Simvastatin Alternova 40 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin Alternova 20 mg – Filmtabletten

Simvastatin Alternova 40 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin Alternova 20 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Simvastatin Alternova 40 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Simvastatin Alternova 20 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 136,23 mg Lactose Monohydrat.

Simvastatin Alternova 40 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 272,46 mg Lactose Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simvastatin Alternova 20 mg – Filmtabletten sind oval, weiß, mit der Aufschrift “20” auf einer Seite, und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Tablettendimension: ungefähr 11 × 5 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Simvastatin Alternova 40 mg – Filmtabletten sind rund, weiß, eine Seite glatt und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Tablettendimension: ungefähr 11 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie oder gemischten Dyslipidämie, begleitend zu einer Diät, wenn eine Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie (HoFH), begleitend zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte entweder normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und zur kardioprotektiven Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 – 80 mg Simvastatin pro Tag, verabreicht als orale Einzeldosis am Abend. Erforderliche Dosisanpassungen bis maximal 80 mg Simvastatin/Tag (als Einzeldosis am Abend) sind jeweils in Abständen von mindestens 4 Wochen durchzuführen. Die Dosis von 80 mg wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potentiellen Risiken überwiegt (siehe 4.4. und 5.1.).

Hypercholeste­rinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortzusetzen ist. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 – 20 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Bei Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (um mehr als 45 %), kann mit einer Dosis von 20 – 40 mg/Tag, verabreicht als Einmalgabe am Abend begonnen werden. Erforderliche Dosisanpassungen sind wie oben beschrieben durchzuführen.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Simvastatin entweder 40 mg/Tag als Einmalgabe am Abend. Bei diesen Patienten wird Simvastatin begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 – 40 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Erforderliche Dosisanpassungen sind wie oben beschrieben durchzuführen.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin erfolgt entweder 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustau­schers.

Bei Patienten, Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.)

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sind Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig abzuwägen und gegebenenfalls mit Vorsicht zu verordnen.

Älteren Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium 2 und höher und Mädchen, deren Menarche mindestens 1 Jahr zurückliegt, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie 10 mg einmal täglich am Abend. Kinder und Jugendliche müssen vor Einleitung der Therapie mit Simvastatin auf eine Standard-Diät zur Senkung des Cholesterins eingestellt sein; diese Diät muss während der Behandlung mit Simvastatin fortgeführt werden.

Die empfohlenen Dosierungen sind 10 – 40 mg/Tag. Die empfohlene Maximaldosis beträgt

40 mg/Tag. Die Dosierung erfolgt individuell entsprechend dem empfohlenen Therapieziel gemäß den Behandlungsem­pfehlungen für pädiatrische Patienten (sie Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Anpassung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr erfolgen.

Die Erfahrungen mit Simvastatin bei Kindern vor der Pubertät sind begrenzt.

Art der Anwendung

Simvastatin Alternova wird oral eingenommen. Simvastatin Alternova kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte, anhaltende Erhöhung der Serum-Transaminasen.

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

– Begleitende Verabreichung potenter CYP3A4-Hemmer (die AUC 5fach oder mehr erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Hemmer [wie Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Begleitende Verabreichung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und höheren Simvastatin Dosen als 40 mg bei Patienten mit HoFH (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie / Rhabdomyolyse

Wie auch andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, die sich mit Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche, verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (über dem 10fachen des oberen Normwerts) manifestiert. Manchmal zeigt sich die Myopathie in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie und sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko für eine Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht erhöht (z. B. bei erhöhten Simvastatin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), dies kann teilweise bedingt sein durch Arzneimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und die den Simvastatin

Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit Transportermecha­nismen interferieren (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig. Gemäß den klinischen Studien aus einer Datenbank, in denen 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, davon 24.747 (etwa 60 %) über mindestens 4 Jahre, betrug die Inzidenz für Myopathien etwa 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 % bei täglich 20, 40 bzw. 80 mg. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel waren ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (durchschnittliche Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Häufigkeit von Myopathien lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0.1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1)).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosis im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg Tagesdosis Simvastatin nur Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen“ sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin nur mit Vorsicht asiatischen Patienten verordnet und in der niedrigsten erforderlichen Dosis angewendet werden.

Verminderte Funktion von Transportproteinen

Eine verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Das Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie dennoch auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Sind die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht (über dem 5fachen des oberen Normwerts), ist die Messung nach 5 – 7 Tagen zu wiederholen, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Dosis von Simvastatin erhöht wird, sind über das Risiko einer Myopathie aufzuklären und darüber zu informieren, dass sie unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitteilen sollen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, ist in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK durchzuführen:

– ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

– Weibliches Geschlecht

– Nierenfunktion­sstörung

– unbehandelte Hypothyreose

– hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen Krankengeschichte oder in der Familienanamnese

– muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

– Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen werden eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vor der Behandlung und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter einer Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, ist die Behandlung mit einer anderen Substanz aus dieser Klasse nur mit Vorsicht zu beginnen. Sind bereits die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht (über dem 5-fachen des oberen Normwerts), darf die Therapie nicht begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Treten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auf, sind die CK-Werte zu bestimmen. Sind die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht (über dem 5fachen des oberen Normwerts), ist die Therapie zu beenden. Ist die muskuläre Symptomatik schwerwiegend und verursacht tägliche Beeinträchtigungen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen, auch wenn die CK-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwerts liegen. Auch bei Verdacht auf eine Myopathie anderer Ursache, ist die Therapie zu beenden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und sich die CK-Werte normalisieren, kann erneut eine Behandlung mit diesem Statin oder einem alternativen Statin, in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung, in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Rate an Myopathien wurde bei Patienten beobachtet, die auf eine 80 mg-Dosierung eingestellt waren (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, da dies bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein kann. Damit ist jedoch keine Sicherheit verbunden, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. notwendigen chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin – Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein.

Hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren ist die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. NelfinavirI, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Ist eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Hemmer (die AUC 5fach oder mehr erhöhen) unabdingbar, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Verwendung eines alternativen Statins in Betracht gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP 3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Der Genuss von Grapefruitsaft ist während der Behandlung mit Simvastatin zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verschreibung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser Arzneimittel bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin Alternova darf nicht gleichzeitig mit systemischen Formulierungen der Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung eingenommen werden. Bei Patienten, bei denen die Verwendung von systemischen Fusidinsäure als unumgänglich angesehen wird, sollte Statin-Behandlung während der Dauer der Fusidinsäure Behandlung abgebrochen werden. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Muskelschwäche, Schmerzen oder Überempfindlichkeit bekommen.

Die Statin-Therapie kann wieder sieben Tage nach der letzten Dosis von Fusidinsäure begonnen werden.

In Ausnahmefällen, in denen längere Behandlung mit systemischer Fusidinsäure erforderlich ist, z. B. für die Behandlung von schweren Infektionen, kann die Notwendigkeit für die gleichzeitige Behandlung mit Simvastatin Alternova und Fusidinsäure bestehen. Diese sollte nur von Fall zu Fall und unter strenger medizinischer Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in Dosen über 20 mg/Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholeste­rinämie ist eine gemeinsame Anwendung von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg täglich und Lomitapid kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5)

Patienten, die andere Arzneimittel mit einer moderat inhibitorischen Wirkung auf CYP3A4 gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, insbesondere höhere Simvastatin-Dosen, haben ein erhöhtes Myopathierisiko. Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (die AUC um das ca. 2–5 fache zu erhöhen), kann eine Anpassung der Dosis von Simvastatin erforderlich sein. Für bestimmte moderate CYP3A4-Inhibitoren z. B. Diltiazem, wird eine maximale Dosis von 20 mg Simvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporter. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Selten standen Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Verabreichung eines HMG-CoA- Hemmers und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) in Verbindung. Die alleinige Gabe jedes dieser Arzneimittel kann bereits eine Myopathie verursachen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf die kardiovaskuläre Situation beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (>1g/Tag) bzw. Niacin-hältigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, müssen den möglichen Nutzen sorgfältig gegen die potentiellen Risiken abwägen und die Patienten hinsichtlich irgendwelcher subjektiver und objektiver Symptome wie Muskelschmerzen, -ziehen oder -schwäche sorgfältig überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosis einer der Arzneimittel erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nikotinsäure/La­ropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet.

Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen

Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien wurden persistierende Erhöhungen (über dem 3fachen des oberen Normwerts) der Serum-Transaminasen bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Anwendung von Simvastatin bei diesen Patienten, fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach immer dann, wenn sie klinisch angezeigt sind. Patienten, deren Dosis auf 80 mg titriert wird, sind zusätzlich vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahrs zu testen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Patienten zu richten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln. Bei diesen Patienten sind die Messungen umgehend zu wiederholen und häufiger durchzuführen. Schreiten die Transaminasener­höhungen weiter fort, insbesondere bis zum Dreifachen des oberen Normwerts und persistieren, ist Simvastatin abzusetzen. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter „Myopathie/Rhab­domyolyse“).

Das Arzneimittel ist mit Vorsicht bei Patienten zu verabreichen, die Alkohol in erheblichem Mengen zu sich nehmen.

Selten wurde bei Patienten nach Markteinführung, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sollten während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Wie auch bei anderen Lipidsenkern, wurde während der Therapie mit Simvastatin über mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen (unter dem 3fachen des oberen Normwerts) berichtet. Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von Symptomen begleitet, so dass ein Abbruch der Therapie nicht erforderlich war.

Diabetes mellitus

Manch Evidenzmaterial läßt vermuten, daß Statine als Klasse bei einigen Patienten mit hohem Risiko an zukünftigen Diabetes zu erkranken den Blutzuckerspiegel erhöhen, eine Stufe an Hyperglykämie auslösen wo eine formelle Diabetesversorgung angemessen ist. Allerdings wird das Risiko durch die Senkung des vaskulären Risikos von Statinen überwogen und sollte daher kein Grund für einen Therapieabbruch sein. Patienten mit Risiko (Nüchternzucker 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhten Triglyceriden, Hypertonie) sollten klinisch und biochemisch entsprechend der nationalen Richtlinien überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen, auch mit Simvastatin, vor allem bei Langzeittherapie, berichtet. (siehe auch Abschnitt 4.8.). Folgende Symptome können auf eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen: Dyspnoe, nichtproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinbefindens (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber). Bei Verdacht auf die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, soll die Therapie mit einem Statin abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simvastatin wurde bei Patienten zwischen 10 und 17 Jahren und mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie in einer kontrollierten Studien mit heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II und höher) und Mädchen (mindestens ein Jahr nach der Menarche) untersucht. Das Nebenwirkungsprofil war bei Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, mit jenem von Placebo vergleichbar. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Patientengruppe nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie wurden generell keine Effekte auf Wachstum und sexuelle Reifung bei den heranwachsenden Jungen und Mädchen sowie keinerlei Effekte auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen festgestellt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sind auf geeignete Verhütungsmethoden hinzuweisen, während sie unter einer Behandlung mit Simvastatin sind (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Bei Patienten unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung von mehr als 48 Wochen nicht untersucht und die Langzeit- Wirkung auf die körperliche, geistige und die sexuelle Reifung ist nicht bekannt.

Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit einer seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transportermecha­nismen (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko für eine Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, ist während einer gemeinsamen Verabreichung mit Fibraten erhöht. Außerdem kommt es mit Gemfibrozil zu einer pharmakokinetischen Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt keine Anzeichen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat das Risiko für Myopathien über die Summe der jeweiligen Risiken der Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen Fällen standen Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Einnahme von Simvastatin und Niacin in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) im Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Verschreibung interagierender Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Informationen im Text; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhab­domyolyse assoziiert sind

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen durch CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Hemmer von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin (siehe Abschnitt 4.4)Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B.

Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit wirksamer Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten ist daher kontraindiziert, ebenso wie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Hemmer (die AUC 5fach oder mehr erhöhen) unvermeidbar, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Selten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol und Simvastatin erhöht, daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert. (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierun­gsweges und/oder OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Amiodaron

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer laufenden klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Calciumkanalbloc­ker

– Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil mit Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

– Diltiazem

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer Pharmakokinetik-Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit

Diltiazem nicht überschreiten.

– Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin darf daher 20 mg pro Tag bei einer Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Simvastatin 40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Milde CYP3A4 Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax der Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht und die AUC um 52 %, wobei es in Einzelfällen zu einer Erhöhung auf das 2– bis 3-Fache kam. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.

Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“) Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Seltenen standen Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) in Verbindung. In einer pharmakokinetischen Studie ergab die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 g Nikotinsäure mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung und Simvastatin 20 mg eine moderate Erhöhung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Simvastatin und Simvastatinsäure sowie der Cmax der Plasmakonzentra­tionen von Simvastatinsäure.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegel beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4)

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom P450 3A4. Bei gleichzeitiger Einnahme von Simvastatin führte der Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Therapie mit Simvastatin zu vermeiden.

Colchizin

Es liegen Berichte über Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchizin und Simvastatin bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Enge klinische Überwachung der Patienten, die eine Kombination dieser Arzneimittel anwenden, wird empfohlen.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMGCoAReduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampizin

Da Rifampicin ein potenter Induktor von CYP3A4 ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose), die gleichzeitig Simvastatin anwenden, zu einem Wirkungsverlust von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorischen Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von über CYP 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 – 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ. Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Sehr selten wurde über Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher ist bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in kürzeren Abständen zu bestimmen, um sicher zu stellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter einer Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, ist dieselbe Vorgehensweise einzuhalten. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.3.)

Die Sicherheit von Simvastatin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Selten wurde über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine 2,5fache oder höhere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation zu erwartenden Häufigkeit auszuschließen.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen, strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus den Spiegel der Mevalonsäure senken, die als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, hat eine Unterbrechung der Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft kaum Auswirkungen auf das, mit einer primären Hypercholeste­rienämie verbundene Langzeitrisiko. Simvastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss für die Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, oder bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen werden kann. (Siehe Abschnitt 4.3 und 5.3.).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keine bzw. zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Kategorisierung der Häufigkeiten der nachfolgend angeführten Nebenwirkungen über die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurde, erfolgte anhand einer Bewertung ihrer Inzidenzraten in großangelegten, Placebo-kontrollierten, klinischen Langzeit-Studien, die HPS mit 20.536 und 4S mit 4.4444 Patienten einschlossen (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert sowie Fälle von Myalgien, Erhöhungen der Werte der Serum-Transaminasen und der CK. In 4S wurden alle, unten angeführten Nebenwirkungen dokumentiert. Waren in diesen Studien die Inzidenzraten für Simvastatin gleich mit oder geringer als jene von Placebo und lagen ähnliche unerwünschte Spontanberichte vor, bei denen ein Kausalzusammenhang anzunehmen war, wurden diese Nebenwirkungen unter “selten" kategorisiert.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1), in der 20.536 Patienten entweder mit Simvastatin 40 mg/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267) behandelt wurden, war das Sicherheitsprofil zwischen den mit Simvastatin 40 mg behandelten Patienten und jenen, die Placebo erhielten, über die durchschnittliche Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren ebenfalls vergleichbar (4,8 % der Patienten, die mit Simvastatin 40mg behandelt wurden vs. 5,1 % der Patienten, die Placebo erhielten). Die Inzidenz der Myopathien lag unter 0,1 % bei den mit Simvastatin 40 mg behandelten Patienten. Erhöhungen der Transaminasen (mehr als das 3fache des oberen Normwerts; durch Wiederholung des Tests bestätigt) traten bei 0,21 % (n = 21) der Patienten auf, die Simvastatin 40 mg erhielten, verglichen mit 0,09 % (n = 9) bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt angeordnet:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Insomnia

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Augenerkrankun­gen:

Selten : Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung (Siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten : Lichenoide Arzneimittele­xantheme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

Sehr selten : Muskelriss

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Nicht bekannt : Tendopathien, manchmal erschwert durch einen Bruch, Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)**

* * In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmun bedingte Myopathie, berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen; Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne Zeichen einer signifikanten Entzündung; Besserung unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten : Gynäkomastie

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsges­chwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Lichtüberempfin­dlichkeit, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten : Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, y-GT) (siehe Abschnitt 4.4, Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchterngluco­sespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei manchen Statinen berichtet:

– Schlafstörungen, einschließlich Albträume

– Sexualstörungen

– Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Anamnese)

Kinder und Jugendliche (10–17 Jahre)

In einer Studie über 48 Wochen mit Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und höher und Mädchen, deren Menarche mindestens 1 Jahr zurück lag) zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 175) war das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der Gruppe, die mit Simvastatin behandelt wurde mit jenen der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Langzeit-Wirkung auf die körperliche, geistige und die sexuelle Reifung ist nicht bekannt. Für eine Behandlung länger als 1 Jahr liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 AT-1200 WIEN Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Bis heute wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen. Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert und mittels unterstützender Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10AA01

Wirkmechanismus

Nach Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A ). Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigke­itsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Pharmakodynamische Effekte

Simvastatin senkt erwiesenermaßen sowohl normale als auch erhöhte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, wodurch es zu einer verminderten Produktion und einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin kommt. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt außerdem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

Die Wirkungen einer Behandlung mit Simvastatin wurden in der Heart Protection Study (HPS) an 20.536 Patienten (40 – 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlus­skrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. Über eine durchschnittliche Studiendauer von 5 Jahren wurden in dieser Studie 10.269 Patienten mit Simvastatin 40 mg/Tag und 10.267 Patienten mit Placebo behandelt. Zu Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Im Vergleich zu Placebo reduzierte die Behandlung mit Simvastatin 40 mg/Tag das Gesamtmortalitätsri­siko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Patienten unter Placebo; p = 0,0003), bedingt durch eine Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion von 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate mit nicht kardiovaskulärer Ursache war statistisch nicht signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt der Fälle von nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p<0,0001). Simvastatin reduzierte die Zahl erforderlicher gefäßchirurgischer Eingriffe am Herzen (einschließlich BypassOperationen oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p<0,0001) bzw. erforderlicher peripherer und anderer nicht-koronarer revaskularisi­erender Eingriffe um 16 % (p=0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p<0,0001), bedingt durch eine Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p<0,0001). Zusätzlich senkte Simvastatin in der Untergruppe der Patienten mit Diabetes das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen (einschließlich peripherer revaskularisi­erender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen) um 21 % (p=0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war in allen PatientenUnter­gruppen vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, Patienten, die bei Studienbeginn unter oder über 70 Jahre alt waren, mit und ohne Hypertonie und vor allem bei Patienten mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

Die Wirkung einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität wurde in der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) an 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Ausgangswerten von Gesamtcholesterin von 212 bis 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l) untersucht.

Über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren wurden in dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI), mit einer Diät, Standardtherapie und entweder mit Simvastatin 20 – 40 mg/Tag (n=2.221) oder Placebo (n=2.223) behandelt. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko für Tod durch KHK wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Simvastatin verminderte außerdem das Risiko für ein schwerwiegendes koronares Ereignis (Tod bedingt durch KHK oder ein im Krankenhaus bestätigter und stummer, nicht-tödlicher MI) um 34 %. Weiters reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie „Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol an Homocysteine (SEARCH)“ verglich die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg mit jener mit 20 mg (mediane Nachbeobachtung 6,7 Jahre) auf wichtige vaskuläre Ereignisse („Major Vascular Events“ (MVE), definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Eingriffe zur Revaskularisation, nicht tödlicher Schlagafnfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Eingriffe zur Revaskularisation) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: Simvastatin 20 mg (n=1.553; 25,7 %) vs Simvastatin 80 mg (n=1.477; 24,5 %); RR, 094; 95 % KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte betrug zwischen beiden Gruppen im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der Häufigkeit von Myopathien, die bei Patienten mit Simvastatin 80 mg ca. 1,0 % betrug im Vergleich zu Patienten mit Simvastatin 20 mg mit 0,02 %. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien lag in den folgenden Jahren bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholeste­rinämie und gemischte Hypercholeste­rinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg pro Tag mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie betrugen die mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin 30 %, 38 %, 41 % bzw.47 %. In Studien mit Patienten mit gemischter Hypercholeste­rinämie, die 40 mg und 80 mg Simvastatin erhielten, betrugen die mittlere Senkung der Triglyzeride 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und der mittlere Anstieg von HDL-Cholesterin 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre)

In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Jungen mit Tanner Stadium II oder höher und 76 Mädchen, deren Menarche mindestens 1 Jahr zurücklag) zwischen 10 und 17 Jahren (mittleres Alter 14,1 Jahre) mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie (heFH) randomisiert und erhielten entweder Simvastatin oder Placebo über 24 Wochen (Basis-Studie). Um in die Studie eingeschlossen zu werden, war ein LDL-Cholesterinwert zwischen 160 und 400 mg/dl erforderlich sowie ein LDL-Cholesterinwert von > 189 mg/dl bei mindestens einem Elternteil. Die Dosierung von Simvastatin (einmal täglich am Abend) betrug 10 mg in den ersten 8 Wochen, 20 mg in den folgenden 8 Wochen und danach 40 mg. In der 24-wöchigen Verlängerung, entschlossen sich 144 Patienten die Therapie fortzusetzen, die entweder 40 mg Simvastatin oder Placebo erhielten.

Simvastatin senkte signifikant die Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin, Triglyzeride und Apo B. Die Ergebnisse aus der Verlängerungsstudie waren nach 48 Wochen mit jenen aus der Basis-Studie vergleichbar. Nach 24 Behandlungswochen lag in der Gruppe mit Simvastatin 40 mg der erreichte LDL-Cholesterinwert im Mittel bei 124,9 mg/dl (Bereich: 64,0–289,0 mg/dl) im Vergleich zu 207,8 mg/dl (Bereich: 128,0–334,0 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit Dosierungen beginnend mit 10 mg, über 20 mg bis zu 40 mg täglich, im Abstand von 8 Wochen), senkte Simvastatin das LDL-Cholesterin im Mittel um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Erhöhung vom Ausgangswert), Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und die Triglyceridwerte im Mittel um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte im Mittel um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Der langfristige Nutzen von Simvastatin im Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH ist nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Dosis über 40 mg täglich wurde bei Kindern mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie nicht untersucht. Die Langzeitwirkung einer Behandlung mit Simvastatin in der Kindheit auf die Reduktion von Mortalität und Morbidität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Erwachsenen erhoben. Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber. Die Extraktion in der Leber ist vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach oraler Gabe von Simvastatin betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen der aktiven Inhibitoren wurden ca. 1 – 2 Stunden nach der Verabreichung von Simvastatin erreicht. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik nach Einfach- oder Mehrfach-Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Die Proteinbindung von Simvastatin und seinem aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95 %.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäces wiedergefunden. Die in den Fäces gefundene Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden wurden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v. Dosis wurden in Form von Inhibitoren über den Urin ausgeschieden.

Simvastatin wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Efflux Transporters.

Spezielle Patientengruppen

Träger des SLCO1B1 Gens c.521T> C-Allel haben eine niedrigere OATP1B1 Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des hauptsächlich aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT), relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120 % des C-Allels und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221 %. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18 %. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition von Simvastatin, welches zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen tierexperimentellen Untersuchungen zur Pharmakodynamik, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität, lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen bedingte Simvastatin keine fetalen Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat vorverkleisterte Stärke Butylhydroxyanisol (E320) Zitronensäure

Ascorbinsäure (E300)

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose (E460 (i))

Magnesiumstearat (E470b)

Film:

Hypromellose (E464)

Talkum (E553b)

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/PE/PVDC/Al

10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 98 und 100, 100 × 1 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo Mesto Slowenien.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

20 mg: 1–24897

40 mg: 1–24898

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11.04.2003/15­.07.2007

10. STAND DER INFORMATION

09/2021

Mehr Informationen über das Medikament Simvastatin Alternova 40 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24898
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien