Samtoral forte 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm pro Sprühstoß - Druckgasinhalation - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Samtoral levis 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm pro Sprühstoß – Druckgasinhalation

Samtoral Standard 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm pro Sprühstoß – Druckgasinhalation

Samtoral forte 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm pro Sprühstoß – Druckgasinhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosis (aus dem Ventil) enthält:

25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 50, 125 oder 250 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Dies entspricht einer abgegebenen Dosis (aus dem Mundrohr ) von 21 Mikrogramm Salmeterol und 44, 110 oder 220 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Für die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Druckgasinhalation, Suspension

Der Behälter enthält eine weiße bis nahezu weiße Suspension.

Die Wirkstoffbehälter sind in violette Kunststoff-Mundrohre eingefügt, die eine Öffnung mit integriertem Zerstäuber enthalten und mit einer Schutzkappe versehen sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Samtoral ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei der die Anwendung von langwirksamen ß2-Agonisten und inhalativem Kortikosteroid in Kombination angezeigt ist:

– bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden sowie kurzwirksamen ß2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind.

oder

– bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden sowie langwirksamen ß2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung: zur Inhalation

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den Behandlungserfolg erforderlich ist, Samtoral täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten sich regelmäßig weiterhin vom Arzt untersuchen lassen, so dass die Dosisstärke des Samtoral Inhalators, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein Kortikosteroid allein zu inhalieren. Patienten, die einen langwirksamen ß2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Samtoral heruntertitriert werden, wenn im Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Anamnese nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Patienten sollte die Dosisstärke von Samtoral verordnet werden, die die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält.

Die Stärke Samtoral 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm ist nicht angezeigt bei Erwachsenen und Kindern mit schwerem Asthma bronchiale.

Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigen sollte, sollten ausreichende Dosierungen eines ß2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verschrieben werden.

2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat oder

2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 125 Mikrogramm Fluticasonpropionat

oder

2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit persistierendem mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essentiell ist, kann eine Kurzzeit-Anwendung von Samtoral in Form einer initialen Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und abgewogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Während der Abstufung der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbe­handlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsem­pfehlung. Samtoral ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Die Stärke Samtoral 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm ist für Erwachsene und Kinder mit schwerem Asthma bronchiale nicht geeignet; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung von inhalativem Kortikosteroid allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Kinder ab 4 Jahren:

2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Die für Kinder maximal zugelassene Dosis Fluticasonpro­pionat, abgegeben aus einem Samtoral Druckgasinhalator, ist 100 Mikrogramm 2-mal täglich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Samtoral Druckgasinhalator bei Kindern unter 4 Jahren wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder unter 12 Jahre könnten Schwierigkeiten haben, die Auslösung eines Sprühstoßes und das Einatmen abzustimmen. Die Anwendung einer Inhalationshilfe mit dem Samtoral Druckgasinhalator wird für Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten haben oder haben könnten, die Auslösung eines Sprühstoßes mit der Inhalation zu koordinieren. Eine rezente klinische Studie hat gezeigt, dass Kinder, die eine Inhalationshilfe benützen, eine Aufnahme ähnlich jener von Erwachsenen ohne Verwendung einer Inhalationshilfe und Kindern, die den Diskus verwendet haben, zeigen. Dies bestätigt, dass eine Inhalationshilfe eine schlechte Inhalationstechnik kompensieren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Es kann die Volumatic-Inhalationshilfe verwendet werden (je nach lokalen Empfehlungen).

Die Patienten sollten in der richtigen Handhabung und Pflege ihres Inhalators und der Inhalationshilfe unterwiesen werden. Es sollte überprüft werden, wie sie die Geräte anwenden, um die optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in der Lunge zu gewährleisten. Die Patienten sollten immer dieselbe Inhalationshilfe verwenden, da ein Wechsel zwischen Inhalationshilfen zu Änderungen in der zu den Lungen gelangenden Dosis führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Auf eine Erstverordnung oder einen Wechsel der Inhalationshilfe sollte immer eine Neueinstellung an die geringste wirksame Dosierung erfolgen.

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell angepasst werden. Für die Anwendung von Samtoral bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Patienten sollen zu einer ordnungsgemäßen Anwendung ihres Inhalators angeleitet werden (siehe Gebrauchsinfor­mation).

Während der Inhalation soll der Patient vorzugsweise sitzen oder stehen. Der Inhalator wurde für die Anwendung in der vertikalen Position entwickelt.

Vor der ersten Anwendung ist die Schutzkappe vom Mundstück abzuziehen, indem leicht an beiden Seiten der Kappe gedrückt wird. Um sicherzustellen, dass der Inhalator funktioniert, ist er kräftig zu schütteln, zwischen Fingern und Daumen zu halten, mit dem Daumen unter dem Mundstück und Sprühstöße sind in die Luft auszulösen, bis das Zählwerk 120 anzeigt. Der Inhalator sollte unmittelbar vor der Auslösung eines Sprühstoßes jedes Mal gut geschüttelt werden. Auch wenn der Inhalator eine Woche oder länger nicht angewendet wurde, ist die Schutzkappe vom Mundstück abzuziehen, der Inhalator kräftig zu schütteln und es sind zwei Sprühstöße in die Luft auszulösen. Jedes Mal, wenn der Inhalator ausgelöst wird, reduziert sich die Zahl am Zählwerk um eins.

1. Patienten sollen die Schutzkappe vom Mundstück durch leichtes Drücken an beiden Seiten der Kappe abziehen.

2. Patienten sollen den Inhalator, einschließlich Mundstück, innen und außen auf lose Partikel überprüfen.

3. Patienten sollen den Inhalator kräftig schütteln um sicher zu stellen, dass alle losen Partikel entfernt und der Inhalt des Inhalators gleichmäßig gemischt wurde.

4. Patienten sollen den Inhalator zwischen Fingern und Daumen, mit dem Daumen unter dem Mundstück, aufrecht halten.

5. Patienten sollen so tief wie möglich ausatmen, das Mundstück zwischen die Zähne in den Mund nehmen und die Lippen um das Mundstück schließen. Patienten müssen instruiert werden, dass ein Beißen auf das Mundstück zu vermeiden ist.

6. Während des Einatmens durch den Mund den Wirkstoffbehälter fest nach unten drücken, um die Suspension freizusetzen, während der Patient gleichzeitig weiterhin gleichmäßig und tief einatmet.

7. Während die Patienten den Atem anhalten, soll das Mundstück vom Mund abgesetzt und der Finger oben vom Wirkstoffbehälter genommen werden. Die Patienten sollen den Atem so lange wie möglich anhalten.

8. Wenn die Patienten eine zweite Inhalation vornehmen sollen sie den Inhalator weiterhin aufrecht halten und ungefähr eine halbe Minute warten, bevor die Schritte 3. bis 7. wiederholt werden.

9. Patienten sollen unmittelbar danach die Schutzkappe wieder in der richtigen Position aufsetzen indem sie diese fest andrücken und einrasten lassen. Dazu ist nicht viel Kraft erforderlich und die Schutzkappe sollte einrasten.

Die Patienten sollen die Schritte 5., 6. und 7. sorgfältig und in Ruhe durchführen. Es ist wichtig, mit dem Einatmen so langsam wie möglich zu beginnen, unmittelbar bevor der Inhalator angewendet wird. Patienten sollen für die ersten Male einen Spiegel zu Hilfe nehmen. Wenn sie einen „feinen Nebel” sehen, der oben vom Inhalator oder seitlich aus ihrem Mund kommt, sollen sie noch einmal bei Schritt 3. anfangen.

Patienten sollten nach jeder Anwendung ihren Mund mit Wasser ausspülen und ausspucken und/oder ihre Zähne putzen, um das Risiko einer oropharyngealen Candidiasis und Heiserkeit zu minimieren.

Patienten sollen sich an den Arzt wenden, wenn das Zählwerk „020“ anzeigt, um die Weiterversorgung sicherzustellen. Das Zählwerk stoppt bei „000“, wenn alle empfohlenen Sprühstöße inhaliert wurden. Verwenden Sie einen neuen Inhalator, wenn das Zählwerk auf „000“ steht.

Patienten sollten weder versuchen, die Zahl am Zählwerk zu verändern, noch das Zählwerk vom Wirkstoffbehälter zu trennen. Das Zählwerk kann nicht verstellt werden. Es ist dauerhaft mit dem Wirkstoffbehälter verbunden.

Der Inhalator sollte mindestens einmal pro Woche gereinigt werden.

1. Schutzkappe abziehen.

2. Wirkstoffbehälter nicht vom Plastikgehäuse trennen.

3. Mundstück und Plastikgehäuse innen und außen mit einem trockenen Tuch oder Taschentuch abwischen.

4. Schutzkappe wieder in der richtigen Position aufsetzen. Dazu ist nicht viel Kraft erforderlich und die Schutzkappe sollte leicht einrasten.

DER WIRKSTOFFBEHÄLTER (METALL) DARF NICHT IN WASSER GELEGT WERDEN.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Samtoral Inhalatoren sollen nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Patienten sollten nicht während einer Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas auf Samtoral eingestellt werden.

Schwere Asthma-bezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Samtoral auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Samtoral verschlechtern.

Steigende Anforderungen in Bezug auf die Verwendung von Reliever/Bedar­fsmedikation (kurzwirksamen Bronchodilatatoren) oder ein verlangsamtes Ansprechen auf die Reliever/Bedar­fsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potentiell lebensbedrohlich, und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Samtoral-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der Abstufung der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Danach ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Es sollte die geringste wirksame Dosis von Samtoral zur Anwendung kommen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Samtoral sollte aufgrund des Risikos eines Asthmaanfalls nicht abrupt abgebrochen werden. Die Therapie sollte unter ärztlicher Kontrolle langsam reduziert werden.

Wie alle kortikosteroid­haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Samtoral bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose sowie bei Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen des Respirationstrakts mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, unverzüglich eingeleitet werden.

In seltenen Fällen kann Samtoral Herzrhythmusstörun­gen z.B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, sowie eine leichte vorübergehende Senkung der SerumKaliumwerte bei hohen therapeutischen Dosen verursachen. Samtoral sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörun­gen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unbehandelter Hypokaliämie oder Patienten, die für geringe Serum-Kaliumwerte anfällig sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.

Wie bei anderer Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des pfeifenden Atmens und Atemnot nach der Anwendung ausgelöst werden. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung des Samtoral Inhalators sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbe­handlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe Sektion Kinder und Jugendliche für Informationen über systemische Effekte inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrin­densuppression und akuter adrenaler Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrin­densuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Dosen zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1000 Mikrogramm beschrieben. Eine akute adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzung, Operation, Infektion oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch wie z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübun­g, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Die systemische Aufnahme von Salmeterol und Fluticasonpropionat erfolgt weitgehend über die Lungen. Da die Anwendung einer Inhalationshilfe mit einem Inhalator die Wirkstoffabgabe in die Lunge erhöhen kann, sollte beachtet werden, dass dies möglicherweise zu einem Ansteigen des Risikos systemischer Nebenwirkungen führen könnte.

Die Vorteile einer Inhalationsbe­handlung mit Fluticasonpropionat sollten den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern, allerdings können Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, für einen beträchtlichen Zeitraum der Gefahr einer eingeschränkten adrenalen Reserve ausgesetzt bleiben. Daher sollten diese Patienten mit besonderer Sorgfalt behandelt und die Nebennierenfunktion regelmäßig überwacht werden. Patienten, die in der Anamnese hohe Dosierungen systemisch applizierter Kortikosteroide erhielten, sind durch eine solche möglicherweise noch bestehende Suppression ebenfalls gefährdet. Die Möglichkeit einer verbleibenden Schädigung sollte bei Notfällen oder in bestimmten Situationen, die Stress verursachen könnten, in Betracht gezogen und die entsprechende Kortikosteroid­behandlung überlegt werden. Das Ausmaß der Nebennierenfun­ktionseinschränkung könnte es erforderlich machen, vor bestimmten Eingriffen einen Facharzt zu konsultieren.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten Inhibitoren des Enzyms CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

Im Rahmen einer 3-jährigen Studie wurden bei Patienten mit COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung), die Salmeterol und Fluticasonpropionat als mittels Diskus verabreichtem Kombinationspräpa­rat erhalten hatten, vermehrt Infektionen der unteren Atemwege (insbesondere Lungenentzündung und Bronchitis) im Vergleich zu Placebo-Gruppe berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei dieser Studie zeigte sich, dass bei älteren Patienten, bei Patienten mit niedrigerem Body Mass Index (<25 kg/m2), sowie Patienten mit sehr schwerem Krankheitsverlauf (FEV1 < 30 % des Normwertes) das größte Risiko eine Pneumonie zu entwickeln bestand, unabhängig von der Behandlung. Die behandelnden Ärzte sollten die mögliche Entwicklung einer Pneumonie, sowie anderer Infektionen der unteren Atemwege bei Patienten mit COPD besonders im Auge behalten, da sich die klinischen Anzeichen solcher Infektionen und eine Exazerbation häufig überlappen. Falls bei einem Patienten mit schwerer COPD bereits eine Pneumonie aufgetreten ist, so sollte die Behandlung mit Samtoral überprüft werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Samtoral – Druckgasinhalation wurde in Patienten mit COPD nicht bewiesen, daher ist Samtoral – Druckgasinhalation nicht für die Anwendung an Patienten mit COPD indiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol erhöht signifikant die systemische Exposition von Salmeterol. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Effekte führen (z.B. Verlängerung des QTc Intervalls und Herzklopfen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4 Hemmern sollte deshalb vermieden werden, außer wenn der Nutzen gegenüber dem potentiell erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Corticosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Corticosteroide gemeldet wurden.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticasonpropionat einnehmen (charakteristis­cherweise > 1000 Mikrogram­m/Tag) tragen ein besonderes Risiko. Besonders bei hohen Dosen über längere Zeiträume kann es zu systemischen Auswirkungen kommen. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing Syndrom, cushingoides Aussehen, Nebennierensup­pression, akute Nebennierenkrise und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depression oder Aggression. Eine Überweisung des Kindes oder Jugendlichen an einen pädiatrischen Lungenfacharzt sollte in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern unter Langzeitbehandlung mit inhalativen Kortikosteroiden werden regelmäßige Größenkontrollen empfohlen. Die inhalierte Kortikosteroiddosis sollte auf die niedrigste, zur Kontrolle von Asthma gerade noch wirksame Dosis reduziert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

ß-adrenerge Blocker können die Wirksamkeit von Salmeterol abschwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung sowohl von nicht selektiven als auch selektiven ß-Blockern sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. ß2 Agonist Therapie kann zu potentiell schwer wiegender Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist geboten bei akutem schwerem Asthma, da dieser Effekt durch eine begleitende Behandlung mit Xanthin Derivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen ß-adrenergen Arzneimitteln kann einen potentiell additiven Effekt haben.

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten FirstPass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentra­tionen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhten 2-mal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des Cytochrom CYP3A4) die Plasmakonzentra­tionen von nasal appliziertem Fluticasonpropionat mehrere hundert Mal, mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Kortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen nicht überwiegt.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies reduzierte, verglichen mit Fluticasonpropionat alleine, das Kortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten Inhibitoren von CYP3A, wie z. B. Itraconazol und Cobicistat-haltigen Produkten, und moderaten CYP3A Inhibitoren so wie Erythromycin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen sollten vermieden werden, es sei denn der Nutzen überwiegt das potentiell erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen, in diesem Fall sollten die Patienten hinsichtlich systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Bei 15 gesunden Freiwilligen ergab die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (400 mg oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 7 Tage eine signifikant erhöhte Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol alleine (siehe Abschnitt 4.4), zum erhöhten Auftreten anderer systemischer Nebenwirkungen der Salmeterolbehan­dlung führen (z.B. Verlängerung des QTc Intervalls und Herzklopfen).

Es konnten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutglucose oder Kaliumblutwerte beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol erhöhte weder die Clearanceshal­bwertszeit von Salmeterol noch die Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol sollte vermieden werden, außer die Vorteile überwiegen gegenüber dem potentiell erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung. Ein ähnliches Wechselwirkun­gsrisiko mit anderen starken CYP3A4 Hemmern ist wahrscheinlich (z.B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).

Bei 15 gesunden Freiwilligen ergab eine gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin (500 mg oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 6 Tage eine kleine, aber statistisch nicht signifikant erhöhte Salmeterolexpo­sition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine Daten vom Menschen. Tierstudien zeigten keine Wirkung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.

Eine große Anzahl von Daten über schwangere Frauen (mehr als 1000 Geburten) zeigt keine Fehlbildungen oder feto/neonatale Toxizität in Zusammenhang mit Samtoral. Tierstudien zeigten Reproduktionsto­xizität nach Gabe von ß-2-adrenorezepto­ragonisten und Glukocorticos­teroiden (siehe Abschnitt 5.3.).

Die Anwendung von Samtoral bei Schwangeren darf nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von Schwangeren muss die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Ob Salmeterol und Fluticasonpropionat bzw. Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden ist nicht bekannt.

Studien haben ergeben, dass Salmeterol, Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden werden.

Ein Risiko beim Stillen von Neugeborenen und Säuglingen kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und dem Vorteil der Behandlung für die Mutter ist die Entscheidung zu treffen, entweder das Stillen oder die Samtoraltherapie abzubrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Samtoral Druckgasinhalation hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Da Samtoral Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10,000 bis < 1/1000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei die Inzidenz in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtig­t wurde.

1. unter Placebo häufig berichtet

2. unter Placebo sehr häufig berichtet

3. im Zeitraum von 3 Jahren in einer COPD-Studie berichtet

4. siehe Abschnitt 4.4

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Wie bei anderen Inhalationsbe­handlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einem unmittelbaren Anstieg an pfeifendem Atmen (Giemen) und Atemnot nach der Anwendung einhergehen. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Samtoral – Druckgasinhalation sollte unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum sowie in seltenen Fällen in der Speiseröhre auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis im Mund- und Rachenraum kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung von Samtoral Druckgasinhalator der Mund mit Wasser ausgespült bzw. gegurgelt wird und/oder die Zähne geputzt werden. Bei symptomatischer Candidiasis des Mund-und Rachenraums empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Samtoral Druckgasinhalator sollte währenddessen fortgeführt werden.

Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensände­rungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Samtoral verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Samtoral aufgrund einer Überdosierung des ß-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, daher sollte der Plasmakaliumspiegel überwacht werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung : Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrin­denfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage wieder hergestellt ist, wie durch Plasma-KortisolMessungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpro­pionat : Die adrenale Reserve sollte überwacht werden und die Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Nach erfolgter Stabilisierung sollte die Behandlung mit der empfohlenen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids fortgesetzt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrin­densuppression.

In den Fällen einer sowohl akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Samtoral in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Adrenergika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Wirkstoffen, ausgenommen Anticholinergika

ATC-Code: R03AK06

Samtoral enthält Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, die verschiedene Wirkungsmecha­nismen haben.

Die beiden Wirkungsmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) ß2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame ß2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine glucokortikosteroid-antiinflammato­rische Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control”, GOAL) an 3416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Samtoral mit dem inhalativen Kortikosteroid Fluticasonpropionat allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Samtoral mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid allein und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.

*Gute Asthmakontrolle wurde mit Samtoral schneller als mit inhalativem Kortikosteroid (ICS) allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Samtoral behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Patienten betrug die Behandlungszeit bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle bei den mit Samtoral behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.

Die Gesamtstudiener­gebnisse zeigten folgendes:

*Gute Asthmakontrolle; weniger als oder genau zwei Tage mit Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 wird definiert als „Symptome für einen kurzen Zeitraum im Laufe des Tages), Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten an weniger oder genau 2 Tagen und weniger als oder genau 4 mal pro Woche, größer als oder genau 80 % des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten, größer als oder genau 80 % des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Samtoral 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm bei 2-mal täglicher Inhalation als Initialbehandlung bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale in Betracht gezogen werden kann, wenn eine schnelle Asthmakontrolle als essentiell erachtet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppen­studie mit 318 Patienten ab 18 Jahren mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen zweimal täglich (doppelte Dosis) Samtoral über zwei Wochen. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen jeder Stärke von Samtoral über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu einem geringen Ansteigen der Beta-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen führte (Tremor; 1 Patient [1 %] vs. 0, Palpitationen; 6 [3 %] vs 1 [<1 %], Muskelkrämpfe; 6[3 %] vs 1 [< 1 %]) und einer ähnlichen Inzidenz von mit inhalativen Kortikosteroiden in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen (z.B. orale Candidiasis; 6 [6 %] vs 16 [8 %], Heiserkeit; 2 [2 %] vs 4 [2 %]) verglichen mit einer Inhalation zweimal täglich. Der geringe Anstieg der ß-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn der Arzt daran denkt, die Samtoral -Dosis bei erwachsenen Patienten, die kurzfristig (bis zu 14 Tage) eine zusätzliche Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden benötigen, zu verdoppeln.

Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo – zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei erwachsenen und jugendlichen Personen evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an kombiniertena­temwegsbezoge­nen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten auf Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47 % der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.

Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP versus FP alleine zu vergleichen. Eine Studie wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4–11 Jahren (VESTRI Studie) durchgeführt. In beiden Studien hatten die eingeschlossenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Spitalaufenthalt oder Asthma Exazerbation im letzten Jahr. Das primäre Ziel der beiden Studien war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen Beta2-Agonisten (LABA) zu ICS Therapie (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS Therapie (nur FP) im Vergleich unterlegen war in Bezug auf das Risiko von ernsthaften Asthma-bedingten Vorfällen (Asthma-bedingte Krankenhausau­fenthalt, endotracheale Intubation, Tod). Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS Therapie (nur FP) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, das den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder Krankenhausau­fenthalt bzw. Aufsuchen einer Notfallambulanz wegen Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).

In Summe wurden 11679 bzw. 6208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich dem primären Endpunkt Sicherheit wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in 26 Wochen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie:

a Wenn der resultierende obere 95 % CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

b Wenn der resultierende obere 95 % CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

Bezüglich dem sekundären Endpunkt Wirksamkeit wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma Exazerbation bei Salmeterol/FP verglichen mit FP alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.

AUSTRI

VESTRI

In Studie SAM101667, bei 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma, zeigte sich die Kombination von Salmeterol/ Fluticasonpropionat in Bezug auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion gleichermaßen wirksam wie eine Verdoppelung der Dosis von Fluticasonpro­pionat. Diese Studie war nicht zur Untersuchung der Auswirkung auf Exazerbationen konzipiert.

In einer Studie, die 4– bis 11– jährige Kinder [n = 428] randomisierte, wurde Salmeterol/Flu­tikasonpropio­nat DISKUS (50/100 Mikrogramm, eine Inhalation zweimal täglich) mit Salmeterol/Flu­tikasonpropio­nat Druckgasinhalation (25/50 Mikrogramm, zwei Inhalationen zweimal täglich) über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verglichen. Die angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert beim mittleren morgendlichen PEF Wert in den Wochen 1–12 betrug 37,7 L/min in der DISKUS Gruppe und 38,6L/min in der Druckgasinhala­tionsgruppe. Beide Behandlungsgruppen zeigten Verbesserungen bei Notfall- und Symptom-freien Tagen und Nächten.

Eine 8-wöchige doppelblinde, multizentrische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP Druckgasinhalator (25/50 Mikrogramm, 1 oder 2 Inhalationen zweimal täglich) im Vergleich zu FP alleine (50 Mikrogramm, 1 oder 2 Inhalationen täglich) bei japanischen Kindern (im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren) mit kindlichem Bronchialasthma zu bewerten. 99 % (148/150) bzw. 95 % (142/150) der randomisierten Patienten, die mit Salmeterol-FP oder FP alleine behandelt wurden, schlossen die Doppelblindperiode ab. Die Sicherheit einer Langzeitbehandlung mit Salmeterol-FP Druckgasinhalator (25/50 Mikrogramm, 1 oder 2 Inhalationen zweimal täglich) wurde in einer 16-wöchigen, offenen Verlängerungsbe­handlungsperi­ode beurteilt. 93 % (268/288) schlossen die Verlängerungspe­riode ab. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeits-Endpunkt der mittleren Veränderung vom Ausgangswert beim totalen Asthma Symptomwert (Doppelblindpe­riode). Keine statistisch signifikante Überlegenheit zugunsten von Salmeterol-FP gegenüber FP wurde nachgewiesen (95 % Cl [-2.47; 0.54], p=0.206). Es gab keine offensichtlichen Unterschiede beim Sicherheitsprofil zwischen Salmeterol-FP bzw. FP alleine (8wöchige Doppelblindpe­riode), darüber hinaus wurden keine neuen Sicherheitssignale bei der Anwendung von Salmeterol-FP in der 16-wöchigen, offenen Verlängerungspe­riode identifiziert. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Salmeterol-FP sind jedoch unzureichend, um die Nutzen/Risiko Abwägung von Salmeterol-FP bei Kindern unter 4 Jahren nachzuweisen.

Es wurde eine retrospektive epidemiologische Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der elektronische Patientenakten aus UK herangezogen wurden, um das Risiko von MCMs (schwere angeborene Missbildungen) nach Exposition von inhaliertem FP alleine als auch Salmeterol/FP im Vergleich zu nicht FP-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.

In der Asthmagruppe mit 5362 ICS Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1612 (30 %) FP oder Salmeterol/FP exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95 % CI: 0,5–2,3) für FP exponierte versus nicht-FP ICS exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95 % CI: 0,7 – 2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von FP vs. Salmeterol/FP im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 FP-exponierten Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15840 Schwanger­schaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2.8 MCM Fälle pro 100 Schwanger­schaften).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach inhalativer Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Kombination war die Pharmakokinetik jedes einzelnen Bestandteils mit der Kinetik vergleichbar, die sich bei voneinander getrennter Anwendung ergab.

Daher kann bei der Beurteilung der Pharmakokinetik jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentra­tionen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat bei Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vor-systemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt 91 %.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäure­metabolit. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.

Die Wirksamkeit über 21 Behandlungstage mit Samtoral 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm Druckgasinhalation (2 Inhalation mit 2 Sprühstoße pro Tag mit oder ohne Inhalationshilfe) oder Samtoral Diskus levis 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm (1 Inhalation 2 mal pro Tag) wurde bei 31 Kindern zwischen 4 und 11 Jahren mit leichtem Asthma evaluiert. Die systemische Aufnahme von Fluticasonpropionat war vergleichbar für Samtoral Druckgasinhalation mit Inhalationshilfe (107 pg h/ml [95 % CI: 45.7, 252.2]) und Samtoral Diskus (138 pg h/ml [95 % CI: 69.3, 273.2]), jedoch geringer für Samtoral Druckgasinhalation (24 pg h/ml [95 % CI: 9.6, 60.2]). Die systemische Aufnahme von Salmeterol war vergleichbar für Samtoral Druckgasinhalation, Samtoral Druckgasinhalation mit Inhalationshilfe und Samtoral Diskus (126 pg h/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95 % CI: 54, 200] bzw. 110 pg h/ml [95 % CI: 55, 219]).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien zeigte sich, dass Glucokortikos­teroide Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbil­dungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Präklinische Studien mit Salmeterol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine embryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Dosierungen, die bekanntlich mit Glucokortikosteroid-induzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt. Weder Salmeterolxinafoat noch Fluticasonpropionat zeigten ein Potenzial für genetische Toxizität.

Das FCKW-freie Treibmittel Norfluran zeigte bei einer großen Anzahl von Tierspezies, die über Zeiträume von 2 Jahren täglich exponiert wurden, in sehr hohen Dampfkonzentra­tionen, die weit über denen lagen, denen Patienten möglicherweise ausgesetzt sind, keine toxischen Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Treibmittel: Norfluran (HFA 134a).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Der Behälter enthält eine Druckgasinhalation. Keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen, vor direktem Sonnenlicht schützen. Den Behälter nicht anstechen, durchbohren oder verbrennen, auch wenn er scheinbar leer ist.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimitteln in Druckbehältern kann die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel abnehmen, wenn der Behälter kalt ist.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Suspension ist in einem innen lackierten 8 ml Aluminium-Druckbehälter enthalten, der mit einem Dosierventil versiegelt ist. Die Wirkstoffbehälter werden in violette Kunststoff-Mundrohre gesteckt, die ein Mundstück mit einem integrierten Zerstäuber haben und mit einer Schutzkappe versehen sind. Der Behälter ist mit einem Zählwerk versehen, das die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße des Arzneimittels anzeigt. Die Zahl erscheint in einem Fenster an der Rückseite des KunststoffMun­drohres. Ein Druckbehälter gibt 120 Sprühstöße ab.

Die Inhalatoren sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten:

1 × 1 Druckgasinhalator mit 120 Sprühstößen

oder 2 × 1 Druckgasinhalator mit 120 Sprühstößen

oder 3 × 1 Druckgasinhalator mit 120 Sprühstößen

oder 10 × 1 Druckgasinhalator mit 120 Sprühstößen (Klinikpackung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Allen Pharmazeutika Ges.m.b.H., Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Samtoral levis Z.Nr.: 1–23953

Samtoral standard Z. Nr.: 1–23954

Samtoral forte Z. Nr.: 1–23955

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29.01.2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.06.2010

10. STAND DER INFORMATION

März 2022

Mehr Informationen über das Medikament Samtoral forte 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm pro Sprühstoß - Druckgasinhalation

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-23955
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Allen Pharmazeutika GmbH, Wagenseilgasse 3, Euro Plaza/Gebäude I/4. Stock -, 1120 Wien, Österreich