Simvastatin Actavis 80 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin Actavis 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 525,84 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Simvastatin Actavis 80 mg ist eine dunkelrosafarbene, längliche Filmtablette mit Bruchrille auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie oder einer gemischten Dyslipidämie, als Zusatz zu einer Diät, bei ungenügendem Ansprechen auf Diät und nicht-medikamentöse Behandlungsmaßnah­men (z. B. körperliches Training, Gewichtsabnahme).

Behandlung der homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie (HoFH), als Zusatz zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Behandlungsmaßnah­men (z. B. LDL-Apherese) oder bei ungenügenden Behandlungser­gebnissen solcher Maßnahmen.

Kardiovaskuläre Prävention

Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotis­cher, kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, mit normalen oder erhöhten Cholesterinwerten, als Zusatz zur Korrektur anderer Risikofaktoren und zu anderen kardioprotektiven Behandlungsmaßnah­men (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosisbereich liegt bei 5 – 80 mg Simvastatin proTag, als orale Einzeldosis am Abend. Anpassungen der Dosierung sollten bei Bedarf in Abständen von mindestens 4 Wochen vorgenommen werden, bis zu einer Höchstdosis von 80 mg/Tag, als Einzeldosis am Abend. Eine Dosis von 80 mg wird nur für

Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, wenn das Behandlungsziel unter niedrigeren Dosen nicht erreicht wurde und zu erwarten ist, dass die Vorteile der Behandlung gegenüber den potenziellen Risiken überwiegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholeste­rinämie

Der Patient sollte eine normale cholesterinsenkende Diät einhalten und diese während der Behandlung mit Simvastatin fortführen. Die übliche Anfangsdosis liegt bei 10 – 20 mg/Tag, als Einzeldosis am Abend. Patienten, bei denen eine umfassende Reduktion von LDL-C erforderlich ist (mehr als 45 %), können unter Umständen mit einer Dosis von 20 – 40 mg/Tag (als Einzeldosis am Abend) beginnen. Eine Anpassung der Dosis sollte wie oben beschrieben erfolgen.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie liegt die empfohlene Initialdosis von Simvastatin bei 40 mg/Tag (am Abend). Simvastatin sollte bei solchen Patienten als Zusatz zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmaßnah­men (z. B. LDL-Apherese) eingesetzt werden bzw. wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 – 40 mg Simvastatin pro Tag (als Einzeldosis am Abend). Die medikamentöse Behandlung kann zusammen mit einer Diät und einem Trainingsprogramm begonnen werden. Eine Anpassung der Dosis sollte wie oben beschrieben erfolgen.

Gleichzeitige Behandlung

Simvastatin ist alleine oder in Kombination mit gallensäurebin­denden Mitteln wirksam. Die Einnahme sollte entweder mindestens 2 Stunden vor, oder mindestens 4 Stunden nach Verabreichung der gallensäurebin­denden Ionenaustauscher­harze erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten (mit Ausnahme von Gemfibrozil [siehe Abschnitt 4.3] oder von Fenofibrat) einnehmen, sollte die Simvastatin-Dosis 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder

Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, sollte die Simvastatin-Dosis 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktion­sstörung sollte keine Anpassung der Dosis erforderlich sein.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Mit Simvastatin 80-mg-Tabletten können Dosen von 80 mg und 40 mg (= halbe Tablette) eingenommen werden. Für niedrigere Dosen sind Tabletten zu 5, 10 oder 20 mg erhältlich.

Art der Anwendung

Simvastatin Actavis wird oral eingenommen. Simvastatin Actavis kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen. Während Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten); siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und höheren Simvastatin Dosen als 40 mg bei Patienten mit HoFH (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhab­domyolyse

Wie andere Hemmer der HMG-CoA-Reduktase verursacht Simvastatin manchmal eine Myopathie, gekennzeichnet durch Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche und Creatinkinasewerten (CK), die um das 10-fache über dem oberen Normalwert (ULN) liegen. Eine Myopathie nimmt manchmal die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen (sekundär nach Myoglobinurie) an, und sehr selten wurde über Todesfälle berichtet. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Plasmakonzentra­tionen von Hemmern der HMG-CoA-Reduktase erhöht (z.B. bei erhöhten Simvastatin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), dies kann teilweise bedingt sein durch Arzneimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und die den Simvastatin Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit Transportermecha­nismen interferieren (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen Hemmern der HMG-CoA-Reduktase ist das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig. Der Datenbestand aus den klinischen Studien mit insgesamt 41.413 mit Simvastatin behandelten Patienten, von denen etwa 60 % (24.747 Patienten) an Studien mit einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von mindestens 4 Jahren teilgenommen hatten, zeigt eine Myopathie-Inzidenz von etwa 0,03 % unter einer Dosis von 20 mg, 0,08 % bei 40 mg und 0,61 % bei 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Untersuchungen wurden die Patienten engmaschig überwacht und einige Arzneimittel mit Wechselwirkungen ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, bei der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese mit 80 mg/d Simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtun­gsdauer 6,7 Jahre), betrug die MyopathieInzidenz ca. 1,0 %, verglichen mit 0,02 % unter 20 mg/d. Ungefähr die Hälfte der Myopathie-Fälle ereignete sich im Verlauf des ersten Behandlungsjahres. Die Myopathie-Inzidenz in den folgenden Behandlungsjahren betrug jeweils etwa 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathie-Risiko ist bei Patienten unter 80 mg Simvastatin höher als bei anderen Statin-basierten Therapien mit vergleichbarer Wirksamkeit bezüglich der Senkung des LDL-Cholesterin-Spiegels. Daher sollte die 80 mg Dosis nur bei Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem kardiovaskulärem Komplikationsrisiko angewendet werden, wenn das Behandlungsziel unter niedrigeren Dosen nicht erreicht wurde und zu erwarten ist, dass die Vorteile der Behandlung gegenüber den potenziellen Risiken überwiegen. Bei Patienten, die Simvastatin in einer Dosis von 80 mg einnehmen, sollte, wenn eine Therapie mit einem wechselwirkenden Wirkstoff erforderlich wird, eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder ein alternatives Statin-basiertes Therapieregime mit einem geringeren Wechselwirkun­gspotenzial angewendet werden (siehe unter Maßnahmen zur Reduzierung des MyopathieRisikos durch Arzneimittelwechsel­wirkungen sowie Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin nur mit Vorsicht asiatischen Patienten verordnet und in der niedrigsten erforderlichen Dosis angewendet werden.

Verminderte Funktion von Transportproteinen

Eine verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Das Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie dennoch auftreten kann.

Creatinkinase-Messung

Creatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart von anderen möglichen Ursachen für einen CK-Anstieg gemessen werden, da die Interpretation der Werte dadurch erschwert wird. Wenn zu Beginn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollten zur Bestätigung der Ergebnisse die Spiegel nach 5 bis 7 Tagen erneut bestimmt werden.

Vor Behandlungsbeginn

Zu Beginn einer Behandlung mit Simvastatin, oder bei Erhöhung der Simvastatin-Dosis muss der Patient über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, sich bei ungeklärten Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort an den Arzt zu wenden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse. Um einen Ausgangswert als Referenz zur Verfügung zu haben, sollte unter folgenden Voraussetzungen der CK-Wert vor Beginn der Behandlung gemessen werden:

Ältere Personen (> 65 Jahre) Weibliches Geschlecht Niereninsuffizienz Unkontrollierte Hypothyreose Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von vererbten Muskelerkrankungen Anamnestisch bekannte muskuläre Toxizität durch ein Statin oder Fibrat Alkoholabusus

In solchen Situationen muss das Risiko einer Behandlung mit dem möglichen Nutzen abgewogen, und der Patient klinisch überwacht werden. Kam es bei einem Patienten zuvor unter einem Fibrat oder Statin zu Muskelbeschwerden, ist zu Beginn der Behandlung mit einem anderen Präparat dieser Klasse Vorsicht geboten. Sind die CK-Werte zu Beginn signifikant erhöht (> 5 x ULN), sollte von der Behandlung abgesehen werden.

Während der Behandlung

Treten bei einem Patienten unter der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen oder -schwäche oder Krämpfe auf, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Sind diese Werte, ohne vorangegangene körperliche Belastung, signifikant erhöht (> 5 x ULN), sollte die Behandlung beendet werden. Sind die muskulären Symptome schwer und beeinträchtigen sie den Alltag, sollte das Absetzen der Behandlung erwogen werden, auch wenn die CK-Werte unter dem 5-fachen ULN liegen. Bei Verdacht auf Myopathie anderer Genese sollte die Behandlung abgesetzt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Abklingen der Symptome und Normalisierung der CK-Werte kann die erneute Aufnahme der Behandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei niedrigster Dosierung und engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, deren Dosis bis zu 80 mg auftitriert wurde, wurde eine besonders hohe Myopathie-Rate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Regelmäßige Messungen der Kreatinkinase werden empfohlen, da sie zur Erfassung subklinischer Myopathie-Fälle dienen können. Es ist jedoch nicht gesichert, dass diese Überwachung Myopathien verhindert.

Die Behandlung mit Simvastatin sollte einige Tage vor großen, elektiven Operationen zeitweise unterbrochen werden bzw. falls bedeutende medizinische oder chirurgische Krankheitsbilder hinzukommen.

Maßnahmen zur Reduzierung des Myopathie-Risikos durch Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir, Nefazodon, und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol signifikant erhöht. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist außerdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein. Folglich ist in Bezug auf CYP3A4– Inhibitoren die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin und Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmern (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5Fache erhöhen) unerlässlich ist, muss Simvastatin während einer solchen Behandlung ausgesetzt werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Zudem ist bei der Kombination von Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Hemmern Vorsicht geboten: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Simvastatin zusammen mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit Fibraten (mit Ausnahme von Fenofibrat) erhalten, sollte die Simvastatin-Dosis wegen des erhöhten Myopathie- und Rhabdomyolyse-Risikos 10 mg/Tag nicht übersteigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jede dieser Substanzen bereits bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht begleitend zu systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Dauer der Fusidinsäurebe­handlung abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (einschließlich einiger Todesfälle) (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuweisen, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Symptome von Muskelschwäche, Muskelschmerz oder Muskelempfindlichke­it bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, z. B. bei schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung von Simvastatin in Dosen über 20 mg/Tag zusammen mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem ist zu vermeiden. Bei Patienten mit HoFH ist eine gemeinsame Anwendung von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg täglich und Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die andere, als mittelstarke CYP3A4-Hemmer deklarierte Arzneimittel gleichzeitig mit Simvastatin (insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen) einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Myopathie-Risiko. Wenn Simvastatin gleichzeitig mit einem mittelstarken CYP3A4-Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2– bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung von Simvastatin erforderlich sein. Bei bestimmten mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Diltiazem, wird als Tageshöchstdosis 20 mg Simvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporter. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht.

Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Selten wurden Fälle einer Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gemeinsamen Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht. Jede dieser Substanzen kann auch bei alleiniger Verabreichung Myopathien auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf die kardiovaskuläre Situation beobachtet.Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-haltigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, sollten die potenziellen Vorteile und Risiken genau abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen von Muskelschmerzen, -druckempfindlichke­it oder -schwäche überwachen. Dies gilt insbesondere während der ersten Behandlungsmonate oder wenn die Dosis eines der beiden Arzneimittel erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nikotinsäure/La­ropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden.

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische

Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Anwendung von Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkungen auf die Leber

In klinischen Studien kam es unter Simvastatin bei einigen Erwachsenen zur anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum (bis zu > 3 x ULN). Wurde die Behandlung mit Simvastatin bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt, gingen die Transaminasen in der Regel wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung sowie in deren Verlauf (sofern klinisch angezeigt) die Leberwerte zu überprüfen. Bei Patienten, die auf die 80 mg Dosis eingestellt werden, sollte vor Erhöhung der Dosis und 3 Monate nach Erreichen der 80 mg Dosis sowie danach während des ersten Behandlungsjahres in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) eine zusätzliche Überprüfung durchgeführt werden. Besondere Aufmerksamkeit gilt Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln; bei ihnen sollten die Werte sofort nocheinmal und anschließend häufiger überprüft werden. Bei Hinweisen auf fortschreitende Transaminasener­höhungen, vor allem wenn sie das 3-fache des oberen Normalwertes übersteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Es ist zu beachten, dass ALT auch aus der Muskulatur stammen, eine ALT-Erhöhung zusammen mit einer CK-Erhöhung also auch auf eine Myopathie hinweisen kann (s.o. Myopathie/Rhab­domyolyse ).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, eingenommen hatten, selten Fälle von Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang gemeldet. Falls während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Leberschäden mit klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die erhebliche Mengen an Alkohol konsumieren, ist bei der Anwendung des Produkts Vorsicht geboten.

Wie bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen wurde nach der Behandlung mit Simvastatin über Erhöhungen der Transaminasen im Serum (< 3 x ULN) berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Simvastatin-Behandlung auf, waren häufig temporär und nicht begleitet von Symptomen; eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es liegen Hinweise vor, dass Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, Hyperglykämien verursachen, die eine gängige Diabetesbehandlung erfordern. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein.

Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Interstitielle Lungenkrankheit

Unter einigen Statinen (einschl. Simvastatin) wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein

Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Placebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden bei dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht und die Langzeitwirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Patienten mit einer erblich bedingten Galactose-Intoleranz, völligem-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transportermecha­nismen (z.B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen:

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die alleine verabreicht eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie (einschließlich einer Rhabdomyolyse) ist bei der gemeinsamen Verabreichung mit Fibraten erhöht. Zudem besteht eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Gemfibrozil, die zu erhöhten Simvastatin-Konzentrationen im Plasma führt (siehe nachfolgend Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Abschnitte 4.3 und 4.4). Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Risiko einer Myopathie die Summe der Einzelrisiken der jeweiligen Wirkstoffe übersteigt, wenn Simvastatin und Fenofibrat gemeinsam verabreicht werden. Adäquate Pharmakovigilanz- und Pharmakokinetik-Daten sind für andere Fibrate nicht verfügbar. Selten wurden Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gemeinsamen Verabreichung von Simvastatin und Lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Nachfolgend werden die Empfehlungen für Substanzen mit Wechselwirkungen aufgeführt (weitere Einzelheiten sind im weiteren Text und in den Abschnitten 4.2, 4.3 und 4.4 enthalten).

Wechselwirkungen, die mit einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko verbunden sind:

Starke CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B.: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Ciclosporin Danazol Gemfibrozil	Kontraindiziert mit Simvastatin
Andere Fibrate (außer Fenofibrat)	Eine Tagesdosis von 10 mg Simvastatin nicht überschreiten
Fusidinsäure	Koadministration mit Simvastatin nicht empfohlen
Niacin (Nikotinsäure) (> 1 g/Tag)	Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	Eine Tagesdosis von 20 mg Simvastatin nicht überschreiten
Lomitapid	Bei Patienten mit HoFH darf eine Tagesdosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.
Daptomycin	Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin einnehmen, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Ticagrelor	Dosen von mehr als 40 mg Simvastatin täglich werden nicht empfohlen.
Grapefruitsaft	Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Simvastatin gemieden werden.

Wirkungen sonstiger Arzneimittel auf Simvastatin:

Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren:

Wechselwirkungen über CYP3A4

Simvastatin ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Enzyms 3A4. Durch Anwendung starker Inhibitoren von Cytochrom P450–3A4 während einer Behandlung mit Simvastatin erhöht sich das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch eine verstärkte Hemmung der HMG-CoA-Reduktase im Plasma. Solche Inhibitoren sind beispielsweise Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir ,Nefazodon und und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol stieg die Exposition mit Simvastatinsäure (dem aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten) um mehr als das 10-fache an; Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Simvastatinsäure-Exposition.

Die Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmern, (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,Ne­fazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten, ist kontraindiziert, ebenso die Kombination mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.3). Falls die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unerlässlich ist, muss Simvastatin während der Behandlungsdauer ausgesetzt (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen) werden. Bei der Kombination von Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Selten wurden Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und Fluconazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Simvastatin erhöht, daher ist die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt wurde, hat sich gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von Hemmern der HMG-CoA-Reduktase vergrößert. Die Vergrößerung der AUC von Simvastatinsäure basiert vermutlich, zum Teil, auf der Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Danazol und Simvastatin erhöht, daher ist die gemeinsame Anwendung mit Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil vergrößert die AUC von Simvastatinsäure um das 1,9-fache, vermutlich aufgrund der Hemmung des Glukuronidierungs-Mechanismus und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil ist daher kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht. Der Mechanismus, der dieser Wechselwirkung zugrundeliegt (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet), ist noch nicht geklärt. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten beobachtet, welche diese Kombination erhalten hatten.

Sofern eine systematische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure auszusetzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron erhielten, eine Myopathie beobachtet. Die Simvastatin-Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Calciumantago­nisten:

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung mit Verapamil zu einer 2,3-fach erhöhten Exposition mit Simvastatinsäure, vermutlich teilweise aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Deshalb sollte die Simvastatin-Tagesdosis bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder Verapamil erhalten, 20 mg nicht übersteigen.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung mit Diltiazem zu einer 2,7-fach erhöhten Exposition mit Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Deshalb sollte die Simvastatin-Tagesdosis bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem erhalten, 20 mg nicht übersteigen.

Amlodipin

Patienten, die Amlodipin erhalten und gleichzeitig mit Simvastatin behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathie-Risiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einem 1,46-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition. Die Simvastatin-Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige

Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Simvastatin 40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die andere, als mittelstarke CYP3A4-Hemmer deklarierte Arzneimittel gleichzeitig mit Simvastatin (insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen) einnehmen, haben ein erhöhtes MyopathieRisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATPIBI-Transportproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“) Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nikotinsäure)

Selten wurden Fälle einer Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gemeinsamen Anwendung von Simvastatin und Lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nikotinsäure in Retardform mit 20 mg Simvastatin zu einem leichten Anstieg der AUC von Simvastatin und Simvastatinsäure sowie der maximalen Simvastatinsäure-Plasmakonzentra­tion.

Ticagrelor

Die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor und Simvastatin erhöhte Cmax von Simvastatin um 81% und die AUC um 56% sowie Cmax der Simvastatinsäure um 64% und die AUC um 52%, wobei es einzelne Erhöhungen um das 2 – bis 3 – fache gab. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen über 40 mg täglich kann zu Nebenwirkungen von Simvastatin führen und ist gegen den potentiellen Nutzen abzuwägen. Simvastatin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen von mehr als 40 mg wird nicht empfohlen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Die gleichzeitige Einnahme von großen Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1 Liter täglich) und Simvastatin führte zu einer 7-fachen Exposition mit Simvastatinsäure. Das Trinken von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte noch zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft während einer Behandlung mit Simvastatin sollte deshalb vermieden werden.

Colchicin

Myopathien und Rhabdomyolysen wurden bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Colchicin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet. Eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten, die diese Kombination erhalten, wird empfohlen.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoAReduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Da Rifampicin als potenter Induktor von CYP3A4 wirkt, kann bei Patienten, unter Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. zur Tuberkulose-Behandlung) die Wirksamkeit von Simvastatin abnehmen.

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin die Fläche unter der Plasmakurve (AUC) von Simvastatinsäure um 93 % verringert.

Wirkung von Simvastatin au f die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln

Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 3A4. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Simvastatin Einfluss auf die Plasmakonzentration von Substanzen hat, die mittels Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, eine bei gesunden Freiwilligen und eine bei Hypercholeste­rinämie-Patienten, potenzierte Simvastatin 20 – 40 mg/Tag die Wirkung von Coumarin-Antikoagulanzien leicht: die Prothrombinzeit, angegeben als INR (International Normalized Ratio), erhöhte sich von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 und von 2,6 auf 3,4 in der Freiwilligen- bzw. in der Patientenstudie. Es wurden sehr selten Fälle einer INR-Erhöhung berichtet. Bei Patienten, die Coumarin-Antikoagulanzien einnehmen, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Einnahme von Simvastatin und während der ersten Phase der Behandlung in ausreichenden Abständen kontrolliert werden, um eine übermäßige Abweichung der Prothrombinzeit zu vermeiden. Sobald eine stabile Prothrombinzeit erreicht wurde, kann die Überwachung der Prothrombinzeit auf Intervalle verlängert werden, wie sie normalerweise für Patienten mit Coumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wird die Simvastatin-Dosis verändert oder die Behandlung abgesetzt, sollten diese Kontrollen wiederholt werden. Eine Simvastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnehmen, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die sichere Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht nachgewiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es wurde über seltene Fälle kongenitaler Anomalien nach intrauteriner Exposition mit Hemmern der HMG-CoA-Reduktase berichtet. In einer Auswertung von etwa 200 prospektiv verfolgten Schwangerschaf­tsfällen, die während des ersten Trimenons Simvastatin oder anderen eng verwandten Hemmern der HMG-CoA-Reduktase ausgesetzt waren, wurde eine mit der Allgemeinbevölke­rung vergleichbare Inzidenz kongenitaler Anomalien beobachtet. Die Anzahl der Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um im Vergleich zur Hintergrundin­zidenz, einen 2,5-fachen oder höheren Anstieg kongenitaler Anomalien auszuschließen.

Obwohl es keinen Hinweis darauf gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Nachkommen von Patienten, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase eingenommen hatten, von der bei der Allgemeinbevölke­rung beobachteten abweicht, kann die mütterliche Behandlung mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel von Mevalonat senken, welches als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das einfache Absetzen eines lipidsenkenden Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte überlicherweise nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholeste­rinämie verbunden ist. Aus diesen Gründen darf Simvastatin bei Frauen, die schwanger sind, die beabsichtigen schwanger zu werden oder die vermuten schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Für die Dauer der Schwangerschaft bzw. bis feststeht, dass die Frau nicht schwanger ist, muss die Behandlung mit Simvastatin ausgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen muss jedoch berücksichtigt werden, dass in der Anwendungsbeo­bachtung selten von Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder der Anwendungsbeo­bachtung beobachtet wurden, sind basierend auf der Erfassung ihrer Inzidenzraten in großen, placebokontro­llierten klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten kategorisiert (siehe Abschnitt 5.1). In der HPS-Studie wurden nur schwere Nebenwirkungen sowie Myalgien, erhöhte Serumtransaminasen und CK-Werte erfasst; in der 4S-Studie wurden alle nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen erfasst. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder niedriger waren, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Behandlung wurden unter „selten“ eingeordnet.

In der HPS-Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit 20.536 Patienten, die entweder 40 mg Simvastatin pro Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267) erhielten, waren die Sicherheitsprofile der beiden Patientengruppen im Durchschnitt der 5-jährigen Studiendauer vergleichbar. Auch die relative Häufigkeit abgebrochener Behandlungen war vergleichbar (4,8 % bei Patienten mit Simvastatin 40 mg vs. 5,1 % bei Patienten mit Placebo). Die Inzidenz von Myopathien bei Patienten mit Simvastatin 40 mg betrug < 0,1 %. Erhöhte Transaminasen (> 3 x ULN, durch wiederholte Testung bestätigt) wurden bei 0,21 % (n = 21) der Patienten mit Simvastatin 40 mg beobachtet vs. 0,09 % (n = 9) bei Patienten mit Placebo.

Die Häufigkeitsangaben für Nebenwirkungen sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000, < 1/100)

Selten: (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems :

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Benommenheit, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Augenerkrankun­gen:

Selten: Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen,

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Tödliches und nicht tödliches Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: Lichenoide Arzneimittele­xantheme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen :

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akute

Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* In einer klinischen Studie traten Myopathien häufiger (1,0 %) bei Patienten auf, die mit 80 mg/Tag Simvastatin behandelt wurden, als bei Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sehr selten: Muskelriss

Nicht bekannt: Tendinopathie (manchmal bis hin zur Sehnenruptur), Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr selten: Gynäkomastie

Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Ein offensichtliches Überempfindlichke­itssyndrom wurde selten beobachtet; dabei traten auch die folgenden Symptome auf: Angiödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSG, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Lichtempfindlichke­it, Fieber, Hitzewallungen, Dyspnoe und Unwohlsein.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhung der Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-

Aminotransferase, y-Glutamyl-Transpeptidase) (siehe Abschnitt 4.4 Auswirkungen auf die Leber ), erhöhte alkalische Phosphatase; erhöhte CK-Werte (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen des HbA1c-Wertes und der Nüchterngluco­sespiegel wurden unter Anwendung von Statinen, einschließlich Simvastatin, beobachtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen, einschließlich Simvastatin, über kognitive Störungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörun­gen, Verwirrtheit) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel; die Dauer bis zum Einsetzen (1 Tag bis mehrere Jahre) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome ist unterschiedlich.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen einschließlich Alpträume Störung der Sexualfunktion­Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Die Langzeitauswir­kungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 Wien ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Bisher wurden nur einige wenige Fälle einer Überdosierung beobachtet; die maximale eingenommene Dosis war 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgeschäden. Im Fall einer Überdosierung gibt es keine spezielle Behandlung. Es sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer.

ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Form (Betahydroxysäure) hydrolysiert, in der es eine potente hemmende Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase) entfaltet. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen, geschwindigke­itsbestimmendem Schritt in der Biosynthese von Cholesterin.

Simvastatin erzielt eine Reduzierung von normalen und erhöhten LDL-C-Konzentrationen. LDL wird aus VLDL-Protein (very-low-density protein) gebildet und wird hauptsächlich durch den hochaffinitiven LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin kann sowohl die Reduzierung des VLDL-Cholesterins (VLDL-C) als auch die Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verringerten Produktion und einem verstärkten Abbau von LDL-C führt. Auch die Konzentration des Apolipoproteins B fällt unter der Behandlung mit Simvastatin erheblich. Darüber hinaus erhöht Simvastatin in mäßigem Umfang das HDL-C und verringert die Plasmakonzentration von TG. Aufgrund dieser Veränderungen sind die Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-C und von LDL- zu HDL-C reduziert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der HPS-Studie (Heart Protection Study) wurden die Auswirkungen einer Simvastatin-Behandlung bei 20.536 Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren mit oder ohne Hyperlipidämie, und mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskran­kheiten oder mit Diabetes mellitus untersucht. In dieser Studie wurden 10.269 Patienten mit Simvastatin 40 mg/Tag und 10.267 Patienten mit Placebo über eine durchschnittliche Dauer von 5 Jahren behandelt. Bei Baseline hatten 6.793 Patienten (33 %) LDL-C-Werte unter 116 mg/dl; 5.063 Patienten (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 Patienten (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das Gesamtmortalitätsri­siko signifikant (1328 [12,9 %] bei Simvastatin-Patienten vs. 1507 [14,7 %] bei Patienten mit Placebo; p = 0,0003), basierend auf einer 18 %-igen Reduzierung der koronaren Sterblichkeit (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduzierung = 1,2 %). Die Reduzierung von nicht-vaskulären Todesfällen erreichte keine statistische Signifikanz. Simvastatin verringerte auch das Risiko eines bedeutenden koronaren Ereignisses (ein zusammengesetzter Endpunkt aus nicht tödlichem MI oder KHK-Tod) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit von koronaren Revaskularisierungs-Eingriffen (einschließlich Koronararterien-Bypassgraft oder perkutane transluminale Koronarangioplas­tie) und periphere sowie andere nicht-koronare Revaskularisierungs-Eingriffe um 30 % (p < 0,0001) bzw. 16 % (p = 0,006). Simvastatin reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls um 25 % (p < 0,0001), zurückzuführen auf eine 30 %-ige Reduzierung von ischämischen Insulten (p < 0,0001). Zusätzlich reduzierte Simvastatin in der Untergruppe der Diabetiker das Risiko makrovaskulärer Komplikationen, einschließlich peripherer Revaskularisierungs-Eingriffe (OP oder Angioplastie), Unterschenkelam­putationen oder Druckgeschwüren des Beins, um 21 % (p = 0,0293). Die anteilige Verringerung der Ereignisraten war in jeder untersuchten Patienten-Untergruppe ähnlich, einschließlich der Patienten ohne koronare Herzkrankheit, die jedoch zerebrovaskuläre oder periphere arterielle Erkrankungen hatten, Männer und Frauen, Patienten, die bei Eintritt in die Studie unter oder über 70 Jahre alt waren, mit oder ohne Hypertonie, und insbesondere bei Patienten mit LDL-Cholesterinwerten unter 3,0 mmol/l bei Aufnahme in die Studie.

In der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) wurde bei 4.444 Patienten mit KHK und einem Baseline-Gesamtcholeste­rinwert von 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l) die Auswirkung der Behandlung mit Simvastatin auf die Gesamtsterblichkeit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Multicenter-Studie wurden Patienten mit Angina oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über einen durchschnittlichen Zeitraum von 5,4 Jahren mit einer Diät, Standardversorgung und entweder mit Simvastatin 20 – 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) behandelt. Simvastatin verringerte das Sterblichkeit­srisiko um 30 % (absolute Risikoreduzierung = 3,3 %). Das KHK-Sterblichkeit­srisiko war um 42 % verringert (absolute Risikoreduzierung = 3,5 %). Simvastatin verringerte zudem das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (KHK-Tod plus klinisch bestätigter, stummer, nicht-tödlicher MI) um 34 %. Darüber hinaus reduzierte Simvastatin signifikant das Risiko von tödlichen plus nicht-tödlichen zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Bei der nicht-kardiovaskulären Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Die Studie SEARCH zur Wirksamkeit einer weitergehenden Senkung von Cholesterin und Homocystein (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit 80 mg vs. 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtun­gsdauer 6,7 Jahre) auf schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (major vascular events [MVEs], definiert als tödlich verlaufende KHK, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, nicht tödlicher oder tödlicher Schlaganfall oder periphere Revaskularisation) bei 12.064 Patienten nach Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Inzidenz von MVEs zwischen beiden Gruppen: RR 0,94 (95 %-KI: 0,88 bis 1,01) für den Vergleich von 20 mg Simvastatin (n = 1553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1477; 24,5 %). Der absolute Unterschied des LDL-Cholesterins zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Die Sicherheitsprofile der beiden Gruppen waren bis auf die Myopathie-Inzidenz (ca. 1,0 % unter 80 mg Simvastatin vs. 0,02 % unter 20 mg Simvastatin) vergleichbar. Etwa die Hälfte der Myopathie-Fälle ereignete sich im ersten Behandlungsjahr. Die Myopathie-Inzidenz während der folgenden Behandlungsjahre lag bei ca. 0,1 % pro Jahr.

Primäre Hypercholeste­rinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Studien, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Simvastatin 10, 20, 40 und 80 mg pro Tag bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie untersuchten, betrug die durchschnittliche Reduzierung von LDL-C 30, 38, 41 und 47 %. In Studien mit Patienten mit kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie, die 40 mg bzw. 80 mg Simvastatin erhielten, betrug die Reduzierung der Triglyzeride im Median 28 bzw. 33 % (Placebo: 2 %), und die durchschnittliche Erhöhung des HDL-C-Werts 13 bzw. 16 % (Placebo: 3 %).

Kinder und Jugendliche

In einer placebokontro­llierten Doppelblindstudie erhielten 175 Patienten im Alter von 10 – 17 Jahren (99 Jungen im Tanner-Stadium II und höher und 76 Mädchen, deren Menarche mindestens ein Jahr zurücklag; Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit familiärer heterozygoter Hypercholeste­rinämie (heFH) 24 Wochen lang randomisiert entweder Simvastatin oder Placebo (Basisstudie). Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 mg/dl und 400 mg/dl sowie ein Cholesterinspiegel > 189 mg/dl bei mindestens einem Elternteil. Die (einmal täglich abends einzunehmende) Simvastatin-Dosis betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den darauf folgenden 8 Wochen 20 mg und im weiteren Verlauf 40 mg. In einer 24-wöchigen Verlängerungsphase entschieden sich 144 Patienten für eine Fortsetzung der Therapie und erhielten entweder 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Unter Simvastatin nahmen die Plasmaspiegel von LDL-C, TG und ApoB signifikant ab. Die 48-Wochen-Daten der Verlängerungsphase waren den in der Basisstudie erhobenen Ergebnissen vergleichbar. Nach 24-wöchiger Behandlung wurde in der Gruppe, die Simvastatin 40 mg erhielt, ein mittlerer LDL-C-Wert von 124,9 mg/dl (Spannbreite 64,0 – 289,0 mg/dl) erzielt; in der Placebo-Gruppe lag der mittlere LDL-C-Spiegel dagegen bei 207,8 mg/dl (Spannbreite 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Simvastatin-Behandlung (bei der die Dosis in 8-wöchigen Abständen von 10 mg auf 20 und bis zu 40 mg täglich gesteigert wurde) zeigte sich unter Simvastatin ein Abfall des mittleren LDL-C-Spiegels um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert), des ApoB-Spiegels um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und des medianen TG-Spiegels um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie ein Anstieg des mittleren HDL-C-Spiegels um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Welchen Nutzen Simvastatin langfristige bezüglich der kardiovaskulären Ereignisse bei Kindern mit heFH hat, ist nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg/Tag wurden bei Kindern mit familiärer heterozygoter Hypercholeste­rinämie nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit einer Simvastatin-Therapie im Kindesalter zur Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo vollständig in die korrespondierende Betahydroxysäure, einen potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt, die Hydrolyserate im menschlichen Plasma ist sehr niedrig.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei Erwachsenen ermittelt. Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Absorption

Im menschlichen Organismus wird Simvastatin gut absorbiert und durchläuft eine umfassende First-passExtraktion in der Leber. Die hepatische Extraktion ist abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der Hauptwirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit von Betahydroxysäure im systemischen Kreislauf nach einer oralen Simvastatin-Dosis liegt bei unter 5 % der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration der aktiven Inhibitoren wird etwa 1 – 2 Stunden nach Verabreichung von Simvastatin erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Absorption.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis bzw. wiederholter Dosen von Simvastatin zeigte keine Akkumulation des Arzneimittels nach multipler Dosierung.

Verteilung

Die Proteinbindung von Simvastatin und seines aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95 %.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin im menschlichen Plasma sind die Betahydroxysäure und vier weitere aktive Metaboliten. Nach einer oralen Dosis von radioaktivem Simvastatin werden beim Menschen innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität über den Urin und 60 % mit dem Kot ausgeschieden. Die Menge des im Stuhl nachweisbaren Produkts besteht aus Anteilen des Arzneimittels, die über die Galle ausgeschieden werden sowie aus nicht-absorbiertem Wirkstoff. Nach einer intravenösen Injektion des Betahydroxysäu­reMetaboliten betrug seine Halbwertszeit 1,9 Stunden. Im Durchschnitt wurden nur 0,3 % der i.v.-Dosis im Urin als Inhibitor ausgeschieden.

Simvastatin wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Efflux Transporters.

Spezielle Patientengruppen

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des Allels c.521T>C im SLC01B1-Gen haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des hauptsächlich aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels bei 120 % und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221 % im Vergleich zu Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18 %. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition von Simvastatin, die zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität sowie Karzinogenität, bestehen keine anderen Risiken für den Patienten, als jene, die aufgrund der pharmakologischen Wirkung zu erwarten sind. Unter maximal tolerierbaren Dosen zeigten sich mit Simvastatin bei Ratten und Kaninchen keine fetalen Missbildungen oder Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Fortpflanzungsfun­ktion oder Entwicklung des Neugeborenen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Vorverkleisterte (Mais)stärke 1500

Butylhydroxyanisol (E320)

Ascorbinsäure (E300)

Citronensäure (E330)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Talkum (E553b)

Magnesiumstearat (E470b)

Tablettenfilm:

Hypromellose (E464)

Rotes Eisenoxid (E172)

Triethylcitrat (E1505)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Povidon K-30

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgrößen: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–27191

9. DATUM DER ERTELUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.09.2007

Verlängerung der Zulassung: 21.06.2012

10. STAND DER INFORMATION

02/2021

Mehr Informationen über das Medikament Simvastatin Actavis 80 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27191
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island