließlich Sehnenruptur, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensibilitätssyn­drom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumaticaDer­matomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, ESR erhöht, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen

Selten: Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST, y-GT) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchterngluco­sespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verrwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Über folgende zusätzliche Nebenwirkungen wurde bei einigen Statinen berichtet:

Kinder und Jugendliche

In einer 48-Wochen dauernden Studie an Kindern und Jugendlichen (Buben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die zumindest ein Jahr nach der Menarche waren) im Alter von 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 175) war das Profil von Sicherheit und Verträglichkeit bei der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen ähnlich dem der Placebogruppe. Die Langzeitwirkungen auf den physischen, intellektuellen und sexuellen Reifungsprozess sind nicht bekannt. Zurzeit sind keine ausreichenden Daten nach einem Jahr Behandlung verfügbar (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Alle Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen. Eine spezifische Behandlung einer Überdosierung existiert nicht. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure-Form hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase). Dieses Enzym katalysiert den Umbau von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigke­itsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastin senkt normale und erhöhte LDL-C. LDL entsteht aus Very-low-density-Lipoprotein (VLDL) und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin (VLDL-C) als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, was zu einer verminderten Produktion sowie zu einem verstärkten Abbau von LDL-C führt. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls stark ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-C sowie eine Abnahme der TG im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-C und LDL- zu HDL-C.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40–80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlus­skrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-C unter 116 mg/dL; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dL und 135 mg/dL; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dL.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das Gesamtmortalitätsri­siko signifikant (1328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1507 (14,7 %) Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitäts-rate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem MI oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Ein-griffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisi­erender Eingriffe (chirurgi-scher Eingriff oder Angioplasie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Bei-nen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, Patienten älter oder jünger als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit oder ohne Hypertonie und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK sowie Gesamtcholeste­rinausgangswer­ten von 212 – 309 mg/dL (5,5–8,0 mmol/L) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20–40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer, nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher zerebraler Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie „Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol an Homocysteine (SEARCH)“ verglich die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg mit jener mit 20 mg (mediane Nachbeobachtung 6,7 Jahre) auf wichtige vaskuläre Ereignisse („Major Vascular Events“ (MVE), definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Eingriffe zur Revaskularisation, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Eingriffe zur Revaskularisation) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte.

Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: Simvastatin 20 mg (n=1.553; 25,7 %) vs Simvastatin 80 mg (n=1.477; 24,5 %); RR, 094; 95 % KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte betrug zwischen beiden Gruppen im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der Häufigkeit von Myopathien, die bei Patienten mit Simvastatin 80 mg ca. 1,0 % betrug im Vergleich zu Patienten mit Simvastatin 20 mg mit 0,02 %. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien lag in den folgenden Jahren bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholeste­rinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercholeste­rinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-C um 30 %, 38 %, 41 % bzw. 47 %. In Studien an Patienten mit kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie führte die Behandlung mit 40 mg oder 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-C um 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

Kinder und Jugendliche

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie wurden 175 Patienten (99 Buben Tanner Stadium II und darüber und 76 Mädchen, die zumindest ein Jahr nach der Menarche waren) im Alter von 10–17 Jahren (mittleres Alter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (heFH) für 24 Wochen zu Simvastatin oder Placebo randomisiert (Basisstudie). Der Einschluss in die Studie erforderte Basiswerte von LDL-C zwischen 160 und 400 mg/dl und zumindest einen Elternteil mit einem LDL-C-Wert >189 mg/dl. Die Dosis von Simvastatin (einmal täglich am Abend) betrug 10 mg für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen und 40 mg danach. In einer Verlängerung von 24 Wochen wurden 144 Patienten ausgewählt, um die Therapie mit Simvastatin 40 mg oder Placebo fortzuführen.

Simvastatin senkte signifikant die Plasmaspiegel von LDL-C, TG und Apo B. Die Ergebnisse der Verlängerung nach 48 Wochen waren vergleichbaren mit jenen, die in der Basisstudie beobachtet wurden. Nach 24 Wochen Behandlung betrugen die mittleren LDL-C-Werte, die erreicht wurden, 124.9 mg/dl (Range: 64,0–289,0 mg/dl) in der Simvastatin 40 mg-Gruppe verglichen mit 207,8 mg/dl (Range: 128,0–334,0 mg/dl) in der Placebogruppe.

Nach 24 Wochen Simvastatin-Behandlung (mit Dosen ansteigend von 10, 20 bis zu 40 mg täglich bei 8-Wochenintervallen) senkte Simvastatin den mittleren LDL-C-Wert um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg vom Basiswert), Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und die mittleren TG-Werte um 7,9 % (Placebo: 3.2 %) und erhöhte die mittleren HDL-C-Werte um 8,3 % (Placebo: 3.6 %). Die Langzeitvorteile von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit in Dosen über 40 mg täglich wurden bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit einer Simvastatin-Therapie in der Kindheit zur Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in-vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Erwachsenen untersucht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis.

Die maximale Plasmakonzentration des aktiven Inhibitors wird etwa 1–2 Stunden nach der Einnahme von Simvastatin erreicht. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Einnahme des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wieder gefunden. Die in den Fäzes wiedergefundene Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit etwa 1,9 Stunden. Nur durchschnittlich 0,3 % der i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatin wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Efflux Transporters.

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des SLCO1B1 c.521T>C Allels haben eine geringere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des Hauptmetaboliten Simvastatinsäure beträgt 120% bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) und 221% bei homozygoten Trägern (CC) bezogen auf jene von Patienten, die den häufigsten Genotypus (TT) aufweisen. Das C-Allel kommt mit einer Häufigkeit von 18% bei der europäischen Bevölkerung vor. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Exposition von Simvastatin, die zu einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, chronischer Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine anderen Gefahren für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten, von Ratte und Kaninchen vertragenen, Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol (E 320)

Magnesiumstearat

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464) Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171)

Macrogol

Triacetin

rotes Eisenoxid (E 172)

80 mg:

gelbes Eisenoxid (E 172)

schwarzes Eisenoxid (E 172)

20 mg:

gelbes Eisenoxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

HDPE-Tablettenbehältnis

Die Haltbarkeit nach Anbruch des Tablettenbehältnis­ses beträgt 6 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (Kalenderpackung) 50, 50 (Einzeldosis-Klinikpackung), 60, 84, 90, 98, 100, 105 oder 120 Tabletten in weißen, undurchsichtigen PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blistem.

40 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (Kalenderpackung) 50, 50 (Einzeldosis-Klinikpackung), 60, 84, 90, 98, 100, 105 oder 120 Tabletten in weißen, undurchsichtigen PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blistem.

80 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (Kalenderpackung) 50, 50 (Einzeldosis-Klinikpackung), 98, 100, 105 oder

120 Tabletten in weißen, undurchsichtigen PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blistem.

20mg und 40 mg:

250 Tabletten verpackt in HDPE-Tablettenbehältnis­sen (HDPE-Tablettenbehältnis mit kindersicherem Schraubverschluss mit Originalitätsring und Trockenmittele­insatz).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.: +43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUM­MERN

Simvastatin Teva 20 mg Filmtabletten: 1–27371

Simvastatin Teva 40 mg Filmtabletten: 1–27372

Simvastatin Teva 80 mg Filmtabletten: 1–27373

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Jänner 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. Jänner 2009

10. STAND DER INFORMATION

06/2021

Mehr Informationen über das Medikament Simvastatin Teva 80 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27373
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande