Sevofluran Zeosys 100% Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sevofluran Zeosys 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Enthält Sevofluran 100 % v/v

Sevofluran Zeosys enthält keine sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation.

Sevofluran Zeosys ist eine nicht entflammbare flüchtige Flüssigkeit und wird als Dampf inhaliert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sevofluran Zeosys eignet sich zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose (Allgemeinanästhesie) bei Erwachsenen und Kindern in allen Altersstufen, einschließlich Neugeborener (zu Altersgruppen siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Auswahl der Prämedikation liegt im Ermessen des Anästhesisten und richtet sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten.

Anästhesie in der Chirurgie

Sevofluran Zeosys darf nur in speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden, um die freigesetzte Konzentration genau kontrollieren zu können. Die Werte für die MAC (Minimale Alveolare Konzentration) von Sevofluran sinken mit dem Alter und der zugesetzten Menge von Distickstoffmonoxid (N₂O, Lachgas).

Die Tabelle zeigt die durchschnittlichem MAC Werte für unterschiedliche Altersgruppen.

* reife Neugeborene, MAC in Frühgeborenen wurde nicht bestimmt. ** In Kindern 1 - < 3 Jahre wurde 60 % N₂O/40 % O₂ verwendet. Einleitung

Die Dosierung muss entsprechend dem Alter und nach klinischen Kriterien des Patienten individuell erfolgen und bis zur gewünschten Narkosetiefe titriert werden. Zur intravenösen Narkoseeinleitung können vor Beginn der Sevofluran Inhalation kurzwirkende Narkotika (z. B. kurzwirkendes Barbiturat) verwendet werden.

Eine Narkoseeinleitung mit Sevofluran kann erreicht werden durch Inhalation von 0,5 -1,0 % Sevofluran in Sauerstoff (O₂) mit oder ohne Distickstoffmonoxid (N₂O, Lachgas), wobei die Konzentration von Sevofluran in Schritten von 0,5 -1,0 % bis auf maximal 8 % bei Erwachsenen und Kindern erhöht wird, bis die erforderliche Narkosetiefe erreicht ist.

Bei Erwachsenen wird in der Regel bei inspiratorischen Konzentrationen von bis zu 5 % eine für die Chirurgie ausreichende Narkosetiefe in weniger als 2 Minuten erreicht; bei Kindern wird in der Regel bei inspiratorischen Konzentrationen von bis zu 7 % eine für die Chirurgie ausreichende Narkosetiefe in weniger als 2 Minuten erreicht.

Für die Narkoseeinleitung nicht vorbehandelter Patienten können inspiratorische Konzentrationen von bis zu 8 % eingesetzt werden.

Aufrechterhaltung der Narkose

Die für die Chirurgie ausreichende Narkosetiefe kann mit durchschnittlichen inspiratorischen Sevofluran-Konzentrationen von 0,5 bis 3 Vol.-% in reinem Sauerstoff oder in Sauerstoff/Lachgas-Gemischen aufrechterhalten werden.

Aufwachphase

Aufgrund der in der Regel nach Sevofluran-Narkose beobachteten kurzen Aufwachphase kann der Einsatz postoperativer Analgetika früher erforderlich sein.

Wie auch bei anderen halogenierten Inhalationsnarkotika darf eine wiederholte Anwendung innerhalb einer kurzen Zeitspanne nur mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Lebensalter verringern sich die MAC-Werte. Die durchschnittliche Sevofluran Konzentration, um die MAC bei einem 80-jährigen Patienten zu erreichen, liegt bei etwa 50 % der Konzentration, die bei einem 20-jährigen Patienten benötigt wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sevofluran Zeosys sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte nicht aufgeklärter mittelschwerer/schwerer Störung der Leberfunktion, bei denen es nach einer Narkose mit halogenierten Anästhetika zu Gelbsucht, Fieber und/oder Eosinophilie gekommen ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der bisher geringen Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin größer als 133 µmol/l) ist die Verträglichkeit von Sevofluran bei dieser Patientengruppe nicht vollständig aufgeklärt. Sevofluran sollte deshalb in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden.

In einigen Studien an Ratten wurde eine Nephrotoxizität bei Exposition mit höheren als im klinischen Alltag zu erwartenden Mengen von Compound (Komponente) A (Pentafluorisopropenyl-flourmethyl-ether (PIFE)) festgestellt. Weder der Mechanismus für diese Nierentoxizität in Ratten noch die Relevanz für den Menschen sind bekannt. (Siehe Abschnitt 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit.) Postoperative Überwachung der Nierenfunktion in Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Siehe Tabelle 1 bezüglich der MAC-Werte der verschiedenen Altersgruppen.

Art der Anwendung

Zur Inhalation

Sevofluran Zeosys muss entweder mittels einer Gesichtsmaske eingeleitet werden oder durch endotracheale Intubation. Sevofluran darf nur von Personen angewendet werden, die über die erforderlichen Kenntnisse und Erfahrungen in der Anästhesie verfügen und nur in entsprechend ausgestatteten Räumlichkeiten. Die technische Ausrüstung zum Offenhalten der Atemwege, zur künstlichen Beatmung und Sauerstoffanreicherung sowie zur Herz-Kreislauf-Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein.

Sevofluran Zeosys darf nur in speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden, um die freigesetzte Konzentration genau kontrollieren zu können.

Wenn das CO₂-Absorbens getrocknet ist, muss dieses vor der Anwendung von Sevofluran Zeosys ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere halogenierte Anästhetika (z. B. bei Patienten, bei denen es nach einer Narkose mit Anästhetika zu Leberfunktionsstörungen, Fieber oder Leukozytose unbekannter Genese gekommen ist).

Sevofluran Zeosys ist nicht angezeigt, wenn aus der Vorgeschichte eine Hepatitis aufgrund eines halogenierten Inhalationsanästhetikums bestätigt wurde oder eine nicht aufgeklärte mittelschwere bis schwere Störung der Leberfunktion nach einer Narkose mit Sevofluran mit Gelbsucht, Fieber und Eosinophilie bekannt ist.

Bei einer aus der Vorgeschichte bekannten malignen Hyperthermie oder bei bekannter oder vermuteter genetischer Disposition zu einer malignen Hyperthermie ist Sevofluran kontraindiziert.

Bei vorliegender Kontraindikation für die Allgemeinanästhesie ist auch Sevofluran kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sevoflurane Zeosys kann Atemdepression verursachen, die durch Narkotika in der Prämedikation oder Medikamente, die selber eine Atemdepression auslösen, verstärkt werden kann. Die Atemfunktion sollte daher überwacht und falls erforderlich gestützt werden.

Sevofluran Zeosys darf nur von Personen angewendet werden, die über die erforderlichen Kenntnisse und Erfahrungen in der Allgemeinanästhesie verfügen und nur in entsprechend ausgestatteten Räumlichkeiten. Die technische Ausrüstung zum Offenhalten der Atemwege, zur künstlichen Beatmung und Sauerstoffanreicherung sowie zur Herz-Kreislauf-Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein.

Alle Patienten unter Sevofluran Narkose sind kontinuierlich zu überwachen, einschließlich Elektrokardiogramm (EKG), Blutdruckmessung, Sauerstoffsättigung und des endexspiratorischen CO₂ Partialdrucks (CO₂).

Die aus dem Verdampfer freigesetzte Konzentration Sevofluran Zeosys muss genau bestimmt sein. Da sich flüchtige Narkotika in ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden, dürfen nur speziell für Sevofluran kalibrierte Verdampfer angewendet werden.

Die Anwendung von Allgemeinanästhesie muss daher individuell durchgeführt werden und auf die jeweilige Patientensituation ausgerichtet werden. Mit zunehmender Narkose sinkt der Blutdruck und steigt die Atemdepression.

Maligne Hyperthermie

Bei empfindlichen Personen kann die Anwendung von starken Inhalationsnarkotika einen hypermetabolischen Zustand in der Skelettmuskulatur auslösen, der mit einem hohen Sauerstoffbedarf und dem klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie (krankhafte Erhöhung der Körpertemperatur) einhergeht.

Das klinische Erscheinungsbild einer malignen Hyperthermie ist gekennzeichnet durch Hyperkapnie und kann sich durch Rigidität der Skelettmuskulatur, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien und Blutdruckänderungen äußern. Einige dieser Symptome können auch während einer flachen Narkose, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypervolämie auftreten.

Während klinischer Studien wurde ein Fall von maligner Hyperthermie gemeldet. Darüber hinaus wurden nach Markteinführung weitere Fälle von maligner Hyperthermie gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf.

Die Behandlung umfasst das sofortige Absetzen der auslösenden Substanzen (z.B. Sevofluran), die intravenöse Verabreichung von Dantrolen-Natrium (für weitere Hinweise ziehen Sie bitte die Fachinformation von Dantrolen-Natrium zu Rate) sowie das Ergreifen unterstützender Maßnahmen, die sowohl intensive Bemühungen zur Normalisierung der Körpertemperatur als auch eine angemessene Unterstützung von Atmung und Kreislauf sowie das Management von Anomalien im Elektrolyt- bzw. Säure-Base-Haushalt beinhalten. Da ein Nierenversagen zeitverzögert auftreten kann, ist die Nierenfunktion zu überwachen und gegebenenfalls eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Perioperative Hyperkaliämie

Die Verwendung von Inhalationsanästhetika ist in seltenen Fällen mit einem Anstieg der Serum-Kaliumspiegel in Verbindung gebracht worden. Dieser Anstieg führte zu Herzrhythmusstörungen und postoperativ zum Tod pädiatrischer Patienten. Patienten mit latenten oder offenkundigen neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere mit Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am gefährdetsten zu sein. In den meisten, jedoch nicht in allen, beobachteten Fällen wurde gleichzeitig Succinylcholin angewendet. Bei diesen Patienten waren außerdem die Kreatinkinase-Spiegel im Serum deutlich erhöht und in einigen Fällen wurde Myoglobin mit dem Urin ausgeschieden. Trotz der Ähnlichkeiten zur malignen Hyperthermie zeigte keiner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome wie Muskelsteifigkeit oder einen erhöhten Stoffwechsel. Frühzeitiges und energisches Behandeln der Hyperkaliämie und resistenter Herzrhythmusstörungen wird empfohlen, ebenso die nachfolgende Untersuchung auf noch nicht entdeckte neuromuskuläre Erkrankungen.

Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten einer QT-Verlängerung, sehr selten verbunden mit Torsade de pointes (in Ausnahmefällen tödlich). Daher sollte Sevofluran Zeosys bei anfälligen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

In Einzelfällen traten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe ventrikuläre Herzrhythmusstörungen auf.

Eine Allgemeinanästhesie, einschließlich einer solchen mit Sevofluran, sollte bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen nur mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leber

Nach Markteinführung wurden sehr selten leichte, mittelschwere oder schwerwiegende Fälle von postoperativen Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht gemeldet.

Wenn Sevofluran Zeosys bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird, so ist eine klinische Bewertung erforderlich. Dies gilt auch, wenn der Patient mit Arzneimitteln behandelt wird, die bekanntermaßen die Leberfunktion beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurde berichtet, dass eine vorausgegangene Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, einschließlich Sevofluran die Gefahr für eine Leberschädigung erhöhen kann, insbesondere dann, wenn diese in kurzen Abständen erfolgte.

Allgemein

Bei der Aufrechterhaltung der Narkose können ansteigende Sevoflurankonzentrationen eine dosisabhängige Blutdrucksenkung bewirken. Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann durch die Narkosetiefe bedingt sein; in diesem Fall kann durch eine Verringerung der inspiratorischen Sevofluran Konzentration gegengesteuert werden. Besondere Vorsicht ist bei der Dosisfindung bei, etwa aufgrund der Begleitmedikation, hypovolämische, hypotonische oder in anderer Weise hämodynamisch beeinträchtigten Patienten erforderlich.

Wie bei der Anwendung aller Anästhetika ist bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besonders auf die hämodynamische Stabilität zu achten, um eine Myokardischämie zu verhindern

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sevofluran bei Eingriffen im Rahmen der Geburtshilfe, da Sevofluran die Uterusmuskulatur relaxiert. Die Folge ist ein mögliches Risiko für Blutungen der Gebärmutter (siehe Abschnitt 4.6).

Der Patient sollte im Aufwachraum sorgfältig überwacht werden, bevor er verlegt wird. Die Aufwachzeiten sind nach Sevofluran-Narkosen im Allgemeinen kürzer als nach Narkosen mit anderen Inhalationsanästhetika. Eine postoperative Analgesie kann daher auch früher erforderlich sein. Obwohl das Wiedererlangen des Bewusstseins nach Verabreichung von Sevofluran innerhalb von Minuten erfolgt, wurde die Wirkung auf die intellektuellen Fähigkeiten zwei bis drei Tage nach der Anästhesie nicht untersucht. Wie bei anderen Anästhetika, können leichte Stimmungsschwankungen auch noch mehrere Tage nach der Anwendung bestehen (siehe Abschnitt 4.7). Bei Kindern kann rasches Aufwachen mit Agitation und Abwehrreaktionen (in etwa 25 % der Fälle) einhergehen.

Erfahrungen aus der Mehrfachanwendung von Sevofluran sind sehr begrenzt. Es werden jedoch keine offensichtlichen Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der Erst – und der Folgeanwendung beobachtet.

Bei Patienten mit Myasthenia Gravis soll Sevofluran mit Vorsicht angewendet werden.

Wie auch bei anderen halogenierten Inhalationsnarkotika kann Sevofluran in der Einleitungsphase Husten verursachen.

Auswechseln des ausgetrockneten CO₂ Absorbers

In seltenen Fällen wurde beim Gebrauch von Sevofluran zusammen mit ausgetrockneten CO₂-Absorbern über extreme Hitze, Rauch und/oder spontanes Feuer im Narkosegerät berichtet, insbesondere bei Absorbern, die Kaliumhydroxide enthalten (z.B. Baralyme). Ein abnorm verzögerter Anstieg oder ein unerwarteter Abfall der inspiratorischen Sevofluran-Konzentration verglichen mit den Einstellungen am Verdampfer können mit verstärkter Erwärmung des CO₂-Absorber Behälters in Zusammenhang gebracht werden.

Wenn der CO₂-Absorber austrocknet, kann eine exotherme Reaktion zwischen Sevofluran und CO₂ Absorber verstärkt werden. Das ist beispielsweise nach einem länger andauernden Durchfluss von trockenem Gas durch den CO₂-Absorber Behälter der Fall. Die Sevofluran-Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und Compound A, B, C und D) wurden im Experiment im Atemkreissystem mit ausgetrockneten CO₂-Absorbern und maximalen Sevoflurankonzentrationen (8 %) für verlängerte Zeitperioden (>2 Stunden) beobachtet. Die beobachteten Formaldehydkonzentrationen (bei Verwendung von Natriumhydroxid-Absorbern) stimmten mit den Konzentrationen überein, bei denen leichte respiratorische Irritationen bekannt sind. Die klinische Relevanz der Abbauprodukte, die bei diesem extremen experimentellen Modell gemacht worden sind, ist nicht bekannt.

Wenn der Verdacht besteht, dass der CO₂-Absorber ausgetrocknet sein könnte, sollte er vor der Anwendung von Sevofluran ausgewechselt werden. Austrocknung des CO₂-Absorbers führt beim Farbindikator der meisten CO₂-Absorber nicht unbedingt zu einer Farbänderung. Aus diesem Grund darf das Ausbleiben einer Farbänderung nicht als ein Hinweis für ausreichende Feuchtigkeit angesehen werden. CO₂-Absorber sollten unabhängig vom Farbindikator regelmäßig ausgewechselt werden.

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund der bisher geringen Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 1,5 mg/dl) sollte Sevofluran bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht und unter genauer postoperativer Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden.

In einigen Studien an Ratten wurde eine Nephrotxizität bei Exposition mit höheren als im klinischen Alltag zu erwartenden Mengen von Compound A (Pentafluoroisopropenyl-fluoromethyl-ether (PIFE)), festgestellt. Weder der Mechanismus für die Toxizität in Ratten noch die Relevanz für den Menschen sind bekannt. (Siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit.)

Postoperative Überwachung der Nierenfunktion in Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist empfohlen.

Neurochirurgie und Neuromuskuläre Erkrankungen

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines intrakraniellen Druckanstieges (ICP) sollte Sevofluran Zeosys mit Vorsicht und in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen (z.B. Hyperventilation) verwendet werden.

Krampfanfälle

Seltene Fälle von Krampfanfällen wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran berichtet.

In Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran wurde von Krampfanfällen bei Kindern und Jugendlichen und älteren Erwachsenen mit und ohne prädisponierten Risikofaktoren berichtet. Bei Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit Krampfanfallrisiko ist eine klinische Beurteilung durchzuführen. Bei Kindern sollte die Narkosetiefe dementsprechend angepasst werden. Ein EEG kann eine Optimierung der Sevoflurandosis gestatten und eine Entwicklung von Krampfanfällen bei prädisponierten Patienten verhindern (siehe Abschnitt 4.4 Kinder und Jugendliche).

Kinder und Jugendliche

In Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran wurde von Krampfanfällen berichtet. Die meisten dieser Krampfanfälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Lebensalter von 2 Monaten, meistens ohne prädisponierte Risikofaktoren auf. Bei Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit Krampfanfallrisiko ist eine klinische Beurteilung durchzuführen. (siehe Abschnitt 4.4. Krampfanfälle).

Bei Kindern wurden dystonische Bewegungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin) und Alpha- und Beta Sympathomimetika (Adrenalin (Epinephrin), Noradrenalin (Norepinephrin)) sollten wegen des Risikos für ventrikuläre Arrhythmien während einer Narkose mit Sevofluran mit Vorsicht angewendet werden.

Die Dosis von Adrenalin und Noradrenalin für lokale Hämostase bei subkutaner Injektion oder bei Injektionen ins Zahnfleisch sollte begrenzt werden z.B. 0,1 mg Epinephrin innerhalb von 10 Minuten oder 0,3 mg innerhalb von 1 Stunde bei Erwachsenen. Parenterale Anwendung von Adrenalin and Noradrenalin ist nicht empfohlen.

Nicht-selektive MAO-Inhibitoren: Es besteht die Gefahr, dass es während der Operation zu Komplikationen kommt. Es wird allgemein empfohlen, die Behandlung 2 Wochen vor der Operation zu beenden.

Sevofluran kann bei Patienten, die mit Calciumantagonisten, im Besonderen mit Dihydropyridin Derivaten, behandelt werden, zu ausgeprägter Hypotonie führen.

Auf Grund des Risikos für zusätzliche negativ ionotrope Effekte ist bei gleichzeitiger Gabe von Calciumantagonisten und Inhalationsanästhetika Vorsicht angebracht.

In seltenen Fällen wurde die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin und Inhalationsanästhetika mit einem Anstieg der Serum-Kalium Spiegel in Verbindung gebracht, die während der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörungen und Todesfällen bei Kindern geführt haben.

Sevofluran ist mit einer großen Anzahl normalerweise in der Anästhesie verwendeter Arzneimittel wirksam und gut verträglich, wie z.B. mit Arzneimitteln, die auf das zentrale oder periphere Nervensystem wirken, Muskelrelaxantien, Antibiotika (auch Aminoglykoside), Hormonen und synthetischen Ersatzstoffen, Blutderivaten sowie kardiovaskulären Medikamenten (inkl. Epinephrin).

Epinephrin/Adrenalin

Sevofluran bewirkt ähnlich wie Isofluran eine Myokardsensibilisierung und erhöht die Anfälligkeit für durch exogene Adrenalin-Gaben induzierte Herzrhythmusstörungen.

Indirekte wirkende Sympathomimetika

Es besteht die Gefahr, dass während der Operation bei gleichzeitiger Anwendung von Sevofluran und indirekten Sympathomimetika (Amphetamin, Ephedrin) eine hypertensive Periode auftritt. Eine Unterbrechung der Behandlung einige Tage vor der Operation ist daher vorzuziehen.

Beta-Blocker

Durch Blockade der kardiovaskulären Kompensationsmechanismen können negativ inotrope, chronotrope und dromotrope Effekte verstärkt werden.

Die Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass die ß-Blocker-Therapie nicht zu unterbrechen ist, und eine abrupte Dosisverminderung auf alle Fälle vermieden werden sollte. Der Anästhesist ist über die ß-Blocker-Therapie zu informieren.

Verapamil

Eine atrioventrikuläre Reizleitungsstörung wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Sevofluran beobachtet.

CYP2E1 Induktoren

Medizinische Produkte und Stoffe die die Aktivität des Cytochrom P450 Isoenzymes CYP2E1 (z.B.: Isoniazid und Alkohol) erhöhen, können den Metabolismus von Sevofluran und die Fluoridkonzentration im Plasma signifikant erhöhen. Gleichzeitige Anwendung von Sevofluran und Isoniazid kann den hepatoxischen Effekt von Isoniazid potenzieren.

Johanneskraut

Bei Patienten, die längere Zeit mit Johanniskraut behandelt wurden, kam es zu schweren Hypotonien und verzögertem Aufwachen aus Narkosen mit halogenierten Inhalationsnarkotika.

Barbiturate

Sevofluran ist mit in der chirurgischen Praxis herkömmlichen Barbituraten kompatibel.

Benzodiazepine und Opioide

Benzodiazepine und Opioide senken vermutlich die MAC-Werte von Sevofluran in ähnlicher Weise wie andere Inhalationsanästhetika. Sevofluran ist mit herkömmlichen Benzodiazepinen und Opioiden kompatibel.

Opioide wie Alfetanil und Sufentanil können in Kombination mit Sevofluran zu einem synergistischen Abfall des Herzschlages, des Blutdrucks und der Atmung führen.

Distickstoffmonoxid (N₂O, Lachgas)

Wie mit anderen halogenierten flüchtigen Anästhetika wird durch Zugabe von Lachgas in das Atemgemisch die minimale alveoläre Konzentration (MAC) reduziert. Das MAC-Äquivalent sinkt um zirka 50 % bei Erwachsenen und zirka 25 % bei Kindern (siehe Abschnitt 4.2 - Erhaltung).

Muskelrelaxantien

Wie andere Inhalationsanästhetika erhöht Sevofluran die Intensität und die Dauer der Wirksamkeit nicht - depolarisierender Muskelrelaxantien. Bei Anwendung als Ergänzung zu einer Narkose mit Alfentanil-N₂O verstärkt Sevofluran eine durch Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium induzierte neuromuskuläre Blockade.

Es wird daher empfohlen, die Dosis nicht - depolarisierender Muskelrelaxantien während der Vollanästhesie zu reduzieren. Das Ausmaß der Dosisreduktion ist ähnlich wie unter Isofluran. Die Auswirkungen von Sevofluran auf Succinylcholin und die Dauer der depolarisierenden neuromuskuläre Blockade wurden nicht untersucht.

Da die Verstärkung der Wirkung der Muskelrelaxantien einige Minuten nach Beginn der Sevoflurananwendung einsetzt, kann eine Dosis-Verringerung der Muskelrelaxantien während der Narkoseeinleitung die Zeitspanne verlängern, bis eine endotracheale Intubation möglich ist oder eine für die endotracheale Intubation adäquate Muskelrelaxation erreicht wird.

In der Gruppe nicht- depolarisierender Muskelrelaxantien wurde die Wechselwirkungen mit Vencuronium, Pancuronium and Atracurium untersucht. Bei Fehlen von spezifischen Richtlinien: (1) verringern Sie keinesfalls die Dosis von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien bei endotrachealer Intubation; und (2) während der Aufrechterhaltung der Anästhesie kann die Dosis von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wahrscheinlich im Vergleich zu einer Lachgas/Opioid-Narkose reduziert werden. Zusätzliche Muskelrelaxantiendosen sollten in Abhängigkeit von neuromuskulärem Monitoring verabreicht werden.

Geringere Konzentrationen von Sevofluran können, ebenso wie bei anderen Wirkstoffen, nach Gabe von intravenösen Anästhetika wie z.B. Propofol notwendig werden.

In Folge erhöhter CY2E1 Aktivität wurden signifikant erhöhte Fluoridkonzentrationen im Plasma beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Studien an Ratten und Kaninchen konnten bei einer Dosierung von Sevofluran bis zu 1 MAC keine Beeinträchtigung des Fötus beweisen. Über die Verwendung von Sevofluran während der Schwangerschaft sowie während der Geburt liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Sevofluran ist daher nur nach eingehender Abwägung des potentiellen Nutzens gegen das potentielle Risiko für den Fötus anzuwenden.

Publizierte Studien an Tieren mit einigen Narkose- und Sedierungsmitteln berichteten über Nebenwirkungen auf die Entwicklung des Gehirns in den frühen Lebensjahren (siehe Abschnitt 5.3).

Die Sicherheit von Sevofluran für Mutter und Kind wurde in einer klinischen Studie bei Kaiserschnittgeburten gezeigt. Zur Sicherheit von Sevofluran bei vaginaler Entbindung liegen keine Untersuchungen vor.

Sevofluran besitzt wie andere Inhalationsanästhetika relaxierende Wirkung auf den Uterus mit einem möglichen Risiko von uterinen Hämorrhagien. Während geburtshilflicher Anästhesie soll eine klinische Beurteilung vorgenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei der Anwendung von Sevofluran bei stillenden Müttern ist daher Vorsicht angebracht.

Fertilität

Bei Studien an Tieren gab es Anzeichen von Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei der Ausübung von Tätigkeiten, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordern, wie dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen, für eine gewisse Zeit nach der Narkose beeinträchtigt sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten sollte nach einer Sevofluran Narkose das Fahren für eine angemessene Zeit untersagt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Wie andere Inhalationsanästhetika kann Sevofluran Zeosys dosisabhängig Atemdepression oder Hypotension hervorrufen. Die meisten Nebenwirkungen sind von leichter oder mäßiger Schwere und von kurzer Dauer. Postoperativ wurden Nausea, Erbrechen und Delirium mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei anderen Inhalationsanästhetika beobachtet. Solche Nebenwirkungen treten häufig nach Operationen und Allgemeinanästhesie auf und können entweder auf das Inhalationsanästhetikum oder auf andere intraoperative oder postoperative Medikation und auf das individuelle Ansprechen des Patienten auf den chirurgischen Eingriff zurückzuführen sein.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

Bei Erwachsenen: Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen

Bei älteren Patienten: Bradykardie, Hypotonie, Übelkeit; und

Bei Kindern: Agitiertheit, Husten, Erbrechen und Übelkeit

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Alle unerwünschten Wirkungen, die zumindest während klinischer Studien möglicherweise mit Sevofluran in Verbindung standen, oder nach der Markteinführung berichtet wurden, sind in der unten angeführten Tabelle aufgelistet, klassifiziert in MedDRA Organsystem Kategorie, bevorzugtem Terminus und Häufigkeit des Auftretens.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (von ≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (von ≥1/1.000 bis <1/100); selten (von ≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach der Zulassung von Sevofluran wurden Nebenwirkungen freiwillig aus einer Gruppe mit unbekannter Expositionsrate gemeldet. Daher ist es nicht möglich die wahre Inzidenz von Nebenwirkungen darzustellen und die Häufigkeit ist „nicht bekannt“.

In klinischen Studien waren Art, Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Sevofluran behandelt worden sind, vergleichbar mit den Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Referenzprodukten behandelt worden sind.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung

Sehr häufig Bradykardie

Häufig Tachykardie

Gelegentlich Vollständiger AV Block

Vorhofflimmern

Arhythmie

Ventrikuläre Extrasystolen Supraventrikuläe Extrasystolen Extrasystolen

nicht bekannt Herzstillstand⁴

¹ Siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

² Siehe Abschnitt 4.4

³ Siehe Abschnitt 4.8 - Kinder und Jugendliche

⁴ Über Herzstillstand wurde nach der Markteinführung sehr selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran berichtet

⁵ Gelegentlich wurde über vorübergehende Änderungen von Leberfunktionstests bei Sevofluran und Referenzsubstanzen berichtet.

⁶ Ein vorübergehender Anstieg der Konzentration an anorganischem Fluorid im Serum kann während und nach der Anwendung einer Seveflurannarkose beobachtet werden. Siehe auch Beschreibungen ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während und nach einer Anästhesie mit Sevofluran kann es zu vorübergehender Erhöhung der Serumspiegel von anorganischem Fluorid kommen. Spitzenspiegel werden dabei innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Narkose erreicht. Diese fallen innerhalb von 48 Stunden wieder auf die präoperativen Werte. In klinischen Studien wurden auch bei erhöhten Fluoridspiegeln keine Störungen der Nierenfunktion beobachtet.

Seltenen Berichten zufolge kam es zu Fällen von postoperativer Hepatitis. Zusätzlich wurden nach Markteinführung seltene Fälle von Leberversagen und Lebernekrosen im Zusammenhang mit potenten volatilen Anästhetika wie Sevofluran beobachtet. Jedoch kann der Zusammenhang zum aktuellen Auftreten dieser Ereignisse nicht mit Sicherheit hergestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Seltenen Berichten zufolge kam es zu Überempfindlichkeitsreaktionen (inklusive Kontaktdermatitis, Ausschlag, Dyspnoe, Keuchen, Brustschmerzen, Gesichtsschwellung oder anaphylaktische Reaktionen), besonders im Zusammenhang mit beruflicher Langzeit-Exposition mit Inhalationsnarkotika, einschließlich Sevofluran.

Bei empfindlichen Personen können potente Inhalationsnarkotika einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur auslösen, der zu hohem Sauerstoffbedarf und einem klinischen Syndrom, bekannt als maligne Hyperthermie führt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Sevofluran wurde mit Krampfanfällen assoziiert. Viele dieser Anfälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 2 Monaten auf, wobei meist keine prädisponierenden Risikofaktoren vorlagen. In einigen Fällen gab es keine Begleitmedikationen und mindestens ein Fall wurde durch eine Elektroenzephalographie (EEG) bestätigt.

Obwohl viele Fälle einzelne Krampfanfälle berichteten, die sich spontan oder nach Behandlung auflösten, gab es auch Mehrfachanfälle. Die Krampfanfälle ereigneten sich während oder kurz nach der Sevofluraneinleitung, während der Aufwachphase und postoperativ bis zu einem Tag nach der Anästhesie. Eine genaue klinische Bewertung sollte vor der Verwendung von Sevofluran bei Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten können, erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Überdosierung sind Atemdepression und Kreislaufversagen.

Bei einer Überdosierung sind folgende Schritte einzuleiten:

Unterbrechung der Zufuhr von Sevofluran und Freilegung der Atemwege. Gleichzeitig sollte eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit reinem Sauerstoff bei Kontrolle und gegebenenfalls Unterstützung kardiovaskulärer Funktionen vorgenommen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Inhalationsanästhetikum, Halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sevofluran

ATC-Code: N01AB08

Sevofluran ist ein nicht brennbares Inhalationsanästhetikum. Die chemische Bezeichnung von Sevofluran ist Fluormethyl-2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)-ethylether.

Sevofluran ist ein schnell wirksames, nicht schleimhautreizendes Allgemeinanästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. Es bewirkt eine schnelle, komplikationslose Narkoseeinleitung und ein schnelles Erwachen nach der Narkoseausleitung.

Die Irritation der oberen Atemwege, Steigerung der Speichel- und Bronchialdrüsensekretion sowie Stimulierung des Zentralnervensystems durch die Anwendung von Sevofluran sind minimal. Bei Kindern treten Hustenreflexe bei der Maskeneinleitung unter Sevofluran im Vergleich zu Halothan signifikant seltener auf.

Wie klinische Studien zeigten, ist Sevofluran auch zur Inhalationsnarkose bei neurochirurgischen Eingriffen, bei der Sectio caesarea, bei Patienten mit einem Risiko zur Entstehung einer Myokardischämie und bei Koronararterien-"Bypass"-Operationen geeignet.

Wie andere Inhalationsanästhetika wirkt Sevofluran dosisabhängig atemdepressiv und blutdrucksenkend.

In klinischen Studien war für Sevofluran das durch Adrenalin induzierte arrythmogene Potential mit dem von Isofluran vergleichbar, jedoch niedriger als das von Halothan. In klinischen Studien mit Risikopatienten für einen Herzinfarkt, war die Häufigkeit von myokardialen Ischämien und Herzinfarkt unter Sevofluran vergleichbar mit der von Isofluran.

Sevofluran zeigt bei normaler Nierenfunktion auch nach verlängerter Exposition keinen Effekt auf die Fähigkeit der Niere zur Harnkonzentrierung.

Die MAC-Werte (minimale alveoläre Konzentration, die bei 50 % der Patienten eine Abwehrbewegung auf einen definierten Schmerzreiz verhindert) von Sevofluran nehmen mit zunehmendem Lebensalter ab. Der MAC-Wert von Sevofluran in Sauerstoff wurde mit 2,05% für einen 40-jährigen Erwachsenen festgelegt. Die anästhetische Wirkung von Sevofluran wird durch Lachgas verstärkt, so dass niedrigere Dosierungen ausreichend sein können (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle).

Die physikalischen Konstanten der Verbindung sind:

Molekulargewicht 200,05

Siedepunkt (bei 760 mm Hg) 58,6º C

Spezifisches Gewicht (bei 20º C) 1,520 - 1,525 g/cm³

Dampfdruck (in mm Hg) ^*) 20º C 157

25º C 197

36º C 317

____________________________________________________________________________ ^*) Die Gleichung zur Berechnung des Dampfdruckes lautet:

log₁₀P_vap = A + B/T , wobei A = 8,086

B = - 1726,68

T = ºC + 273,16ºK (Kelvin)

Verteilungskoeffizienten bei 25ºC - Gummi und Kunststoffe:

Leitfähiger Gummi / Gas 14,0

Butyl-Kautschuk / Gas 7,7

Polyvinylchlorid / Gas 17,4

Polyethylen / Gas 1,3

Sevofluran ist entsprechend der Richtlinie 601-2-13 der Internationalen Elektrotechnischen Kommission nicht explosiv.

Sevofluran ist eine klare, nicht brennbare farblose Flüssigkeit. Es sind nur Restspuren von Wasser enthalten (nicht mehr als 500 ppm), die für den Schutz gegen die möglicherweise vorhandenen Lewis-Säuren ausreichend waren. Weitere Zusätze oder chemische Stabilisatoren sind nicht enthalten. Sevofluran hat einen angenehmen ätherischen Geruch. Es ist

mischbar mit Ethanol, Ether, Chloroform oder Petrolbenzin und schwer löslich in Wasser.

Sevofluran ist bei Lagerung unter normaler Raumbeleuchtung stabil. Unter Einwirkung starker Säuren oder Hitze sind keine Abbauprodukte nachzuweisen. Sevofluran greift Edelstahl, Messing, vernickeltes oder verchromtes Messing, Aluminium oder eine Kupfer-Beryllium-Legierung nicht an. Der chemische Abbau kann während der Exposition von Inhalationsanästhetika mit CO₂-Absorbern im Narkosegerät vorkommen. Werden wie empfohlen frische Absorber verwendet, ist der Sevofluran Abbau minimal und die Abbauprodukte bleiben unentdeckt oder sind nicht toxisch. Der Sevofluranabbau und die Bildung der weiteren Abbauprodukte steigen bei steigender Absorbertemperatur, ausgetrockneten CO2-Absorbern (v.a. Kaliumhydroxid-haltige), steigender Sevoflurankonzentration und Erniedrigung des Frischgasflusses an. Sevofluran kann in zwei Schritten alkalisch abgebaut werden. Der erste resultiert aus dem Verlust von Fluorwasserstoff, bei dem Pentafluorisopropenyl-flourmethyl-ether (PIFE oder mehr bekannt als Compound A) gebildet. Der zweite Abbauschritt von Sevofluran kommt nur bei ausgetrockneten CO2-Absorbern vor und führt zu einer Dissoziation von Sevofluran in Hexafluorisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genschädigend, wird rasch glukuronidiert, gereinigt und hat eine ähnliche Toxizität wie Sevofluran. Formaldehyd ist während der normalen metabolischen Prozesse präsent. Bei einer Exposition mit einem extrem ausgetrockneten Absorber, kann Formaldehyd weiter zu Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann bei hohen Temperaturen zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen.

Compound A

Während der klinischen Anwendung lag die höchste Konzentration von Compound A (bei Verwendung von Natronkalk als CO₂-Absorbens im Kreissystem) bei Kindern bei 15 ppm und bei Erwachsenen bei 32 ppm. Jedoch waren Konzentrationen von bis zu 61 ppm bei Systemen mit Bariumkalk als CO₂-Absorbens gemessen worden. Es ist nicht bekannt, welche Compound A-Konzentration für den Menschen toxisch ist. Es gibt keinen Hinweis auf eine durch Compound A ausgelöste Nierenfunktionsstörung, wenn auch die Erfahrungen mit Niedrigfluss-Narkosen noch begrenzt sind. Da sich die Compound A-Konzentrationen als nicht klinisch relevant erwiesen, erübrigt sich bei Verwendung von Rückatmungssystemen eine Abweichung von üblichen Vorgehensweisen und Dosierungen.

Methanol kann mit Compound A zum methoxischen Additionsprodukt Compound B reagieren. Compound B kann eine weitere HF Elimination durchmachen und Compound C, D und E bilden. Bei Verwendung von hochgradig ausgetrockneten Absorbern, vor allem bei denen, die Kaliumhydroxid enthalten, kann die Bildung von Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und möglicherweise einige seiner Abbauprodukte sowie Compound B, C und D auftreten.

Es wurde darüber berichtet, dass die Konzentration von Compound A mit zunehmender Absorbertemperatur, steigender Sevoflurankonzentration sowie bei niedrigem Frischgasflow ansteigt.

Zu einem signifikanten Anstieg kommt es bei anhaltender Austrocknung von kaliumhydroxid-haltigen CO2-Absorbern.

Compound B

Während der klinischen Anwendung wurde die im Kreissystem entdeckte Compound B-Konzentration von 1,5 ppm nicht überstiegen.

Beschreibung klinischer Studien

Wirksamkeit

Es wurde eine Vielzahl von klinischen Studien mit Sevofluran als Anästhetikum bei Kindern und Jugendlichen und auch bei Erwachsenen durchgeführt. Die Resultate zeigten eine ruhige, schnelle Einleitung, sowie schnelles Aufwachen aus der Narkose.

Sevofluran zeigte eine schnellere Einleitung und Ereignisse im Zusammenhang mit der Erholung (Aufwachen, Reagieren auf Kommandos, Orientierung) als vergleichbare Substanzen.

Anästhesie bei Erwachsenen

Einleitung über Narkosemaske

In Studien mit Erwachsenen bei denen Sevofluran mit einer Maske verabreicht worden ist, zeigte sich eine ruhige und schnelle Einleitung der Anästhesie.

Erhaltung

Bei 3 stationären und 25 ambulanten Studien mit 3591 erwachsenen Patienten (2022 Sevofluran, 1196 Isofluran, 111 Enfluran, 262 Propofol) zeigte sich Sevofluran als effektives Mittel zur Erhaltung der Anästhesie.

Sevofluran zeigte sich als geeignetes Mittel für Neurochirurgie, Sectio caesarea, Koronararterien-Bypass-Chirurgie (CABG) und nicht-Herzpatienten mit dem Risiko einer Myokardischämie.

Anästhesie bei Kindern und Jugendlichen

Bei 3 stationären und 2 ambulanten Studien mit 1498 Kindern und Jugendlichen (837 Sevofluran, 661 Halothan) zeigte sich Sevofluran als effektives Mittel für die Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose.

Einleitung über Narkosemaske

In Studien mit Kindern und Jugendlichen bei denen Sevofluran mit einer Maske verabreicht worden ist, war die Zeit, die für die Einleitung benötigt worden ist, signifikant kürzer als mit Halothan und das Auftreten von Husten war signifikant geringer.

Sicherheit

Klinische Studien wurden bei einer Vielzahl von Patienten (Kinder und Jugendliche, Erwachsene, ältere Patienten, Patienten mit Leber- oder Nierenschäden, Patienten für die Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Patienten, die mit Aminoglykosiden oder metabolischen Induktoren behandelt worden sind, Patienten, die wiederholten Operationen ausgesetzt waren, Patienten, die sich Operationen mit einer Dauer von über 6 Stunden unterzogen haben) durchgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchungen der Laborwerte (z.B. SGPT, SGOT, Alkaline Phosphatase, Gesamtbilirubin, Serumkreatinin, BUN) sowie Berichte der Studienleiter über Nebenwirkungen, die Effekt auf die Leber- und Nierenfunktion hatten, zeigten, dass Sevofluran weder einen klinisch signifikanten Effekt auf die Funktion der Leber und der Nieren hatte, noch vorbestehende Erkrankungen der Leber oder Nieren bei dieser Studienpopulation verschlimmert hat (siehe Abschnitt 4.4 – Nierenfunktionsstörung und Abschnitt 4.8). Diese Studien zeigten auch, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Sevofluran und Referenzmitteln in der Anzahl an Patienten mit Veränderungen der klinisch-chemischen Werte existieren.

Der Einfluss von Sevofluran auf die Nierenfunktion war vergleichbar mit den anderen Referenzsubstanzen, zwischen den Kreissystemen, den Flussraten und zwischen Patienten mit oder ohne anorganischen Fluoriden (bei Konzentrationen ≥ 50 μm).

Die Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen lag in komparativen Studien zwischen Patienten sowohl bei Sevofluran (0,17 %), als auch bei Referenzsubstanzen (0,22 %; Isofluran, Halothan, Enfluran, Propofol) unter 1 %. Die Gesamtinzidenz, deckt sich mit der von Patienten, die sich generell einer Operation unterziehen. In allen Fällen gab es eine vernünftige Erklärung oder einen anderen Grund für eine Nierenfunktionsstörung.

In einigen publizierten Studien an Kindern wurden kognitive Defizite nach wiederholter oder verlängerter Exposition von Anästhetika in den frühen Lebensjahren beobachtet. Diese Studien weisen weitgehende Einschränkungen auf, und es ist unklar, ob die beobachteten Effekte auf die Verabreichung von Anästhetika/Sedativa oder auf andere Faktoren wie die Operation oder die Grunderkrankung zurückzuführen sind. Darüber hinaus konnten kürzlich publizierte Register-Studien diese Ergebnisse nicht bestätigen.

Publizierte Studien an Tieren mit einigen Anästhetika/Sedativa berichteten von Nebenwirkungen auf die Entwicklung des Gehirns in den ersten Lebensjahren (siehe Abschnitt 5.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Während der klinischen Entwicklung war Sevofluran effektiv und wurde gut vertragen, wenn es als primäres Mittel zur Erhaltung der Anästhesie bei Patienten mit gestörter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A und B) eingesetzt wurde. Sevofluran führte zu keiner Verschlechterung vorbestehender Leberfunktionsstörungen.

Für Nebenwirkungen nach der Markteinführung, welche die Leber betreffen – siehe Abschnitt 4.4 –Leber und Abschnitt 4.8.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Basierend auf den Messungen der Serumkreatininkonzentrationen beeinträchtigt Sevofluran nach bisherigen Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl bzw. 130 μmol/l) vorbestehende Funktionsstörungen nicht weiter.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Löslichkeit / Verteilung:

Die niedrige Löslichkeit von Sevofluran im Blut lässt ein schnelles Anfluten sowie Abfluten erwarten. Dies wurde in einer klinischen Studie bestätigt, bei der die inspiratorischen und endtidalen Konzentrationen (F_I und F_A) gemessen wurden (F_A / F_I nach 30 min: 0,85; F_A / F_AO nach 5 min: 0,15).

Verteilungskoeffizienten bei 37ºC:

Blut / Gas 0,63 - 0,69

Wasser / Gas 0,36

Olivenöl / Gas 47,2-53,9

Gehirn / Gas 1,15

Es wurde nicht untersucht, ob Sevofluran andere Arzneistoffe aus deren Serum- oder Gewebseiweißbindung verdrängen kann. In vitro Untersuchungen zeigten, dass andere fluorierte volatile Anästhetika andere Arzneistoffe aus deren Eiweißbindung verdrängen können. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unbekannt. Klinische Studien mit Sevofluran haben keine nachteiligen Effekte gezeigt, wenn es an Patienten verabreicht wird, die Arzneimittel mit hoher Proteinbindung und kleinem Verteilungsvolumen (z.B. Phenytoin) einnehmen.

Biotransformation / Elimination:

Die schnelle Ausscheidung von Sevofluran über die Lunge minimiert die für eine Metabolisierung zur Verfügung stehende Substanzmenge. Im Menschen werden weniger als 5 % der resorbierten Sevofluran-Menge über Cytochrom P450 2E1 zu Hexafluorisopropanol (HFIP) metabolisiert, mit Freisetzung von Fluorid und Kohlendioxid (oder eines Ein-Kohlenstofffragmentes). HFIP wird schnell an Glucuronsäure konjugiert und eliminiert. Weitere Metabolisierungswege für Sevofluran sind nicht bekannt. Sevofluran ist das einzige fluorierte Inhalationsanästhetikum, das nicht zu Trifluoressigsäure verstoffwechselt wird.

Fluorid Ionen

Während und nach einer Sevofluran-Narkose kann ein vorübergehender Anstieg des Serumfluorids auftreten. Im Allgemeinen erreicht die Fluoridkonzentration 2 Stunden nach Beendigung der Sevofluran-Narkose ihr Maximum und kehrt innerhalb von 48 Stunden in den präoperativen Bereich zurück.

Die Defluorierung war durch Barbiturate nicht induzierbar.

Die Fluoridspiegel für anorganisches Fluorid waren bei etwa 7 % der Erwachsenen im klinischen Studienprogramm höher als 50 μM, jedoch wurden keine klinisch signifikanten Effekte auf die Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.5 – CYP2E1-Induktoren).

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt Sevofluran nach bisherigen Erfahrungen vorbestehende Funktionsstörungen nicht weiter.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sevofluran zeigt geringe akute Toxizität bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, Hunden und Affen. Die Einleitung der Narkose verlief ruhig und schnell, ohne Atemringen, Keuchen oder anderen unerwünschten Reaktionen. Zu Todesfällen nach letalen Konzentrationen kam es auf Grund von Atemstillstand. Bei Labortieren gab es nach der Aufnahme keine Anzeichen von Organ- oder Entwicklungstoxizität.

Fischer 344 Ratten wurden innerhalb von 2 bis 3 Minuten nach der Aufnahme von Sevofluran (1,4 %) für bis zu zehn Stunden anästhesiert. Es wurden keine funktionellen oder morphologischen Defekte nach der Anwendung von Sevofluran festgestellt.

In einer Segment I Reproduktionsstudie hatte Sevofluran keine signifikanten Effekte auf männliche oder weibliche reproduktiven Fähigkeiten nach der Aufnahme von Konzentrationen bis zu 1,0 MAC (2,2 %). Segment II und III Studien bei Ratten ergaben, dass Sevofluran kein selektiver reproduktionstoxischer Stoff ist.

Publizierte Studien an Tieren (einschließlich Primaten) in Dosen, die zu leichter bis mäßiger Anästhesie führen, zeigten, dass die Verwendung von Anästhetika während der Zeit des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führen kann, der mit anhaltenden kognitiven Defiziten einhergehen kann. Die klinische Signifikanz dieser nicht klinischen Studien ist nicht bekannt.

In präklinischen Studien bei Hunden war für Sevofluran das durch Adrenalin induzierte arrythmogene Potential mit dem von Isofluran vergleichbar, jedoch niedriger als das von Halothan.

Studien bei Hunden haben gezeigt, dass Sevofluran die kollaterale myokardiale Durchblutung nicht reduziert.

Tierstudien zeigten, dass die regionale Durchblutung (z.B. hepatisch, renal, zerebral) unter Sevofluran aufrechterhalten bleibt. In Tierstudien (Hunde, Kaninchen) und klinischen Studien waren Veränderungen in der zerebralen Hämodynamik (intrakranieller Druck, zerebraler Blutfluss- bzw. Perfusionsdruck, zerebrale Sauerstoffaufnahme) unter Anwendung von Sevofluran vergleichbar mit Isofluran. Sevofluran hat einen minimalen Effekt auf den intrakraniellen Druck, die Ansprechbarkeit der zerebralen Gefäße auf CO₂ bleibt erhalten.

Compound A

Bei Wistar Ratten die eine Stunde lang Compound A ausgesetzt waren lag die LC50 zwischen 1050 und 1090 ppm, bei jenen die drei Stunden ausgesetzt waren bei 400 bis 420 ppm (mediane letale Konzentrationen ca. 1070 bzw. 330 bis 490 ppm). Bei Ratten mit einer Exposition von 30, 60 oder 120 ppm von Compound A während einer Studie zur chronischen Toxizität über 8 Wochen (24 x Exposition, drei Stunden pro Exposition) gab es keine offensichtlichen Beweise für eine Toxizität außer Verlust von Körpergewicht, bei weiblichen Tieren am letzten Tag der Studie.

Sprague-Dawley Ratten wurden Compound A nur über Nasen-Inhalation in einem offenen System ausgesetzt (25, 50, 100 oder 200 ppm [0,0025 bis 0,02 %]) während die Kontrollgruppe nur Luft verabreicht bekam. Der Grenzwert, bei dem reversible Veränderungen von Harn- und klinischen Parametern als Zeichen von renalen Änderungen (konzentrationsabhängige Anstiege von BUN, Kreatinin, Glukose, Kreatinin/Glukose Verhältnis und N-Acetyl Glukosamidase/Kreatinin Verhältnis) auftraten, war 114 ppm von Compound A. Alle histologischen Läsionen waren reversibel.

Nachdem die Aufnahme von inhalativen Substanzen bei kleinen Nagetieren substanziell größer ist als beim Menschen, werden bei Nagetieren höhere Werte des Arzneimittels, von Compound A (Abbauprodukt von Sevofluran) oder 2-Brom-2-Chlor-1,1-Difluorethylen (BCDFE, Abbauprodukt/Metabolit von Halothan) erwartet. Außerdem ist die Aktivität der Schlüsselenzyme (Beta-Lyase), die in die Nephrotoxizität von Haloalkenen involviert sind, bei Ratten zehnmal größer als beim Menschen.

Compound B

Bei Wistar-Ratten führte die dreistündige Exposition von Compound B-Konzentrationen bis zu 2400 ppm (0,24%) zu keinen negativen Auswirkungen auf die Nierenparameter oder Gewebshistologie. Kanzerogenese

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenese durchgeführt. Im Ames-Test konnte kein mutagener Effekt beobachtet werden, an Säugetier-Zellkulturen konnten keine chromosomalen Veränderungen induziert werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

250 ml überzogene Glasflaschen (Typ I) mit Schraubverschluss (blau/gelb Polypropylen) und Polytetrafluorethylen (PTFE) beschichteter Silikonversiegelung.

Aluminiumflaschen mit 250 ml Inhalt, innen mit Schutzlack aus Epoxyphenolharz beschichtet. Die Flaschen sind verschlossen mit einem integrierten Ventilverschluss, welcher Komponenten aus Edelstahl, Nylon, Ethylen-Propylen Copolymer (EPDM) und Polyethylen enthält, die mit dem Produkt in Kontakt kommen.

4 x 250 ml Flaschen

6 x 250 ml Flaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Sevofluran Zeosys darf nur in speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden. Dabei müssen Füllsysteme verwendet werden, die entweder speziell für die Anschlüsse an die Verdampfer entwickelt wurden oder andere Sevofluran spezifische Verdampfer – Füllsysteme.

Ausgetrocknete CO₂-Absorber dürfen nicht bei der Anwendung von Inhalationsnarkotika verwenden werden. Für einige halogenierte Anästhetika wurde die Bildung von Kohlenmonoxid durch die Wechselwirkung mit ausgetrocknete CO₂-Absorbern berichtet. Um das Risiko der Kohlenmonoxidbildung in Rückatmungssystemen und damit die Möglichkeit von erhöhten Carboxyhämoglobin - Spiegeln zu minimieren, dürfen CO₂-Absorber nicht austrocknen. In seltenen Fällen wurde beim Gebrauch von Sevofluran zusammen mit ausgetrockneten CO₂-Absorbern über extreme Hitze, Rauch und Feuer im Narkosegerät berichtet. Wenn der Verdacht besteht, dass der CO₂-Absorber ausgetrocknet sein könnte, sollte er vor der Anwendung von Sevofluran ausgewechselt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ZeoSys Medical GmbH

Im Biotechnologiepark 9

14943 Luckenwalde

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

137980

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.10.2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01.09.2022

10. STAND DER INFORMATION

06.2023

VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten