Shixofren 37.5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension - Zusammengefasste Informationen

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Shixofren 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Shixofren 37,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Shixofren 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 25 mg Risperidon.

1 Durchstechflasche enthält 37,5 mg Risperidon.

1 Durchstechflas­che enthält 50 mg Risperidon.

1 ml der rekonstituierten Suspension enthält 12,5 mg Risperidon.

1 ml der rekonstituierten Suspension enthält 18,75 mg Risperidon.

1 ml der rekonstituierten Suspension enthält 25 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml der rekonstituierten Suspension enthält bis zu 0,22 mmol (5 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Durchstechflasche mit Pulver

Weißes bis gebrochen weißes Pulver

Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution

Klare, farblose, wässrige Lösung, frei von Fremdpartikeln

Rekonstituierte Suspension

Homogene milchige Suspension, frei von Aggregat- oder Fremdpartikeln

Osmolalität: 240–300 mOsm/kg

pH-Wert: 7,0 ± 0,5

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1.   Anwendungsgebiete

Shixofren wird angewendet zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Patienten, die zurzeit mit oralen Antipsychotika stabilisiert sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Anfangsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis von oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Shixofren erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Shixofren von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Wenn Patienten derzeit kein orales Risperidon einnehmen, soll die Dosierung der oralen Vorbehandlung bei der Wahl der intramuskulären Anfangsdosis berücksichtigt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Shixofren alle zwei Wochen. Bei Patienten, die mit höheren oralen Dosen von Antipsychotika behandelt wurden, ist eine höhere Dosis Shixofren von 37,5 mg in Betracht zu ziehen.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Injektion Shixofren folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum sichergestellt werden.

Shixofren darf bei akuter Exazerbation einer Schizophrenie während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Injektion Shixofren folgt, ohne die Sicherstellung einer hinreichenden antipsychotischen Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum nicht angewendet werden.

Erhaltungsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen.

Einige Patienten können von höheren Dosen von 37,5 mg oder 50 mg profitieren. Eine Dosiserhöhung soll nicht öfter als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Die Auswirkung dieser Dosisanpassung ist nicht eher als 3 Wochen nach der ersten Injektion mit der höheren Dosis zu erwarten. In klinischen Studien mit 75 mg wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet. Dosierungen über 50 mg alle 2 Wochen werden nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Bei Patienten, die derzeit nicht mit oralem Risperidon behandelt werden, ist die empfohlene Dosis 25 mg Shixofren alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis von oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Shixofren erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Shixofren von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Injektion Shixofren folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden. Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Risperidon Depot-Injektionssus­pension bei älteren Patienten vor. Shixofren soll bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht.

Wenn Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Shixofren behandelt werden sollen, wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 0,5 mg oralem Risperidon während der ersten Woche empfohlen. In der zweiten Woche kann 1 mg zweimal täglich oder 2 mg einmal täglich gegeben werden. Wenn eine tägliche orale Gesamtdosis von mindestens 2 mg gut vertragen wird, kann eine Injektion von 25 mg Shixofren alle 2 Wochen verabreicht werden.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Injektion Shixofren folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Risperidon Depot-Suspension bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Shixofren wird alle zwei Wochen unter Verwendung der entsprechenden Spezialnadel tief intramuskulär in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht. Für die deltoidale Verabreichung benutzen Sie die 1-Inch-Nadel (25 mm) für Injektionen abwechselnd in einen der beiden Arme. Für die gluteale Verabreichung benutzen Sie die 2-Inch-Nadel (51 mm) für Injektionen abwechselnd in eine der beiden Gesäßhälften. Nicht intravenös anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Risperidon-naiven Patienten wird empfohlen, die Verträglichkeit mit oralem Risperidon zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Shixofren begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten mit Demenz

Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht, daher ist sie zur Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht indiziert. Shixofren ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörun­gen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.

Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich oralem Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Placebo. In Placebo-kontrollierten Studien mit oralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0 %, verglichen mit 3,1 % bei den Patienten unter Placebo. Die Odds-Ratio (95%-Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patienten, die verstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67–100). Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Aufgrund der nicht ausreichenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt. In welchem Maß die festgestellte erhöhte Mortalität in Beobachtungsstudien den Antipsychotika oder bestimmten Charakteristika der Patienten zugeordnet werden kann, ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Therapie mit Furosemid

In den Placebo-kontrollierten Studien mit oralem Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3 %; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75–97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1 %; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70–96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1 %; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne 67–90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Ein pathophysiolo­gischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursache festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentsche­idung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunab­hängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifach erhöhte Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Die gepoolten Daten aus sechs Placebo-kontrollierten Studien mit oralem Risperidon bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3 % (33/1.009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2 % (8/712) der mit Placebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (exaktes 95%-Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopu­lationen kann nicht ausgeschlossen werden.

Shixofren soll bei Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörun­gen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie fortbesteht, soll der Nutzen gegenüber dem Risiko einer weiteren Behandlung mit Shixofren abgewogen werden.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Antipsychotika, einschließlich Risperidon Depot-Injektionssus­pension, berichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführung sehr selten (< 1/10.000 Patienten) berichtet.

Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Ne­utropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von Shixofren sollte bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls der Leukozytenzahl in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sin­d.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie müssen sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome und Anzeichen einer Infektion hin überwacht und sofort behandelt werden, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 × 109/l) soll Shixofren abgesetzt und die Leukozytenzahl bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden.

Tardive Dyskinesie/ex­trapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes charakterisiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) als auch Risperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die Behandlung mit einem oder beider Arzneimittel angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzen der Stimulanzienbe­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübun­gen und erhöhte Serum-Kreatinphospho­kinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In einem solchem Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich Shixofren, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Shixofren, für Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Die Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörun­gen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Obwohl die Verträglichkeit mit oralem Risperidon vor Behandlungsbeginn mit Shixofren festgestellt werden sollte, wurde nach Markteinführung bei Patienten, die vorher orales Risperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wenn Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Shixofren abgebrochen werden. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatik einzuleiten und der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbindung mit einer Ketoazidose wurde sehr selten und mit einem diabetischen Koma selten berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Shixofren, behandelt werden, sollen auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus sollen regelmäßig auf eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle überwacht werden.

Gewichtszunahme

Bei der Behandlung mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überwacht werden.

Hyperprolaktinämie

Hyperprolaktinämie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Risperidon DepotInjektion­ssuspension. Es wird eine Überwachung des Prolaktin-Plasmaspiegels empfohlen, wenn Patienten Anzeichen von möglicherweise Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen aufweisen (z. B. Gynäkomastie, Menstruationsstörun­gen, Anovulation, Fertilitätsstörun­gen, verminderte Libido, Erektionsstörungen, Galaktorrhö).

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen

Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Shixofren soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise Prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potenziell die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Shixofren mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der Alpha-Adrenozeptor-blockierenden Wirkungen kann unter der Behandlung mit Shixofren Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Shixofren für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körperkerntem­peratur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Venöse Thromboembolien

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Shixofren identifiziert und Vorbeugungsmaßnah­men getroffen werden.

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit Alpha-1a-Adrenozeptor-antagonistischer Wirkung, wie Risperidon Depot-Injektionssus­pension, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen.

Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit Alpha-1a-Adrenozeptor-antagonistischer Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potenzielle Nutzen des Absetzens einer alpha1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen und muss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Risperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion

Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde nicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz untersucht, obwohl orales Risperidon untersucht worden ist. Shixofren muss in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung

Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion von Shixofren in ein Blutgefäß zu vermeiden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml rekonstituierter Suspension, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen zwischen Risperidon Depot-Injektionssus­pension und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Die Daten zu den Wechselwirkungen in diesem Abschnitt basieren auf Studien, die mit oralem Risperidon durchgeführt wurden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die dafür bekannt sind, die QT-Zeit zu verlängern

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Propafenon, Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (u. a. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (u. a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u. a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Zentral wirksame Arzneimittel und Alkohol

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden.

Levodopa und Dopamin-Agonisten

Shixofren kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, soll die niedrigste effektive Dosis aller Medikamente verordnet werden.

Arzneimittel mit hypotensiver Wirkung

Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Psychostimulan­zien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit Risperidon kann bei einer Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Risperidon wird hauptsächlich über CYP2D6 und im geringeren Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt. Sowohl Risperidon als auch sein aktiver Metabolit 9-Hydroxy-Risperidon sind Substrate von P-Glykoprotein (P-gp). Arzneistoffe, die die CYP2D6-Aktivität beeinflussen, oder Arzneistoffe, die die CYP3A4– und/oder P-gp-Aktivität stark anregen oder hemmen, können auf die Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon einwirken.

Starke CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Shixofren mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Risperidon, jedoch nicht so sehr die der aktiven antipsychotischen Fraktion erhöhen. Höhere Dosierungen eines starken CYP2D6-Inhibitors können die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon erhöhen (z. B. Paroxetin, siehe unten). Es ist davon auszugehen, dass andere CYP2D6-Inhibitoren, wie Chinidin, die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon in ähnlicher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Paroxetin, Chinidin oder einem anderen starken CYP2D6-Inhibitor, insbesondere in höheren Dosierungen, begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Shixofren neu beurteilen.

CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Shixofren mit starken CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon wesentlich erhöhen. Falls eine begleitende Behandlung mit Itraconazol oder einem anderen starken CYP3A4-und/oder P-gp-Inhibitor begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Shixofren neu beurteilen.

CYP3A4– und/oder P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Shixofren mit einem starken CYP3A4– und/oder P-gp-Induktor kann die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senken. Falls eine begleitende Behandlung mit Carbamazepin oder einem anderen starken CYP3A4– und/oder P-gp-Induktor begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Shixofren neu beurteilen. CYP3A4-Induktoren entfalten ihre Wirkung zeitabhängig und es kann nach Behandlungsbeginn mindestens 2 Wochen dauern, bis sie ihre maximale Wirkung erreichen. Im Gegenzug kann es bei Absetzen der Behandlung mindestens 2 Wochen dauern, bis die CYP3A4-Induktion zurückgegangen ist.

Arzneimittel mit hoher Proteinbindung

Wenn Risperidon Depot-Injektionssus­pension gemeinsam mit Arzneimitteln mit hoher Proteinbindung angewendet wird, gibt es keine klinisch relevante Verdrängung einer der beiden Substanzen von den Plasmaproteinen.

Bei einer Begleitmedikation soll die entsprechende Produktinformation hinzugezogen werden, um Informationen über den Stoffwechselweg und eine möglicherweise erforderliche Dosisanpassung zu erhalten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die Bedeutung der Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.

Beispiele

Beispiele für Arzneimittel, die möglicherweise mit Risperidon interagieren können, oder von denen nachgewiesen wurde, dass sie nicht mit Risperidon interagieren, sind nachstehend aufgeführt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Risperidon

Antibakterielle Arzneimittel:

– Erythromycin, ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

– Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor und P-gp-Induktor, senkt die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Cholinesterase­hemmer:

– Donepezil und Galantamin, beide CYP2D6– und CYP3A4-Substrate, zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Antiepileptika:

– Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin, ein starker CYP3A4-Induktor und ein P-gp-Induktor, die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte können z. B. bei Phenytoin und Phenobarbital beobachtet werden, die ebenfalls sowohl CYP3A4-Leberenzyme als auch P-Glykoproteine induzieren.

– Topiramat reduziert in mäßigem Umfang die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Daher sind klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Antimykotika:

– Itraconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, erhöhte in einer Dosierung von 200 mg/Tag bei Risperidon-Dosierungen von 2 bis 8 mg/Tag die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion um etwa 70 %.

– Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, erhöhte in einer Dosierung von 200 mg/Tag die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon und senkte die Plasmakonzentration von 9-Hydroxy-Risperidon.

Antipsychotika:

– Phenothiazine können die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon, nicht aber die der aktiven antipsychotischen Fraktion, erhöhen.

Virostatika:

– Protease-Inhibitoren: Es gibt keine offiziellen Studiendaten; allerdings ist Ritonavir ein starker CYP3A4– und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor; Ritonavir und Ritonavir-boosted ProteaseInhibitoren erhöhen möglicherweise die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon.

Beta-Blocker:

– Einige Beta-Blocker können die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Kalziumkanalbloc­ker:

– Verapamil, ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Arzneimittel gegen gastrointestinale Erkrankungen:

– H2-Rezeptor-Antagonisten: Cimetidin und Ranitidin, beide schwache CYP2D6– und CYP3A4-Inhibitoren, erhöhten die Bioverfügbarkeit von Risperidon, die der aktiven antipsychotischen Fraktion jedoch nur marginal.

SSRI und trizyklische Antidepressiva:

– Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon, jedoch weniger die der aktiven antipsychotischen Fraktion.

– Paroxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon, bei Dosierungen bis zu 20 mg/Tag jedoch nicht so sehr die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Allerdings können höhere Paroxetin-Dosierungen die Konzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon erhöhen.

– Trizyklische Antidepressiva können die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion erhöhen. Amitriptylin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder auf die aktive antipsychotische Fraktion.

– Unter Sertralin, einem schwachen CYP2D6-Inhibitor, und Fluvoxamin, einem schwachen CYP3A4-Inhibitor, kommt es in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag nicht zu klinisch signifikanten Konzentration­sänderungen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon. Jedoch können Sertralin und Fluvoxamin in Dosierungen über 100 mg/Tag die Konzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon erhöhen.

Wirkungen von Risperidon auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Antiepileptika:

– Risperidon zeigt keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Valproat oder Topiramat.

Antipsychotika:

– Aripiprazol, ein CYP2D6– und CYP3A4-Substrat: Risperidon-Tabletten oder -Injektionen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und seinem aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol.

Herzglykoside:

– Risperidon zeigt keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Lithium:

– Risperidon zeigt keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Gleichzeitige Anwendung von Risperidon und Furosemid

– Siehe Abschnitt 4.4 in Bezug auf eine erhöhte Mortalitätsrate bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor. Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich Risperidon Depot-Injektionssus­pension) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugsersche­inungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollen Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Shixofren soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potenziellen Risiken für das Kind abzuwägen.

Fertilität

Wie auch bei anderen Arzneimitteln, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, erhöht Risperidon den Prolaktinspiegel. Eine Hyperprolaktinämie kann hypothalamisches GnRH unterdrücken, was zu einer reduzierten Gonadotropin-Sekretion der Hypophyse führt. Dies kann in der Folge durch Beeinträchtigung der gonadalen Steroidsynthese sowohl bei Frauen als auch bei Männern die Reproduktionsfähig­keit hemmen.

In nichtklinischen Studien wurden keine relevanten Effekte beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Shixofren hat aufgrund seiner potenziellen Wirkungen auf das Nervensystem und das Sehen (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit > 1/10) sind: Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Parkinsonismus und Depression.

Die dem Anschein nach dosisabhängigen Nebenwirkungen schließen Parkinsonismus und Akathisie ein.

Schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose an der Injektionsstelle, Abszess, Cellulitis, Ulkus, Hämatom, Zyste und Knotenbildung, wurden nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Vereinzelte Fälle erforderten einen chirurgischen Eingriff.

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien und nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen unter Risperidon, wobei die Häufigkeitska­tegorie nach klinischen Studien mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension berechnet wurde. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorgankla sse	Nebenwirkung
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege	Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Harnwegsinfekt ion, Influenza	Atemwegsinfe ktion, Zystitis, Ohrinfektion, Augeninfektio n, Tonsillitis, Onychomykos e, Cellulitis, Infektion, lokalisierte Infektion, Acarodermatiti s, subkutaner Abszess
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Leukozytenzah l erniedrigt, Thrombozytop enie, Hämatokrit reduziert	Agranulo zytosec, Neutrope nie, Eosinoph ilenzahl erhöht
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindli chkeit	anaphyla ktische Reaktion

Systemorgankla sse	Nebenwirkung
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Endokrine Erkrankungen		Hyperprolaktin ämiea	Glucose im Urin	inadäquat e Sekretion des antidiuret ischen Hormons
Stoffwechsel-und Ernährungsstör ungen		Hyperglykämie , Gewichtszunah me, gesteigerter Appetit, Gewichtsabnah me, verminderter Appetit	Diabetes mellitusb, Anorexie, Triglyzeride erhöht, Cholesterin erhöht	Wasserint oxikation c , Hypoglyk ämie, Hyperins ulinämiec, Polydipsi e	diabetische Ketoazidose
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeitd, Depression, Angst	Schlafstörunge n, Agitiertheit, verminderte Libido	Manie, Verwirrtheit, Anorgasmie, Nervosität, Albträume	Katatonie , Schlafwa ndeln, schlafbez ogene Essstörun g, Abstumpf ung
Erkrankungen des Nervensystems	Parkinsonismusd, Kopfschmerzen	Sedierung/Som nolenz, Akathisied, Dystonied, Schwindel, Dyskinesied, Tremor	tardive Dyskinesie, zerebrale Ischämie, Bewusstlosigk eit, Konvulsiond, Synkope, psychomotoris che Hyperaktivität, Gleichgewichts störung, anomale Koordination, posturaler Schwindel, Aufmerksamke itsstörung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Parästhesie	malignes neurolept isches Syndrom, zerebrova skuläre Störung, fehlende Reaktion auf Stimuli, verminde rter Bewussts einsgrad, diabetisc hes Koma, Titubatio n des Kopfes
Augenerkranku ngen		verschwommen es Sehen	Konjunktivitis, Augentrockenh eit, erhöhter Tränenfluss,	Netzhaut arterienve rschluss, Glaukom,

Systemorgankla sse	Nebenwirkung
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
			okuläre Hyperämie	Störung der Augenbe wegung, Augenrol len, Photopho bie, Verkrustu ng des Lidrandes , FloppyIrisSyndrom (intraoper ativ)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerz en
Herzerkrankung en		Tachykardie	Vorhofflimmer n, AV-Block, Erregungsleitu ngsstörungen, QT- Verlängerung im EKG, Bradykardie, EKG- Veränderungen , Palpitationen	Sinusarrh ythmie
Gefäßerkrankun gen		Hypotonie, Hypertonie	orthostatische Hypotonie	Lungene mbolie, Venenthr ombose, Erröten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, pharyngolaryng ealer Schmerz, Husten, verstopfte Nase	Hyperventilati on, Kongestion der Atemwege, Keuchen, Epistaxis	Schlafapn oe-Syndrom, Aspiratio nspneum onie, Lungenst auung, Rasselger äusche der Lunge, Dysphoni e, respirator ische Störung

Systemorgankla sse	Nebenwirkung
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinalt rakts		Bauchschmerze n, abdominale Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Gastroenteritis, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenhe it, Zahnschmerzen	Stuhlinkontine nz, Dysphagie, Flatulenz	Pankreati tis, intestinal e Obstrukti on, geschwol lene Zunge, Koprosta se, Cheilitis	Ileus
Leber- und Gallenerkranku ngen		Transaminasen erhöht, Gammaglutam yltransferase erhöht	Leberenzymwe rte erhöht	Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes		Hautausschlag	Pruritus, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Hautverfärbun g, Akne, seborrhoisches Ek­zem	Arzneimi ttelexanth em, Urtikaria, Hyperker atose, Schuppen , Hauterkra nkung, Hautläsio n	Angioödem
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs-und Knochenerkran kungen		Muskelspasme n, muskuloskelett ale Schmerzen, Rückenschmerz en, Arthralgie	Kreatinphosph okinase erhöht, Gelenksteifigk eit, Gelenkschwell ung, Muskelschwäc he, Nackenschmer zen	Rhabdom yolyse, anomale Körperha ltung
Erkrankungen der Niere und Harnwege		Harninkontinen z	Pollakisurie, Harnretention, Dysurie
Schwangerschaf t, Wochenbett und perinatale Erkrankungen				Arzneimi ttelentzug ssyndrom des Neugebor enen
Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und der Brustdrüse		erektile Dysfunktion, Amenorrhö, Galaktorrhö	Ejakulationsstö rung, verspätete Menstruation, Menstruationss	Priapism usc, Stauungs erscheinu ngen der

Systemorgankla sse	Nebenwirkung
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
			törungend, Gynäkomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustschmerze n, Brustbeschwer den, vaginaler Ausfluss	Brust, Brustverg rößerung, Sekretion aus der Brustdrüs e
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort		Ödemd, Fieber, Thoraxschmerz en, Asthenie, Fatigue, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle	Gesichtsödem, Schüttelfrost, Körpertempera tur erhöht, Gang anomal, Durst, Thoraxbeschw erden, Unwohlsein, anomales Gefühl, Induration	Hypother mie, Körperte mperatur erniedrigt , periphere s Kältegefü hl, Arzneimi ttelentzug ssyndrom , Beschwer den
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Sturz	verfahrensbedi ngte Schmerzen

a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörun­gen, Amenorrhö, Anovulation, Galaktorrhö, Fertilitätsstörun­gen, verminderter Libido und Erektionsstörungen führen.

b In Placebo-kontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,18 % der mit Risperidon behandelten Studienteilnehmer berichtet, im Vergleich zu einer Rate von 0,11 % in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,43 % bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern.

c Nicht beobachtet in klinischen Studien mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension, aber nach der Markteinführung von Risperidon.

d Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelrigor, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabellareflex, parkinsonähnlicher Ruhetremor); Akathisie (Akathisie, innere Unruhe, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom),Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonien), Dystonie. Dystonie umfasst Dystonie, muskuläre Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontrak­tionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus. Es ist anzumerken, dass ein breiteres Spektrum an Symptomen aufgeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungs ist. Schlaflosigkeit schließt Einschlafstörung und Durchschlafstörung ein. Konvulsion schließt Grand-Mal-Anfall ein. Menstruationsstörun­gen schließt unregelmäßige Menstruation und Oligomenorrhö ein. Ödem schließt generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem ein.

Nebenwirkungen, die mit Paliperidon-Formulierungen beobachtet wurden

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungspro­file dieser Substanzen (sowohl der oralen als auch der injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von Paliperidon-Formulierungen beobachtet, wobei diese auch unter Shixofren auftreten könnten.

Anaphylaktische Reaktion

Vereinzelt wurden nach Markteinführung Fälle einer anaphylaktischen Reaktion nach Injektion von Risperidon Depot-Injektionssus­pension bei Patienten, die zuvor orales Risperidon toleriert haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom.

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT-Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsade de Pointes.

Venöse Thromboembolien

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose) berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Gewichtszunahme

In einer 12-wöchigen, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie kam es bei 9 % der Patienten, die mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension behandelt wurden, im Vergleich zu 6 % der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu einer Gewichtszunahme von > 7 % des Körpergewichts am Endpunkt der Studie. Während der 1-jährigen offenen Studie zu Risperidon Depot-Injektionssus­pension lagen die Änderungen des Körpergewichts bei einzelnen Patienten im Allgemeinen innerhalb von ± 7 % des Ursprungsgewichts; bei 25 % der Patienten kam es zu einer Zunahme des Körpergewichts von > 7 %.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Da eine Überdosis bei parenteralen weniger wahrscheinlich ist als bei oralen Arzneimitteln, werden Informationen zur oralen Verabreichung dargestellt.

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Über Torsades de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffver­sorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika, behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen ist die Gabe von Anticholinergika angebracht. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle muss bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08.

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT2– und dopaminerge D2-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha1-Adrenozeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge und alpha2-Adrenozeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion von Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Risperidon Depot-Injektionssus­pension (25 mg und 50 mg) bei der Behandlung von manifesten psychotischen Störungen (Schizophrenie, schizoaffektive Störung) wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie über 12 Wochen bei erwachsenen psychotischen stationären und ambulanten Patienten nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten.

In einer 12-wöchigen Vergleichsstudie zeigte sich Risperidon Depot-Injektionssus­pension bei stabilen Patienten mit Schizophrenie ebenso wirksam wie die orale Tablettenform. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (50 Wochen) von Risperidon Depot-Injektionssus­pension wurde ebenfalls in einer offenen-Studie mit stabilen psychotischen stationären und ambulanten Patienten evaluiert, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie oder eine schizoaffektive Störung erfüllten. Die Wirksamkeit von Risperidon Depot-Injektionssus­pension blieb über die Zeit erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittelwert des PANSS-Gesamtscores über die Zeit (LOCF) bei Patienten mit

Schizophrenie

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Risperidon aus Risperidon Depot-Injektionssus­pension ist vollständig.

Das Freisetzungsprofil nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Risperidon DepotInjektion­ssuspension besteht aus einer kleinen initialen Freisetzung von Risperidon (< 1 % der Dosis), gefolgt von einer 3-wöchigen Latenzphase. Die hauptsächliche Freigabe von Risperidon beginnt von der 3. Woche an, bleibt von der 4. bis zur 6. Woche bestehen und sinkt bis zur 7. Woche ab. Deshalb muss eine orale antipsychotische Zusatzmedikation während der ersten 3 Wochen der Behandlung mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Kombination des Freisetzungsprofils und des Dosierungsschemas (intramuskuläre Injektion alle zwei Wochen) führt zu anhaltenden therapeutischen Plasmakonzentra­tionen. Die therapeutischen Plasmakonzentra­tionen bleiben 4 bis 6 Wochen nach der letzten Injektion der Risperidon DepotInjektion­ssuspension erhalten.

Nach wiederholten intramuskulären Injektionen von 25 oder 50 mg Risperidon DepotInjektion­ssuspension alle zwei Wochen schwankten die medianen Plasmatalkonzen­trationen der aktiven antipsychotischen Fraktion zwischen 9,9 und 19,2 ng/ml, die der Spitzenkonzen­trationen zwischen 17,9 und 45,5 ng/ml. Es wurde bei Patienten, denen alle 2 Wochen 25–50 mg injiziert wurden, keine Akkumulation von Risperidon während der Langzeitanwendung (12 Monate) beobachtet.

Die obigen Studien wurden mit intramuskulären Injektionen in den Glutealmuskel durchgeführt. Intramuskuläre Injektionen in den Deltoid- und Glutealmuskel in der gleichen Dosierung sind bioäquivalent und daher austauschbar.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1–2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und saures alpha1-Glykoprotein gebunden. Die Plasmaprotein­bindung von Risperidon beträgt 90 %, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP2D6-Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen als schlechte Metabolisierer aufweisen, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h. die Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substanziell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung von oralem Risperidon sind 70 % der Dosis mit dem Urin und 14 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entsprechen Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon 35–45 % der oral verabreichten Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Die Eliminationsphase ist ca. 7 bis 8 Wochen nach der letzten Injektion der Risperidon Depot-Injektionssus­pension abgeschlossen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von alle 2 Wochen injiziertem Risperidon ist in einem Dosisbereich von 2550 mg linear.

Ältere Patienten, Leber- und Niereninsuffizienz

Eine pharmakokinetische Studie mit einer Einmalgabe von oralem Risperidon zeigte eine um durchschnittlich 43 % höhere Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine um 38 % längere Halbwertszeit und eine um 30 % verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion bei älteren Patienten.

Bei Erwachsenen mit mäßiger Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ca. 48 % der Clearance bei jungen, gesunden Erwachsenen (Altersbereich 25–35 Jahre). Bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ~31 % der Clearance bei jungen, gesunden Erwachsenen. Die Halbwertszeit der aktiven Fraktion betrug 16,7 h bei jungen Erwachsenen, 24,9 h bei Erwachsenen mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (d. h. etwa 1,5mal so lang wie bei jungen Erwachsenen) und 28,8 h bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (ca. 1,7mal so lang wie bei jungen Erwachsenen).

Die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 37,1 % erhöht. Die orale Clearance und die Eliminationshal­bwertszeit von Risperidon und der aktiven Fraktion waren bei Erwachsenen mit mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz nicht signifikant abweichend von den Parametern bei jungen, gesunden Erwachsenen.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei der Beurteilung der Kontrollvisiten war insgesamt in keiner der Phase-III-Studien, in denen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden, eine Beziehung zwischen den Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion und der Änderung des PANSS-Gesamtscores (Positive and Negative Syndrome Scale) bzw. des ESRS-Gesamtscores (Extrapyramidale Symptom Rating Scale) nachweisbar.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten

Eine populationsphar­makokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Vergleichbar zu den (sub)chronischen Toxizitätsstudien mit oralem Risperidon bei Ratten und Hunden, waren die Hauptauswirkungen der Behandlung mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension (bis zu 12 Monate intramuskuläre Verabreichung) die Prolaktin-bedingte Stimulation der Brustdrüse, Veränderungen am männlichen und weiblichen Genitaltrakt und Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), die mit der pharmakodynamischen Aktivität von Risperidon zusammenhängen. In einer Toxizitätsstudie, in der junge Ratten mit oralem Risperidon behandelt wurden, wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie, in der junge Hunde mit oralem Risperidon behandelt wurden, war die sexuelle Reifung verzögert. Basierend auf der AUC war das Längenwachstum der Knochen von Hunden bei einem 3,6-Fachen der menschlichen oralen Höchstdosis für Jugendliche (1,5 mg/Tag), nicht betroffen, während Auswirkungen auf die langen Röhrenknochen und die sexuelle Reifung bei einem 15-Fachen der menschlichen oralen Höchstdosis für Jugendliche beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstu­dien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Risperidon-Exposition mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere DopaminAntagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

Die Verabreichung von Risperidon Depot-Injektionssus­pension an männliche und weibliche Ratten über 12 und 24 Monate rief bei einer Dosis von 40 mg/kg/2 Wochen eine Osteodystrophie hervor. Die osteodystrophe Dosis bei Ratten war, bezogen auf mg/m2, 8mal höher als die maximale empfohlene Humandosis und war assoziiert mit einer Plasmaexposition, die doppelt so hoch ist wie die maximal erwartete Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis. Bei Hunden, die über 12 Monate mit bis zu 20 mg/kg/2 Wochen Risperidon Depot-Injektionssus­pension behandelt wurden, wurde keine Osteodystrophie beobachtet. Diese Dosis führte zu Plasmaexpositionen, die bis zu 14mal höher als bei der maximal empfohlenen Humandosis waren.

Es gab keine Hinweise für ein genotoxisches Potential.

Wie für einen potenten Dopamin-D2-Antagonisten zu erwarten, wurde in Kanzerogenitätsstu­dien mit oralem Risperidon bei Ratten und Mäusen eine Zunahme von Adenomen der Hypophyse (Maus), Adenomen des endokrinen Pankreas (Ratte) und Adenomen der Brustdrüse (beide Spezies) beobachtet.

In einer intramuskulären Kanzerogenitätsstu­die mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension an Wistar(-Hannover)-Ratten (Dosen von 5 und 40 mg/kg/2 Wochen) wurden erhöhte Inzidenzen von Tumoren des endokrinen Pankreas, der Hypophyse und des Nebennierenmarks bei 40 mg/kg beobachtet, während Brustdrüsentumore bei 5 und 40 mg/kg auftraten. Diese Tumore, die nach oraler und intramuskulärer Arzneimittelgabe beobachtet wurden, können mit dem lange anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus und der Hyperprolaktinämie zusammenhängen. Studien an Gewebekulturen legen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Eine Hyperkalzämie, von der postuliert wird, dass sie zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des Nebennierenmarks bei mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension behandelten Ratten beiträgt, wurde in beiden Dosisgruppen beobachtet. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass eine Hyperkalzämie Phäochromozytome beim Menschen verursachen könnte.

Bei männlichen Ratten, die mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension behandelt wurden, traten bei 40 mg/kg/2 Wochen renale tubuläre Adenome auf. Bei der Niedrigdosis-, der 0,9%-Kochsalz- oder der Microspheres-Kontrollgruppe traten keine renalen Tumore auf. Welcher Mechanismus der Bildung renaler Tumore bei den männlichen Wistar(-Hannover)-Ratten zugrunde liegt, die mit Risperidon Depot-Injektionssus­pension behandelt wurden, ist unbekannt. Eine behandlungsbezogene Erhöhung der Inzidenz renaler Tumore trat nach oraler Gabe von Risperidon in Kanzerogenitätsstu­dien mit Wistar(-Wiga)-Ratten oder bei Swiss-Mäusen nicht auf. Studien zur Untersuchung der Substamm-Unterschiede im Tumor-Organprofil deuten darauf hin, dass sich der in den Kanzerogenitätsstu­dien eingesetzte Wistar(-Hannover)-Substamm beträchtlich vom in den oralen Kanzerogenitätsstu­dien eingesetzten Wistar(-Wiga)-Substamm bezüglich spontaner altersbezogener, nicht-neoplastischer Nierenverände­rungen, Anstiegen des Prolaktinspiegels im Serum und durch

Risperidon bedingten Veränderungen der Niere unterscheidet. Es gibt keine Daten, die auf Veränderungen der Nieren bei Hunden hindeuten, die chronisch mit Risperidon DepotInjektion­ssuspension behandelt wurden.

Die Bedeutung der Osteodystrophie, der Prolaktin-vermittelten Tumore und der vermuteten Substamm-spezifischen Nierentumore bei Ratten im Hinblick auf das humane Risiko ist unbekannt.

Bei Hunden und Ratten wurden nach der Applikation hoher Dosen Risperidon DepotInjektion­ssuspension lokale Irritationen an der Injektionsstelle beobachtet. In einer 24-monatigen intramuskulären Kanzerogenitätsstu­die an Ratten wurde weder in der Kontroll- noch in der Wirkstoffgruppe eine erhöhte Inzidenz von Tumoren im Bereich der Injektionsstelle beobachtet.

In-vitro – und In-vivo -Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsades de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension

Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid)

Lösungsmittel

Polysorbat 20

Carmellose-Natrium

Natriummonohy­drogenphosphat-Dihydrat

Citronensäure

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate bei 2 °C – 8 °C.

Nach der Rekonstitution: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde über 24 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Lagerdauer und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen in der Regel 6 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Gesamte Dosispackung im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Wenn eine Kühlung nicht möglich ist, kann Shixofren vor der Anwendung bis zu 7 Tage bei einer Temperatur von maximal 25 °C gelagert werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Dosispackung enthält die folgenden, gemeinsam in einer Kunststoffschale verpackten Komponenten:

– eine Durchstechflasche aus Klarglas mit grauem Chlorbutylgum­mistopfen, Blowback-Konfiguration, Flip-off-Bördelkappe aus pinkfarbenem Aluminium; enthält Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension

– eine Durchstechflasche aus Klarglas mit grauem Chlorbutylgum­mistopfen, Blowback-Konfiguration, Flip-off-Bördelkappe aus grünem Aluminium; enthält Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension

– eine Durchstechflasche aus Klarglas mit grauem Chlorbutylgum­mistopfen, Blowback-Konfiguration, Flip-off-Bördelkappe aus blauem Aluminium; enthält Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension

– eine Fertigspritze aus Klarglas mit Verschluss durch eine Spitzenkappe und mit einem Stempelstopfen aus grauem Brombutylgummi; enthält 2 ml Lösungsmittel

– einen Durchstechflas­chenadapter für die Rekonstitution

– zwei Terumo SurGuard®3-Kanülen für die intramuskuläre Injektion: eine UTW-

Sicherheitskanüle, 21G, 1 Inch (0,8 mm x 25 mm) mit Nadelschutzvo­rrichtung für die deltoidale Injektion und eine TW-Sicherheitskanüle, 20G, 2 Inch (0,9 mm x 51 mm) mit Nadelschutzvo­rrichtung für die gluteale Injektion

Shixofren ist in Umkartons mit 1, 2 oder 5 Dosispackungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wichtige Informationen

Für eine erfolgreiche Verabreichung von Shixofren ist die genaue Beachtung der nachfolgenden Schritt-für-Schritt-Anleitung erforderlich.

Benutzen Sie die mitgelieferten Komponenten

Die Komponenten in dieser Dosispackung sind speziell für die Anwendung mit Shixofren entwickelt worden. Shixofren darf nur mit dem Lösungsmittel in dieser Dosispackung rekonstituiert werden.

Es dürfen keine Komponenten aus der Dosispackung ausgetauscht werden.

Die rekonstituierte Suspension nicht aufbewahren

Die Dosis schnellstmöglich nach der Rekonstitution verabreichen, um ein Absetzen zu verhindern.

Richtige Dosierung

Um die beabsichtigte Dosis von Shixofren zu verabreichen, muss der gesamte Inhalt der Durchstechflasche verabreicht werden.

ZUR EINMALIGEN ANWENDUNG

Nicht wiederverwenden

Medizinprodukte benötigen spezielle Materialeigen­schaften, um wie beabsichtigt zu funktionieren.

Diese Eigenschaften wurden nur für die einmalige Anwendung geprüft. Jeder Versuch, das Medizinprodukt für eine spätere Wiederverwendung aufzubereiten, kann sich nachteilig auf die Unversehrtheit des Medizinprodukts auswirken oder zu einer Verschlechterung der Funktionsfähigkeit führen.

Inhalt der Dosispackung

Schritt 1	Zusammensetzung der Komponenten
Dosispackung entnehmen	Adapter auf die Durchstechflasche setzen
L 30 min J r 20 C-25 C j
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30 Minuten warten 1 Dosispackung aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen.	Kappe von der Durchstechflasche entfernen Farbige Flip-off-Kappe von der Durchstechflasche abziehen.	Sr „A. Adapter tur die Durchstechflasche vorbereiten Blisterpapier abziehen, Adapter zwischen dem weißen Luer-Aufsatz und der Schürze fassen und entnehmen.	Adapter mit der Durchstechflasche verbinden Durchstechflasche auf eine feste Unterlage stellen und an der Basis halten. Adapter mittig über dem grauen

Nicht auf andere Weise erwärmen.	Oberseite des grauen Stopfens mit einem Alkoholtupfer abwischen. An der Luft trocknen lassen. Grauen Gummistopfen nicht entfernen.	Dornspitze und Luer-Konus niemals berühren. Dies würde zur Kontamination führen.	Gummistopfen ausrichten und senkrecht nach unten auf die Durchstechflasche drücken, bis er sicher einrastet. Dies wird durch ein hörbares Klicken angezeigt. Den Adapter nicht schräg aufsetzen, sonst kann Lösungsmittel bei der Überführung in die Durchstechflasche auslaufen.
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Fertigspritze auf den Adapter stecken
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Anschlussstelle desinfizieren Durchstechflasche aufrecht stellen, um Auslaufen zu verhindern. Durchstechflasche an der Basis halten, Luer-Anschlussstelle (blauer	Spritze richtig halten Spritze vorn an der weißen Manschette fassen. Die Spritze darf beim Zusammensetzen nicht am gläsernen Kolben gehalten werden.	Kappe entfernen Weiße Manschette halten und weiße Kappe abbrechen. Versuchen Sie nicht , die weiße Kappe abzudrehen oder abzuschneiden. Spritzenspitze nicht	Spritze auf den Adapter stecken Adapter an der Schürze halten und fixieren. Spritze an der weißen Manschette halten, Spritzenspitze in den blauen Kreis des Adapters führen, in den
Kreis) des Adapters mit	91X Falsch –H	berühren. Dies würde	Konus hineindrücken
Alkoholtupfer desinfizieren und vor dem Aufsetzen der Spritze trocknen lassen. Nicht schütteln.		zur Kontamination führen. =|l____H	und im Uhrzeigersinn festdrehen, um die Verbindung zwischen Spritze und Adapter zu sichern (nicht überdrehen!).
Luer-Anschlussstelle des Adapters nicht berühren. Dies würde zur Kontamination führen.		So sieht die Spritze nach dem Abbrechen der Kappe aus. Die abgebrochene Kappe kann entsorgt werden.	Die Spritze dabei nicht am gläsernen Kolben halten. Die Manschette könnte sich sonst lösen oder abbrechen.

Schritt 2	Mikrosphären-Partikel rekonstituieren
Lösungsmittel injizieren Gesamte Lösungsmittelmenge aus der Spritze in die Durchstechflasche injizieren. > Der Inhalt der Durchstechflasche steht nun unter Druck. Halten Sie den Spritzenkolben mit dem Daumen fest durchgedrückt. 1____________­________>	f €. – Mikrospärenpar­tikel in Lösungsmittel suspendieren Spritzenstempel durchgedrückt halten und mindestens 10 Sekunden lang kräftig schütteln , wie dargestellt. Suspension überprüfen. Bei ausreichender Durchmischung erscheint die Suspension homogen, dickflüssig und hat eine milchige Farbe. Die Mikrosphären-Partikel sind in der Flüssigkeit sichtbar. Anschließend sogleich mit dem nächsten Schritt fortfahren, damit sich die Suspension nicht absetzt.	.xAl > /JnjJLD Suspension in die Spritze überführen Durchstechflasche senkrecht umdrehen. Spritzenstempel langsam nach unten ziehen und den gesamten Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen.	z Adapter entfernen Spritze an der weißen Manschette halten und vom Adapter abdrehen. Durchstechflasche und Adapter jeweils sachgemäß entsorgen.

Schritt 3	Kanüle anbringen
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Gluteal Deltoidal /y 2" (51 mm)
Geeignete Kanüle wählen Kanüle entsprechend der	Kanüle aufsetzen Blisterfolie teilweise abziehen und die Kanüle durch die	L J Mikrosphären-Partikel resuspendieren
Injektionsstelle auswählen	Verpackung fassen, wie	Blisterpackung vollständig
(gluteal oder deltoidal).	dargestellt. Spritze an der weißen Manschette halten und mit einer kräftigen Drehbewegung im Uhrzeigersinn in den Luer-Ansatz der Kanüle drehen, bis sie festsitzt. Öffnung des Luer-Ansatzes nicht berühren. Dies würde zur Kontamination führen.	abnehmen. Spritze unmittelbar vor der Injektion noch einmal kräftig schütteln, da sich die Partikel rasch absetzen.

Schritt 4	Dosis injizieren
jAgrl ;---x h \ Transparente Nadelschutzkappe abziehen Nadelschutzvorrich tung in Richtung der Spritze kippen, wie dargestellt. Spritze an der weißen Manschette halten und transparente Nadelschutzhülle vorsichtig gerade abziehen. Nadelschutzkappe nicht abdrehen, da sich die Luer-Verbindung sonst lösen kann.	Luftblasen entfernen Spritze senkrecht halten und leicht an den Schaft klopfen, um Luftblasen ggf. nach oben steigen zu lassen. Luft mit dem Spritzenstempel langsam und vorsichtig nach oben aus der Spritze drücken.	o Injizieren Anschließend unverzüglich den gesamten Spritzeninhalt intramuskulär in den Gluteus bzw. Deltoideus des Patienten injizieren. Eine gluteale Injektion soll in den oberen äußeren Quadranten des Glutealbereichs erfolgen. Nicht intravenös injizieren.	Kanüle in der Schutzvorrichtu ng sichern Nadelschutzvorric htung mit einer Hand im 45°-Winkel auf eine feste, ebene Unterlage bringen und mit einer kräftigen, schnellen Bewegung nach unten drücken, bis die Kanüle vollständig in der Schutzvorrichtung eingerastet ist. Um Stichverletzunge n vorzubeugen: Nicht beide Hände benutzen. Nicht die Nadelschutzvorric htung abnehmen oder unsachgemäß behandeln. Nicht versuchen, die Kanüle geradezubiegen oder in die Schutzvorrichtung einzurasten, wenn sie verbogen oder beschädigt ist.	Kanülen sachgemäß entsorgen Vollständiges Einrasten der Kanüle in der Schutzvorrichtung überprüfen. Kanüle in einem durchstichfesten Behältnis entsorgen. Die zweite, nicht verwendete Kanüle in der Dosispackung ebenfalls entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Griechenland

Tel: +30 210 66 04 300

Fax: +30 210 66 66 749

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Shixofren 25 mg Z. Nr.:

Shixofren 37,5 mg Z. Nr.:

Shixofren 50 mg Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

07.2021

Mehr Informationen über das Medikament Shixofren 37.5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140802
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pharmathen S.A., Dervenakion 6, 153 51 Pallini, Griechenland