Simvastad 40 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastad 20 mg – Filmtabletten

Simvastad 40 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastad 20 mg – Filmtabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 149,0 mg Lactose.

Simvastad 40 mg – Filmtabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 298,0 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

20 mg: Weiße bis gebrochen weiße, längliche, bikonvexe Filmtablette mit einer Bruchlinie und der Prägung „20“ auf einer Seite. Auf der Seite ohne Bruchlinie weist die Tablette die Prägung „SVT“ auf.

40 mg: Weiße bis gebrochen weiße, längliche, bikonvexe Filmtablette mit einer Bruchlinie und der Prägung „40“ auf einer Seite. Auf der Seite ohne Bruchlinie weist sie die Prägung „SVT“ auf.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie oder gemischten Dyslipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie (HoFH) begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich beträgt 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel bei niedrigen Dosierungen noch nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen das mögliche Risiko übersteigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholeste­rinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastad fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45%) können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Simvastad entweder 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen. Simvastad sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastad für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastad ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastad sollte entweder > 2 Stunden oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte die Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche (Jungen im Tanner Stadium II und darüber und Mädchen mindestens ein Jahr nach der ersten Regelblutung, im Alter von 10–17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie ist die empfohlene Anfangsdosis 10 mg einmal täglich am Abend. Kinder und Jugendliche sollte auf eine standardisierte Cholesterin senkende Diät gesetzt werden bevor mit der Simvastatin Behandlung begonnen wird; diese Diät soll während der Simvastatin Behandlung fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis liegt zwischen 10–40 mg/Tag; die empfohlene Maximaldosis beträgt 40 mg/Tag. Die Dosierung soll entsprechend dem empfohlenen Ziel der Behandlung gemäß den pädiatrischen Behandlungsem­pfehlungen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1) individuell angepasst werden. Anpassungen sollen in Intervallen von 4 Wochen oder länger durchgeführt werden.

Die Erfahrung von Simvastatin bei präpubertierenden Kindern ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simvastatin wird oral eingenommen. Simvastatin kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

– Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

– Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimnittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und höheren Simvastatin Dosen als 40 mg bei Patienten mit HoFH (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Myopathie/Rhab­domyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das Zehnfache des oberen Normwertes (ULN) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (z.B. bei erhöhten Simvastatin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), dies kann teilweise bedingt sein durch Arzneimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und die den Simvastatin Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit Transportermecha­nismen interferieren (siehe Abschnitt 4.5).

Wie auch bei anderen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, betrug die Inzidenz für Myopathie bei > 24.747 (ca. 60%), welche bei einem durchschnittlichem follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen wurden, ca. 0,03 %, 0,08% und 0,61% unter 20, 40 und 80 mg/Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der die Patienten mit einer Herzinfarkt-Anamnese mit Simvastatin 80 mg/Tag (durchschnittliches follow-up 6,7 Jahre), betrug die Inzidenz einer Myopathie ca. 1,0% verglichen mit 0,02% für Patienten mit 20 mg/Tag. Ungefähr die Hälfte dieser Myopathie Fälle trat während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedes Folgejahres der Behandlung betrug ca. 0,1% (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosis im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg Tagesdosis Simvastatin nur Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen“ sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468).

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin nur mit Vorsicht asiatischen Patienten verordnet und in der niedrigsten erforderlichen Dosis angewendet werden.

Verringerte T ransportprote­infunktion

Die verringerte Funktion der Leber-OATP-Transportproteine (Organo-Anion-Transporter) kann die systemische Simvastatinsäure-Exposition und das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Reduzierte Wirksamkeit kann in Folge einer Hemmung durch interagierende Medikamente (z.B. Ciclosporin) oder bei Patienten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind, auftreten.

Bei Patienten, die Träger des SLCO1B1 Gens Allel (c.521T>C) sind, welches für ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatinsäure und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko bezogen auf Myopathie durch hohe Dosen (80 mg) von Simvastatin liegt im Allgemeinen bei etwa 1% (ohne Durchführung von Gentests). Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH -Studie haben homozygote C-Allel Träger (auch genannt CC) die mit 80 mg behandelt wurden, ein 15%iges Risiko für Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten C-Allel Träger (CT) bei 1,5% liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2).

Es sollte die Genotypisierung für die Anwesenheit des C-Allels als Teil der NutzenRisiko-Bewertung für einzelne Patienten vor dem Verschreiben von 80 mg Simvastatin ernsthaft in Betracht gezogen werden. Bei jenen, die den CC-Genotyp tragen, sollen hohe Dosen vermieden werden. Allerdings kann aufgrund des Fehlens dieses Gens im Zuge einer Genotypisierung das Auftreten von Myopathie nicht ausgeschlossen werden.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Messung nach 5 – 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden.

– ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

– weibliches Geschlecht

– Nierenfunktion­sstörung

– unbehandelte Hypothyreose

– hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

– muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

– Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> 5 x ULN), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und ständige Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte auf < 5 x ULN erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-KreatinkinaseWerte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine höhere Myopathie-Rate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80 mg Dosis titriert wurden (siehe Abschnitt 5.1). Periodische CK Bestimmungen werden empfohlen, da diese sich als nützlich erweisen könnten, um subklinische Myopathie Fälle zu identifizieren. Jedoch gibt es keine Bestätigung, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, , Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimittteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC cy. Um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (einschließlich einiger Todesfälle) (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie jegliche Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden. Sollte in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von

Fusidinsäure notwendig sein, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit HoFH ist eine gemeinsame Anwendung von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg täglich und Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Wird Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC ca. um das 2 – 5-Fache erhöhen) gegeben, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen, eine Maximaldosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporter. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Seltene Fälle einer Myopathie/Rhab­domyolyse wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA Reduktase Inhibitoren und lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) assoziiert, von denen jedes Produkt bei der Einzelanwendung Myopathie verursachen kann.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf die kardiovaskuläre Situation beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder Produkten, die Niacin enthalten, erwägen, sollten die möglichen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und sollten die Patienten sorgfältig auf die Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, -empfindlichkeit und -schwäche überwachen, besonders während der ersten Monate der Therapie und wenn die Dosis jedes Arzneimittels erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nikotinsäure/La­ropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Simvastad bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf > 3 x ULN) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasewerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminaseer­höhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze (3 x ULN) ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter „Myopathie/Rhab­domyolyse“ ).

Selten wurde bei Patienten nach Markteinführung, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sollten während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel ist mit Vorsicht bei Patienten zu verabreichen, die Alkohol in erheblichem Mengen zu sich nehmen.

Wie auch bei anderen Lipidsenkern, wurde während der Therapie mit Simvastatin über mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen (unter dem 3-fachen des oberen Normwerts) berichtet. Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von Symptomen begleitet, so dass ein Abbruch der Therapie nicht erforderlich war.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Diabetes Mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes Hyperglykämien verursachen, die eine

Diabetesbehandlung erfordern. Die Verminderung des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein.

Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, vor allem bei Langzeittherapie, berichtet. (siehe auch Abschnitt 4.8.). Folgende Symptome können auf eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen: Dyspnoe, nichtproduktiver Husten und

Verschlechterung des Allgemeinbefindens (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber). Bei Verdacht auf die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, soll die Therapie mit einem Statin abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter von 10–17 Jahren mit einer heterozygoten familiären Hypercholeste­rinämie wurde in einer kontrollierten, klinischen Studie bei Jungen im Tanner Stadium II oder darüber und bei Mädchen, mindestens ein Jahr nach der ersten Regelblutung, untersucht. Die Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden zeigten im Allgemeinen ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie jene Patienten, die mit dem Placebo behandelt wurden. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie gab es bei den jugendlichen Jungen und Mädchen keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung oder eine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus bei den Mädchen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Junge Frauen sollen während der Simvastatin-Behandlung zu einer geeigneten Verhütungsmethode beraten werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Bei Patienten im Alter von < 18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Sicherheit für eine Behandlungsdauer von > 48 Wochen nicht untersucht und Langzeitauswir­kungen auf die physische, intellektuell und sexuelle Reifung sind nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der ersten Regelblutung untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen angeborenen Stoffwechseler­krankungen wie Galactoseinto­leranz, totalem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel daher nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transportermecha­nismen (z.B.

OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Studien zur Wechselwirkung wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unter Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Seltene Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse wurden mit der gleichzeitigen Behandlung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verschreibungsem­pfehlungen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst (für genauere Beschreibungen, siehe diese Gebrauchsinfor­mation; Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Wechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie oder Rhabdomyolyse einhergehen:

Arzneimittel mit Wechselwirkung	Verschreibungsem­pfehlungen
potente CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Ciclosporin Dandzol Gemfibrozil	Kontraindiziert mit Simvastatin
Andere Fibrate (ausgenommen Fenofibrat)	Eine Tagesdosis von 10 mg Simvastatin darf nicht überschritten werden.
Fusidinsäure	Mit Simvastatin nicht empfohlen.
Niacin (Nikotinsäure) (> 1 g/Tag	Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	Die tägliche Dosis darf 20 mg Simvastatin nicht überschreiten.
Lomitapid	Bei Patienten mit HoFH darf eine Tagesdosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.
Daptomycin	Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin einnehmen, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Grapefruitsaft	Grapefruit Saft muss vermieden werden, wenn Simvastatin eingenommen wird

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

In seltenen Fällen wurde während der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin mit Fluconazol von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, hat sich gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA Reduktase Inhibitoren erhöht.

Der Anstieg der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Danazol und Simvastatin erhöht; daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Anschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierun­gsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (einschließlich einiger Todesfälle). Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, von Myopathie berichtet. Daher sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg täglich bei Patienten nicht überschreiten, die eine gleichzeitige Medikation mit Amiodaron erhalten.

Kalzium-Kanal-Blocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin 40 mg oder 80 mg in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin

Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin und Simvastatin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Myopathie.

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gemeinsame Verabreichung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Simvastatinsäure Exposition. Daher sollte die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Simvastatin 40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“ Inhibitoren Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nikotinsäure)

Seltene Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse wurden mit der gleichzeitigen Gabe von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) assoziiert. In einer pharmakokinetischen Studie resultierte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nikotinsäure mit verlängerter Wirkstofffrei­setzung mit Simvastatin 20 mg in einer moderaten Erhöhung der AUC von Simvastatin und Simvastatinsäure und der Cmax von Simvastatinsäure -Plasmakonzentra­tionen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Es gibt Berichte zur Myopathie und Rhabdomyolyse während der gleichzeitigen Anwendung von Colchicin mit Simvastatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es wird dazu geraten, dass Patienten, die diese Kombination erhalten, engmaschig klinisch überwacht werden.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoAReduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Da Rifampicin ein potenter CYP3A4 Induktor ist, kann es bei Patienten bei Langzeittherapie mit Rifampicin (z.B. zur Behandlung von Tuberkulose) zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen war die AUC der Plasmakonzentration von Simvastatinsäure um 93% bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin verringert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentration von über CYP 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 –40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastad ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastad oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapien während der Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholeste­rinämie verbundenen Langzeitrisiko haben. Simvastad darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastad muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastad von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend angeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in großangelegten, plazebokontro­llierten, klinischen Langzeitstudien, wie HPS und 4S mit 20 536 bzw. 4 444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20 536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10 269) oder Plazebo (n = 10 267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8% vs. Plazebo-Gruppe 5,1%). Myopathie trat bei weniger als 0,1% der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasener­höhungen (auf > 3 x ULN; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21% (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09% (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, <1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (<1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Insomnia

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten : Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: Lichenoide Arzneimittele­xantheme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen:

Selten: Myopathie * (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit und ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

*In einer klinischen Studie trat Myopathie häufig bei Patienten auf, die mit Simvastatin 80 mg/Tag verglichen mit Patienten, die mit 20 mg/Tag (1,0 % vs. 0,02 %) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sehr selten: Muskelriss

Nicht bekannt: Tendinopathie, manchmal kompliziert durch Ruptur, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmun bedingte Myopathie, berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum KreatinkinaseWerte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen; Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne Zeichen einer signifikanten Entzündung; Besserung unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brusterkrankungen:

Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsges­chwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (Alanin Aminotransferase, Aspartat Aminotransferase, y-Glutamyltransfe­rase) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchterngluco­sespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verrwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Von den folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen ist in Zusammenhang mit der Statin Einnahme berichtet worden:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume Sexuelle Dysfunktion Diabetes mellitus: Die Häufigkeit wird davon abhängen, ob Risikofaktoren vorliegen (Nüchtern-Blutzucker > 5,6 mmol/L, BMI> 30kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie in der Anamnese) oder nicht.

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie mit Kindern und Jugendlichen (Jungs Tanner Stadium II und darüber und Mädchen mindestens ein Jahr nach der ersten Regelblutung) im Alter von 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil der Gruppe, die mit Simvastatin behandelt wurde, im Allgemeinen ähnlich dem Profil der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Die Langzeitwirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Reifung sind nicht bekannt. Derzeit sind keine ausreichenden Daten für nach einjähriger Behandlung verfügbar (siehe Abschnitt 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung von Überdosierungen mit Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure katalysiert, einen frühen und geschwindigke­itsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspi­egels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20 536 Patienten (40 – 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlus­skrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10 269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10 267 Patienten Plazebo. Bei Studienbeginn hatten 6 793 (33%) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5 063 (25%) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8 680 (42%) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das Gesamtmortalitätsri­siko signifikant (1 328 [12,9%] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1 507 [14,7%] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18% beruht (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2%). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27%

(p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30% (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16% (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25% (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30% (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisi­erender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21% (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4 444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholeste­rinausgangswer­ten von 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 – 40 mg/Tag (n = 2 221) oder Plazebo (n = 2 223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30% (absolute Risikoreduktion 3,3%). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42% (absolute Risikoreduktion 3,5%) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortaliät oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34%. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28%. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

In der Studie zur Wirksamkeit von zusätzlichen Cholesterin- und HomocysteinRe­duktionen (SEARCH) wurde die Wirksamkeit der Behandlung mit Simvastatin 80 mg versus 20 mg (durchschnittliches follow-up 6.7 Jahre) auf ein größeres vaskuläres Ereignis (MVEs; definiert als fatale CHD, nicht-fatale MI, koronare Revascularisa­tionsprozedur , nicht fataler oder fataler Schlaganfall, oder periphere Revascularisa­tionsprozedur) bei 12,064 Patienten mit einer Herzinfarkt Anamnese untersucht. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz der MVEs zwischen den beiden Gruppen; Simvastatin 20 mg (n = 1553; 25.7 %) vs. Simvastatin 80 mg (n = 1477; 24.5 %); RR 0.94, 95 % CI: 0.88 – 1.01. Der absolute Unterschied im LDL-C Wert zwischen den beiden Gruppen im Verlauf der Studie war 0.35 ± 0.01 mmol/L. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, außer dass die Inzidenz der Myopathie ungefähr 1.0 % bei Patienten mit Simvastatin 80 mg verglichen mit 0.02 % bei Patienten mit 20 mg war. Ungefähr die Hälfte dieser Myopathie Fälle trat während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz der Myopathie während jedes nachfolgenden Behandlungsjahres war ungefähr 0,1%.

Primäre Hypercholeste­rinämie und gemischte Hyperlipidämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercholeste­rinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30%, 38%, 41% und 47%. In Studien zur gemischten Hyperlipidämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28% bzw. 33% (Plazebo 2%) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13% bzw. 16% (Plazebo 3%).

Kinder und Jugendliche

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Buben Tanner Stage II und darüber und 76 Mädchen, deren Regelblutung schon mindestens 1 Jahr besteht, Alter zwischen 10–17 Jahre (durchschnittliches Alter 14.1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (heFH)) für 24 Wochen randomisiert zu Simvastatin oder Placebo (Basis Studie). Die Einschlusskriterien waren ein LDL-C Wert zwischen 160 und 400 mg/dL und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-C Wert > 189 mg/dL. Die Dosierung von Simvastatin (einmal täglich am Abend) war 10 mg für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die weiteren 8 Wochen, und 40 mg danach. In einer 24-wöchigen Verlängerung, setzten 144 Patienten die Therapie fort und erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin reduzierte die LDL-C, TG, und Apo B Werte signifikant. Die Ergebnisse der 48wöchigen Verlängerung waren vergleichbar mit den Ergebnissen der BasisStudie. Nach 24 Behandlungswochen, betrug der durchschnittlich erreichte LDL-C Wert 124.9 mg/dL (Reichweite: 64.0–289.0 mg/dL) in der Simvastatin 40 mg Gruppe verglichen mit 207.8 mg/dL (Reichweite: 128.0–334.0 mg/dL) in der Placebo Gruppe.

Nach der 24-wöchigen Behandlung mit Simvastatin (mit zunehmenden Dosierungen von 10, 20 bis zu 40 mg täglich in 8– wöchigen Intervallen), reduzierte Simvastatin den durchschnittlichen LDL-C Wert um 36.8 % (Placebo: 1.1 % Anstieg von der Ausgangsbasis), Apo B um 32.4 % (Placebo: 0.5 %), und durchschnittliche TG Werte um 7.9 % (Placebo: 3.2 %) und erhöhte die durchschnittlichen HDL-C Werte um 8.3 % (Placebo: 3.6 %). Die langzeitigen Vorteile von Simvastatin auf ein kardiovaskuläres Ereignis bei Kindern mit heFH sind unbekannt.

Die Sicherheit und Effizienz von Dosierungen über 40 mg täglich wurden bei Kindern mit der heterozygoten familiären Hypercholeste­rinämie nicht untersucht. Die langzeitige Wirksamkeit der Simvastatin Therapie in der Kindheit, um die Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren, wurde nicht nachgewiesen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Erwachsenen bestimmt. Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht vorhanden.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5% der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzen­trationen im Plasma traten ca.1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3% der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatinsäure wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Efflux Transporters.

Spezielle Patientengruppen

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des SLCO1B1 Gens c.521T> C-Allel haben eine niedrigere OATP1B1 Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des hauptsächlich aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT), relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120% des C-Allels und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221%. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18%. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition von Simvastatin, welches zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, Gentoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatinsäure keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Simvastad 20 mg – Filmtabletten und Simvastad 40 mg – Filmtabletten:

Tablettenkern:

Lactose

mikrokristalline Cellulose (E460)

vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol (E320) Magnesiumstearat Talkum (E553b)

Filmüberzug:

Hydroxypropyl­cellulose (E463)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E 171)

Talkum

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

20 mg, 40 mg: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 Filmtabletten

pro Blisterstreifen 10, 14 oder 20 Filmtabletten (PVC/PE/PVDC/Al-Blister oder PVC/PE/PVDC/Al-Blister in Al-Beutel).

49, 50, 56 oder 100 Filmtabletten

pro Blisterstreifen 5, 7, 10 oder 14 Filmtabletten (perforierte Unit-Dose-Blister für den Spitalsgebrauch – PVC/PE/PVDC/Al-Blister).

100, 250 oder 300 Filmtabletten abgepackt in HDPE-Tablettenbehältnis­se mit einem kindersicheren Polypropylenver­schluss.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, A-1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastad 20 mg – Filmtabletten: 1–24686

Simvastad 40 mg – Filmtabletten: 1–24687

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

16.09.2002/17­.10.2011

10. STAND DER INFORMATION

02.2020

Mehr Informationen über das Medikament Simvastad 40 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24687
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich