Serdolect 20 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Serdolect 4 mg- Filmtabletten

Serdolect 12 mg- Filmtabletten

Serdolect 16 mg- Filmtabletten

Serdolect 20 mg- Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 4 mg Filmtablette Serdolect enthält 4 mg Sertindol.

Jede 12 mg Filmtablette Serdolect enthält 12 mg Sertindol.

Jede 16 mg Filmtablette Serdolect enthält 16 mg Sertindol.

Jede 20 mg Filmtablette Serdolect enthält 20 mg Sertindol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 4 mg Filmtablette enthält 57.74 mg Lactose

Jede 12 mg Filmtablette enthält 80.29 mg Lactose

Jede 16 mg Filmtablette enthält 90.32 mg Lactose

Jede 20 mg Filmtablette enthält 112.90 mg Lactose

Siehe Abschnitt 4.4

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

4 mg: ovale, blassgelbe, bikonvexe Filmtabletten mit Aufdruck „S4“ auf einer Seite.

12 mg: ovale, beige, bikonvexe Filmtabletten mit Aufdruck „S12“ auf einer Seite.

16 mg: ovale, rostrote, bikonvexe Filmtabletten mit Aufdruck „S16“ auf einer Seite.

20 mg: ovale, rosa, bikonvexe Filmtabletten mit Aufdruck „S20“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sertindol ist für die Behandlung der Schizophrenie angezeigt.

Aufgrund kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken sollte Sertindol nur bei Patienten angewendet werden, die zumindest ein anderes Antipsychotikum nicht vertragen haben.

Sertindol sollte nicht in Notfallsituationen bei akut verhaltensgestörten Patienten zur raschen Symptomreduktion verabreicht werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Sertindol wird einmal täglich zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen. Bei Patienten, bei denen eine Sedierung erforderlich ist, können gleichzeitig Benzodiazepine verabreicht werden.

Hinweis: Eine EKG-Überwachung ist vor und während der Behandlung mit Sertindol erforderlich; siehe Abschnitt 4.4.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Sertindol das QT-Intervall in einem größeren Ausmaß verlängert als einige andere Antipsychotika. Sertindol sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, die zumindest ein anderes Antipsychotikum nicht vertragen haben.

Ärzte, die Sertindol verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmaßnah­men vollständig befolgen; siehe Abschnitt 4.3 und 4.4.

Dosistitration

Alle Patienten sollten mit einer Tagesdosis von Sertindol 4 mg/Tag beginnen. Die Dosis sollte schrittweise alle 4–5 Tage um 4 mg erhöht werden, bis die optimale Erhaltungsdosis von 12–20 mg/Tag erreicht ist. Aufgrund der a1-blockierenden Aktivität von Sertindol kann zu Beginn der Titrationsphase eine orthostatische Hypotonie auftreten. Eine Anfangsdosis von 8 mg oder eine rasche Dosiserhöhung heben das Risiko für eine orthostatische Hypotonie deutlich an.

Erhaltungsdosis

Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Nur in Ausnahmefällen sollte die Höchstdosis von 24 mg in Betracht gezogen werden werden, da klinische Studien nicht eindeutig zeigen konnten, dass Dosen über 20 mg konstant wirksamer waren und im oberen Dosisbereich QT-Verlängerungen verstärkt auftreten können.

Der Blutdruck der Patienten sollte während der Titrationsphase, sowie in der frühen Erhaltungsphase kontrolliert werden.

Ältere Patienten

In einer pharmakokinetischen Studie wurden keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Probanden festgestellt. Für Patienten über 65 Jahre liegen jedoch nur begrenzt Daten aus klinischen Studien vor. Mit einer Behandlung sollte erst nach Durchführung einer gründlichen kardiovaskulären Untersuchung begonnen werden. Langsamere Titrationsphasen und niedrigere Erhaltungsdosen können für ältere Patienten angezeigt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Serdolect wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Sertindol kann bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung in der üblichen Dosierung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Pharmakokinetik von Sertindol wird durch Hämodialyse nicht beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter/mittel­schwerer Leberfunktion­sstörung sind eine langsamere Dosistitration sowie eine niedrigere Erhaltungsdosis angezeigt.

Erneute Titration von Sertindol im Falle einer Einnahmeunter­brechung

Die Wiederaufnahme der Medikation bei Patienten, die weniger als eine Woche kein Sertindol eingenommen haben, erfordert keine neuerliche Dosiseinstellung, die Behandlung kann mit der bisherigen Erhaltungsdosis fortgesetzt werden. Bei längerer Unterbrechung ist die empfohlene Methode der Dosiserhöhung zu befolgen. Vor erneuter Titration von Sertindol sollte ein EKG abgeleitet werden.

Umstellung von anderen Antipsychotika

Die Behandlung mit Sertindol kann nach dem empfohlenen Titrationsschema begonnen werden, wobei andere orale Antipsychotika abgesetzt werden. Bei mit Depot-Antipsychotika behandelten Patienten wird mit Sertindol an Stelle der nächsten Depot-Injektion begonnen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Sertindol oder einen der in 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Sertindol ist bei Patienten mit bekannter unbehandelter Hypokaliämie und solchen mit unbehandelter Hypomagnesiämie kontraindiziert.

Patienten mit anamnestisch bekannten klinisch relevanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) dürfen Sertindol nicht einnehmen.

Eine Behandlung mit Sertindol ist außerdem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder dieser Krankheit in der Familienanamnese und bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Verlängerung (QTc-Intervall > 450 msek bei Männern bzw. > 470 msek bei Frauen) kontraindiziert.

Begleitmedika­tionen, die bekanntermaßen eine signifikante QT-Verlängerung hervorrufen, stellen eine Gegenanzeige für eine Sertindol-Behandlung dar. Zu diesen Arzneimitteln zählen:

– Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid)

– einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin)

– einige Makrolide (z.B. Erythromycin)

– einige Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol)

– einige Chinolonantibiotika (z.B. Gatifloxacin, Moxifloxacin)

Diese Liste ist nicht vollständig und einzelne andere Arzneimittel, die bekanntlich auch signifikant das QT-Intervall verlängern (z.B. Cisaprid, Lithium), sind ebenfalls kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sertindol und Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Leberenzyme Cytochrom P450 3A hemmen (siehe Abschnitt 4.5), ist kontraindiziert. Zu den entsprechenden Klassen gehören:

– systemische Behandlung mit „Azol“-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol)

– einige Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin)

– HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Indinavir)

– einige Calcium-Antagonisten (z.B. Diltiazem, Verapamil)

Diese Liste ist nicht vollständig; einzelne andere Arzneimittel, die bekanntlich ebenfalls die CYP3A-Enzyme stark hemmen (z.B. Cimetidin) sind ebenfalls kontraindiziert.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dürfen Sertindol nicht einnehmen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herzkreislauf

In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Antipsychotika. Die mittlere QT-Verlängerung ist am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs (20 und 24 mg) stärker ausgeprägt. Die Verlängerung des QTc-Intervalls birgt bei einigen Arzneimitteln das Risiko, Arrhythmien vom Typ-Torsade de Pointes (TdP) (einer lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardie) sowie plötzlichen Tod hervorzurufen. Klinische und nichtklinische Daten konnten jedoch nicht belegen, dass Sertindol ein größeres arrhythmogenes Potential als andere Antipsychotika hat. Daher sollte Sertindol nur bei Patienten angewendet werden, die zumindest ein anderes Antipsychotikum nicht vertragen haben.

Ärzte, die Sertindol verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmaßnah­men vollständig einhalten.

EKG-Kontrolle:

– EKG-Kontrollen sind vor und während der Behandlung mit Sertindol erforderlich.

– Sertindol ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall von > 450 msek und bei weiblichen Patienten von > 470 msek beobachtet wird.

– EKG-Kontrollen sollten zu Behandlungsbeginn, darauf nach Erreichen des Steady State nach etwa 3 Wochen oder Erreichen einer Dosis von 16 mg und wieder nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten durchgeführt werden.

Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein EKG erforderlich.

– Während der Erhaltungstherapie sind vor und nach jeder Dosiserhöhung EKG-Aufzeichnungen vorzunehmen.

– Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

– Wird während der Behandlung mit Sertindol ein QTc-Intervall von mehr als 500 msek gemessen, sollte die Behandlung mit Sertindol abgebrochen werden.

– Werden bei den Patienten Symptome wie Palpitationen, Krämpfe oder Synkope beobachtet, die ein Zeichen für das Auftreten von Arrhythmien sein könnten, sollte der verschreibende Arzt umgehend eine Untersuchung einschließlich eines EKGs einleiten.

– Das EKG wird idealerweise morgens abgeleitet und für die Berechnung des QTc-Intervalls sind die Bazett- oder die Fridericia-Formel zu bevorzugen.

Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QTc-Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer erheblichen Elektrolytentgle­isung vorliegt, sind vor Behandlungsbeginn mit Sertindol die Kalium- und Magnesiumserum­spiegel zu bestimmen. Gegebenenfalls sind vor Aufnahme einer Behandlung dann niedrige Kalium- und Magnesiumspiegel zu korrigieren. Treten Erbrechen, Diarrhoe oder andere Störungen des Elektrolythau­shaltes auf, oder wird eine Behandlung mit kaliumentziehenden Diuretika durchgeführt, ist eine Kontrolle der Kaliumspiegel im Serum angebracht.

Aufgrund der a1-blockierenden Wirkung von Sertindol kann während der anfänglichen Dosistitration­sphase orthostatische Hypotonie auftreten.

Antipsychotika können die Wirkungen von Dopaminagonisten hemmen. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit sollte die Gabe von Sertindol daher mit Vorsicht erfolgen.

Einige SSRIs wie Fluoxetin und Paroxetin (potente CYP2D6-Hemmer) können die Plasmaspiegel von Sertindol um den Faktor 2–3 erhöhen. Eine Kombinationsthe­rapie mit Sertindol und diesen Arzneimitteln sollte daher nur unter besonderer Vorsicht und bei positiver Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Sertindol kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sertindol sollte bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Hyperglykämie oder der Verschlimmerung eines bereits bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Sertindol wurde in sehr seltenen Fällen berichtet. Eine adäquate klinische Überwachung ist bei diabetischen Patienten und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes Mellitus angeraten.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Personen mit Demenz

Daten von 2 großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Personen mit Demenz, die mit Antipsychotika behandelt wurden, ein gering erhöhtes Sterberisiko haben im Vergleich zu jenen, die nicht behandelt wurden. Es gibt ungenügende Daten, um eine sichere Schätzung der genauen Größe des Risikos vorzunehmen und die Ursache des erhöhten Risikos ist nicht bekannt.

Sertindol ist nicht zugelassen zur Behandlung von demenzbedingten Verhaltensstörun­gen.

Risiko für cerebrovaskuläre Nebenwirkungen

In placebo-kontrollierten Studien hat man bei manchen atypischen Antipsychotika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit Demenz festgestellt. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann daher nicht bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientengruppen ausgeschlossen werden. Serdolect sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

In Hinblick auf das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei älteren Patienten, sollte Sertindol nur mit Vorsicht bei Patienten über 65 Jahren verwendet werden. Eine Behandlung darf erst nach einer genauen kardiovaskulären Untersuchung eingeleitet werden.

Venöse Thromboembolien

Es wurden Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) mit Antipsychotika berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für eine VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Sertindol bestimmt werden und Vorbeugemaßnahmen getroffen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit leichten/mittel­schweren Leberfunktion­sstörungen sollten sorgfältig beobachtet werden. Eine langsamere Dosistitration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind empfehlenswert.

Tardive Dyskinesie

Es wird angenommen, dass tardive Dyskinesie durch eine Überempfindlichkeit der Dopaminrezeptoren in den Basalganglien aufgrund einer chronischen Rezeptorblockade durch Antipsychotika hervorgerufen wird. In klinischen Studien wurde eine niedrige Inzidenz (vergleichbar mit der von Placebo) von extrapyramidalen Symptomen unter Sertindol-Behandlung beobachtet. Dennoch ist eine Langzeitbehandlung mit antipsychotischen Substanzen (vor allem mit höheren Dosierungen) mit dem Risiko der tardiven Dyskinesie verbunden. Treten Anzeichen einer tardiven Dyskinesie auf, sollte eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Medikation erwogen werden.

Anfälle

Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen sollte Sertindol mit Vorsicht angewendet werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

In Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika wurde über einen potenziell tödlichen Symptomenkomplex mit dem Namen „Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)“ berichtet. Die Behandlung des MNS umfasst auch ein sofortiges Absetzen der Neuroleptika.

Absetzen

Akute Absetzsymptome, einschließlich Nausea, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit beinhalten, wurden nach abruptem Absetzen von Antipsychotika berichtet. Auch können die psychotischen Symptome wieder auftreten, und die Entstehung von unwillkürlichen Bewegungsstörungen (wie z. B. Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) wurde berichtet. Daher wird ein schrittweises Absetzen angeraten.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Lactose Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Serdolect nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Sertindol-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall signifikant erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel stellt daher eine Gegenanzeige dar (siehe Abschnitt 4.3). Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3) wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.

Sertindol wird von den Isoenzymen CYP2D6 und CYP3A des Cytochrom P450-Systems weitgehend abgebaut. CYP2D6 tritt in der Bevölkerung polymorph auf, beide Isoenzyme können durch eine Reihe von Psychopharmaka und anderen Medikamenten gehemmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) einnehmen, wird die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2–3 erhöht, Sertindol sollte daher nur unter besonderer Vorsicht in Kombination mit diesen oder anderen CYP2D6-Inhibitoren verabreicht werden. Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Sertindol kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A

Geringfügige Erhöhungen (< 25 %) der Sertindol-Konzentrationen im Plasma wurden für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, einen CYP3A-Hemmer) und Calciumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen. Bei schlechten Metabolisierern von CYP2D6 könnten jedoch die Auswirkungen stärker sein (da die Ausscheidung von Sertindol sowohl über CYP2D6 als auch CYP3A beeinflusst würde). Daher ist die Kombinationsthe­rapie von CYP3A-Inhibitoren mit Sertindol kontraindiziert, weil dies zu einer signifikanten Erhöhung der Sertindol-Spiegel führen könnte und ein routinemäßiges Erkennen von schlechten Metabolisierern von CYP2D6 nicht möglich ist (siehe Abschnitt 4.3).

Der Abbau von Sertindol kann durch Substanzen, die CYP-Isoenzyme induzieren, erheblich verstärkt werden. Vor allem Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital können die Sertindol-Konzentrationen im Plasma um den Faktor 2 bis 3 herabsetzen. Eine reduzierte antipsychotische Wirksamkeit bei Patienten, die diese Arzneimittel oder andere induzierende Wirkstoffe einnehmen, kann eine Anpassung der Sertindol-Dosis in den oberen Dosisbereich notwendig machen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die orale Gabe von Sertindol beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen Mäusen und Ratten, bei systemischer Belastung ähnlich der oder geringer als die beim Menschen in klinischen Studien maximal zu erwartende empfohlene Dosis. Die Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen Erwachsenen, die reversibel war, ergab sich höchstwahrsche­inlich auf Grund eines a 1 – Adrenozeptor Antagonismus.

Beim Menschen wurden Nebenwirkungen wie zum Beispiel Hyperprolaktinämie, Galaktorrhö, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung und Ejakulationsver­sagen berichtet. Diese Nebenwirkungen könnten einen negativen Einfluss auf die weibliche und/oder männliche sexuelle Funktion und Fertilität haben.

Wenn eine klinisch signifikante Hyperprolaktinämie, Galaktorrhöe oder sexuelle Dysfunktion auftritt, sollte eine Dosisreduktion (wenn möglich) oder ein Absetzen überlegt werden.

Die Wirkungen sind beim Absetzen reversibel.

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Sertindol während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen.

Sertindol war in tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien nicht teratogen. In einer Peri-/Postnatal-Studie bei Ratten wurde eine verminderte Fertilität der Nachkommen bei einer Dosis innerhalb des humantherapeu­tischen Bereichs beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Daher darf Sertindol nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons Antipsychotika (inklusive Serdolect) ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und Dauer unterschiedlich sein können. Es wurden Fälle von Unruhe, Störungen des Muskeltonus (zu hoch oder zu niedrig), Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern berichtet. Aus diesem Grund sind Neugeborene sorgfältiger zu überwachen.

Stillzeit

Es wurden keine Studien bei stillenden Müttern durchgeführt, es ist jedoch zu erwarten, dass Sertindol in die Muttermilch übergeht.

Wenn eine Behandlung mit Sertindol für zwingend notwendig gehalten wird, ist ein Abstillen in Betracht zu ziehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sertindol wirkt nicht sedierend. Dennoch sollten Patienten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1 %, die mit der Einnahme von Sertindol in Zusammenhang gebracht werden und sich signifikant von Placebo unterscheiden, sind (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Schnupfen/Nase­nobstruktion, Ejakulationsstörun­gen (vermindertes Ejakulationsvo­lumen), Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Dyspnoe, Parästhesien und QT-Verlängerungen (siehe Abschnitt 4.4).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Das Auftreten von extrapyramidalen Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Sertindol behandelt wurden, entspricht der Häufigkeit des Auftretens bei Patienten, die Placebo erhielten. Zusätzlich konnte in placebokontro­llierten Studien gezeigt werden, dass der Prozentsatz der Sertindol-Patienten, die eine Anti-EPS-Medikation benötigen, sich nicht von dem bei Placebogabe unterschied.

Einige der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, zum Beispiel orthostatische Hypotonie, treten zu Beginn der Behandlung auf und klingen unter fortgesetzter Behandlung ab.

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (>1/10);

Häufig (>1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100);

Selten (> 1/10,000, < 1/1,000); Sehr Selten (< 1/10,000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Sertindol bei akuter Überdosierung vor. Todesfälle sind aufgetreten. Patienten, die Dosierungen bis zu schätzungsweise 840 mg eingenommen hatten, erholten sich ohne Folgeschäden. Als Anzeichen und Symptome von Überdosierung wurden Schläfrigkeit, undeutliche Sprache, Tachykardie, Hypotonie und eine vorübergehende QTc-Verlängerung gemeldet. Es wurden auch Fälle von Torsade de Pointes (TdP) beobachtet, häufig in Zusammenhang mit Begleitmedika­tionen, die bekanntermaßen TdP auslösen.

Behandlung

Bei akuter Überdosierung sind die Atemwege freizuhalten und eine ausreichende Sauerstoffver­sorgung ist sicherzustellen.

Es sollte sofort eine kontinuierliche Überwachung des EKGs und der Vitalzeichen eingeleitet werden. Bei Auftreten einer QTc-Verlängerung wird empfohlen, den Patienten bis zur Normalisierung des QTc-Intervalls zu überwachen. Die Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen für Sertindol ist dabei zu berücksichtigen.

Es sollte ein intravenöser Zugang gelegt und die Verabreichung von Aktivkohle mit einem Abführmittel kann erwogen werden. Auch ist an die Möglichkeit der Einnahme mehrerer Arzneimittel zu denken.

Ein spezifisches Antidot für Sertindol ist nicht bekannt, die Substanz ist nicht dialysierbar, weshalb geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten sind. Hypotonie und Kreislaufkollaps sind entsprechend zu behandeln, z. B. mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr. Bei Anwendung von Sympathomimetika zur Kreislaufunter­stützung sind Adrenalin und Dopamin mit Vorsicht zu dosieren, da eine ß-Stimulierung in Verbindung mit dem a1-Antagonismus durch Sertindol die Hypotonie verstärken kann.

Bei Verabreichung einer antiarrhythmischen Therapie können Substanzen wie Chinidin, Disopyramid und Procainamid prinzipiell ein Risiko von QT-verlängernden Effekten bedeuten, die sich mit den entsprechenden Wirkungen von Sertindol addieren.

Bei schweren extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika verabreicht werden. Die engmaschige ärztliche Überwachung und Kontrolle sollten bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsychotika mit Selektivität für das limbische System, ATC-Code: N05A E 03

Es wird angenommen, dass dem neuropharmako­logischen Profil von Sertindol als Antipsychotikum seine selektive Hemmwirkung auf mesolimbische dopaminerge Neuronen und die ausgewogenen inhibitorischen Effekte auf zentrale Dopamin D2– und Serotonm-5HT2-Rezeptoren sowie auf a1 adrenerge Rezeptoren zugrunde liegen.

In tierexperimentellen pharmakologischen Studien hemmte Sertindol spontan aktive Dopaminneuronen im mesolimbischen ventralen Tegmentum (VTA), und zwar mit einem Selektivitätsqu­otienten von mehr als 100 im Vergleich zu den Dopaminneuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNC). Die

Hemmung der SNC-Aktivität gilt als mitverantwortlich für die mit vielen Antipsychotika einhergehenden Bewegungsstörun­gen (EPS).

Es ist bekannt, dass Antipsychotika die Prolaktinserum­spiegel über eine Dopaminblockade erhöhen. Die Prolaktinspiegel von Sertindol-Patienten blieben innerhalb des Normbereichs, sowohl in Kurzzeitstudien als auch während Langzeitbehandlung (ein Jahr). Dennoch wurden Hyperprolaktinämie und prolaktinbezogene Nebenwirkungen zeitweise beim Postmarketing Einsatz von Sertindol berichtet.

Sertindol hat keinen Einfluss auf die Muskarin- und Histamin-H1-Rezeptoren. Dies wird durch die Abwesenheit von anticholinergen und sedierenden Wirkungen bestätigt, die mit diesen Rezeptoren in Verbindung gebracht werden.

Weitere Informationen zu klinischen Studien

Die prospektive Sertindol Kohorten Studie (SCoP), war eine multinationale Studie, die als große Einzelstudie unter normalen Anwendungsbedin­gungen durchgeführt wurde, die die generelle Sterblichkeit, die kardiale Sicherheit und Suizidalität von Sertindol mit jener mit Risperidon verglich. Die Studie wurde als prospektive, randomisierte teilweise verblindete Studie mit zwei Parallelgruppen geführt; Sertindol (n=4930) und Risperidon (n=4928) mit einem Behandlungszeitraum von bis zu 4 Jahren.

Die generelle Sterblichkeit (der erste primäre Endpunkt) war ähnlich sowohl für Sertindol als auch für Risperidon. Die Todesursachen waren unterschiedlich zwischen den zwei Behandlungsgruppen. Die Haupttodesursache bei den mit Sertindol behandelten Patienten war kardial, mit einem signifikant höheren Risiko der kardialen Sterblichkeit als in der Risperidon Gruppe. Bei Patienten, die mit Sertindol behandelt wurden, wurde ein geringeres Risiko von Suizidversuchen beobachtet. Obwohl das Risiko eines vollendeten Suizids zwischen den zwei Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die apparente Clearance etwa 20 % niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als bei einer Einzelgabe zu erwarten ist. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentra­tionen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mäßig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte bis zu einem Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10 % der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.

Resorption

Sertindol wird gut resorbiert, wobei der tmax von Sertindol nach oraler Gabe etwa 10 Stunden beträgt. Verschiedene Dosisstärken sind bioäquivalent. Nahrungsaufnahme und Aluminium-Magnesium-Antazida haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Sertindol-Resorption.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen (Vß/F) von Sertindol beträgt nach Mehrfachdosierung etwa 20 l/kg. Sertindol wird zu etwa 99,5 % an Plasmaproteine gebunden, vor allem an Albumin und al-saures Glykoprotein. Bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis liegen 90 % der gemessenen Konzentrationen unter 140 ng/ml (etwa 320 nmol/l). Die Penetration von Sertindol in Erythrozyten erfolgt bei einem Blut/Plasmaver­hältnis von 1,0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn- und Placenta-Schranke.

Biotransformation

Im menschlichen Plasma wurden zwei Metaboliten identifiziert: Dehydrosertindol (Oxidation des Imidazolidinon­ringes) und Norsertindol (N-Dealkylierung). Die Konzentrationen von Dehydrosertindol und Norsertindol liegen bei etwa 80 % bzw. 40 % der Muttersubstanz im Steady-State. Die Wirkung von Sertindol geht vorwiegend von der Muttersubstanz aus, die Metaboliten haben beim Menschen offenbar keine nennenswerten pharmakologischen Wirkungen.

Elimination

Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50–60 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4 % der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1 % der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der verbleibenden Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Fäzes.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine QT-Verlängerung im EKG, möglicherweise infolge einer Hemmung des verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals (Ikr, HERG), wurde in tierexperimentellen Studien beobachtet. In Purkinje-Fasern von Kaninchen und Hunden fehlen für Sertindol jedoch die frühen Nachdepolarisa­tionen. Frühe Nachdepolarisa­tionen gelten als wesentliche Auslöser von Torsade de Pointes. Sertindol induzierte auch bei experimentell herbeigeführter schwerer Hypokalämie (1,5 mmol) und Bradykardie keine Kammerarrhythmien vom Torsade de Pointes-Typs in Kaninchenherzen nach operativer Entfernung des AV-Knotens. Ein Extrapolieren von am Tier gefundenen Ergebnissen auf den Menschen in Bezug auf QT-Verlängerung und Arrhythmie muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da artspezifische Unterschiede angenommen werden.

Die akute Toxizität von Sertindol ist gering. In chronischen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden (entsprechend 3–5-facher klinischer Exposition) wurden verschiedene Wirkungen beobachtet, die mit den pharmakologischen Eigenschaften der Substanz übereinstimmen.

Tierische Reproduktionsstu­dien ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen.

In einer peri/postnatalen Studie an Ratten wurde eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, ein reduziertes Wachstum der Jungtiere und eine verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet bei Dosen, bei denen eine Wirkung auf die Mutter mit ähnlichen oder weniger als die maximal empfohlene klinische Dosis auf Basis einer mg/m2 in Beziehung gebracht wurde.

Paarungsverhalten und Fertilität der Nachkommen von Sertindol-Behandelten weiblichen Ratten waren vermindert.

Paarungsverhalten und Fertilität bei männlichen Ratten wurden bei Dosierungen von 0,14 mg/kg/Tag und darüber beeinflusst. Die Störung der Fertilität bei Erwachsenen, die reversibel war, wurde dem pharmakologischen Profil von Sertindol zugeschrieben.

Sertindol erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Genotoxizitätsstu­dien als nicht toxisch. An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstu­dien zeigten keine für die klinische Anwendung von Sertindol relevanten tumorigenen Wirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Maisstärke,

Lactose-Monohydrat,

Hydroxypropyl­cellulose,

mikrokristalline Cellulose,

Croscarmellose-Natrium,

Magnesiumstearat.

Filmschicht

Hypromellose,

Titandioxid (E 171),

Macrogol 400 und

4 mg: Eisenoxid gelb (E 172)

12 mg: Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172)

16 mg: Eisenoxid rot (E 172)

20 mg: Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid schwarz (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dieses Arzneimittel erfordert keine speziellen Temperaturlage­rungsbedingun­gen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/PVdC-Verbundfolie (transparent oder weiß) mit Aluminiumfolie in einem Umkarton mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 oder 100 Tabletten.

Polyethylen hoher Dichte (HDPE) – Behältnis 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dänemark

Vertrieb:

Lundbeck Austria GmbH

Spaces Square One

Leopold Ungar Platz 2

1190 Wien

Tel: +43 1 253 621 6033

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Serdolect 4 mg – Filmtabletten: 1–21725

Serdolect 12 mg – Filmtabletten: 1–21727

Serdolect 16 mg – Filmtabletten: 1–21728

Serdolect 20 mg – Filmtabletten: 1–21729

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 23.05.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.06.2013

Mehr Informationen über das Medikament Serdolect 20 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21729
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
H.Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, 2500 Kopenhagen - Valby, Dänemark