Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm /100 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm
Jede einmalige Inhalation liefert eine abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) von 47 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 92 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm
Jede einmalige Inhalation liefert eine abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) von 45 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 229 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm
Jede einmalige Inhalation liefert eine abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) von 43 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 432 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede abgegebene Dosis enthält ungefähr 13 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Inhalator aus Plastik, der einen Folienstreifen mit 60 regelmäßig angeordneten Blisterpackungen beinhaltet. Jeder Blister enthält eine vordosierte Menge an weißem bis beigefarbenem Inhalationspulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Salmeterol/Fluticason STADA ist bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren angezeigt.
Asthma
Salmeterol/Fluticason STADA wird für die regelmäßige Behandlung von Asthma angewendet, wenn die Verwendung eines Kombinationspräparats (langwirksamer ß2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) erforderlich ist:
bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen ß2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind oder bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen ß2-Agonisten ausreichend eingestellt sindHinweis: Salmeterol/Fluticason STADA in der Stärke 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist bei Erwachsenen und Kindern mit schwerem Asthma nicht angezeigt.
Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)
Salmeterol/Fluticason STADA ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD, mit FEV1 <60% des Normwertes (prä-bronchodilatatorisch) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen, die trotz regelmäßiger bronchienerweiternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es für den bestmöglichen Behandlungserfolg erforderlich ist, Salmeterol/Fluticason STADA täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.
Die Patienten sollen sich weiterhin regelmäßig von einem Arzt untersuchen lassen, um sicherzustellen dass sie die optimale Dosis von Salmeterol/Fluticason STADA erhalten und diese nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis ist so anzupassen, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Stärke der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid allein zu testen. Patienten, die einen langwirksamen ß2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Salmeterol/Fluticason STADA titriert werden, wenn nach Meinung des Arztes eine Kontrolle der Erkrankung damit gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollen Patienten, die in der Anamnese nächtliche Symptome aufweisen, spätabends, und Patienten, die in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.
Patienten ist jene Dosisstärke von Salmeterol/Fluticason STADA zu verordnen, welche die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigt, sind ausreichende Dosierungen eines ß2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids zu verschreiben.
Dosierungsempfehlungen:
Asthma
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat.oder
2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat.oder
2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat.Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit persistierendem mittelschweren Asthma (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essenziell ist, kann ein Kurzzeit-Test mit Salmeterol/Fluticason STADA in Form einer initialen Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Initialdosierung 2-mal täglich eine Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, ist die Behandlung zu überprüfen und abzuwägen, ob auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Eine regelmäßige Überprüfung der Patienten bei einem Absetzen des Arzneimittels ist wichtig.
Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsempfehlung.
Salmeterol/Fluticason STADA ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei schwerem Asthma. Die Arzneimittelstärke von 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist für Erwachsene und Kinder mit schwerem Asthma nicht geeignet; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung des inhalativen Kortikosteroids festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma eingesetzt werden kann.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA bei Kindern im Alter unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticason STADA bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
COPD
Erwachsene:
2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Spezielle Patientengruppen
Es ist nicht erforderlich, die Dosierung bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzupassen.
Für die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
Zur Inhalation.
Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA – erforderliche Schulung Zur wirksamen Behandlung muss Salmeterol/Fluticason STADA ordnungsgemäß angewendet werden. Alle Patienten sind anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise wie in der Packungsbeilage beschrieben zu befolgen. Der verordnende Arzt muss alle Patienten im Umgang mit Salmeterol/Fluticason STADA schulen, vor allem dann, wenn die Patienten diesen Inhalator zum ersten Mal anwenden. Damit soll sichergestellt werden, dass sie wissen, wie der Inhalator ordnungsgemäß anzuwenden ist.
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA erfolgt in drei einfachen Schritten, die nachfolgend aufgeführt werden:
1. Zum Öffnen des Geräts den roten Sicherheitsverschluss drücken und zum Laden einer Dosis die hellrosa (für 50/100 Mikrogramm Stärke), die rosa (für 50/250 Mikrogramm Stärke) oder die violette (für 50/500 Mikrogramm Stärke) Abdeckung des Mundstücks zur Seite schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist.
2. Der Patient muss zuerst ausatmen. Das Mundstück wird dann an den Mund gesetzt, sodass die Lippen es umschließen können. Die Dosis kann durch gleichmäßiges und tiefes Einatmen durch den Inhalator inhaliert werden. Anschließend ist der Inhalator vom Mund absetzen und der Patient muss den Atem entweder 10 Sekunden lang, oder solange es sich angenehm anfühlt, anhalten.
3. Der Patient ist dann anzuweisen, langsam auszuatmen und die Abdeckung wieder zu schließen, bis ein „Klicken“ zu hören ist.
Den Patienten muss zudem unbedingt geraten werden, im Anschluss an das Inhalieren den Mund mit Wasser zu spülen und dieses wieder auszuspucken und/oder die Zähne zu putzen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Krankheitsverschlechterung
Salmeterol/Fluticason STADA darf nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sind darauf hinzuweisen, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.
Patienten dürfen während einer Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas nicht auf Salmeterol/Fluticason STADA eingestellt werden.
Schwere Asthma-bezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA auftreten. Die Patienten müssen aufgefordert werden die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Salmeterol/Fluticason STADA verschlechtern.
Eine gesteigerte Notwendigkeit für die Anwendung von Relievern/Bedarfsmedikation (kurz wirksamen Bronchodilatatoren) oder ein verlangsamtes Ansprechen auf die Reliever/Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes, und diese Patienten sind von einem Arzt zu untersuchen.
Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, und der Patient muss dringend von einem Arzt untersucht werden. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.
Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Salmeterol/Fluticason STADA-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der Abstufung der Behandlung ist eine regelmäßige
Untersuchung der Patienten wichtig. Es ist die geringste wirksame Dosis von Salmeterol/Fluticason STADA anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen ist typischerweise eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden indiziert; infolgedessen müssen Patienten darauf hingewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich die Symptome unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA verschlechtern.
Beendigung der Therapie
Bei Asthma-Patienten darf wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung muss unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden.
Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein, es muss deshalb von einem Arzt überwacht werden.
Vorsicht bei bestimmten Erkrankungen
Wie alle kortikosteroid-haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Salmeterol/Fluticason STADA bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose sowie bei Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen des Respirationstrakts mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung soll, wenn indiziert, unverzüglich eingeleitet werden.
Kardiovaskuläre Effekte
In seltenen Fällen kann Salmeterol/Fluticason STADA Herzrhythmusstörungen, z.B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, sowie eine leichte vorübergehende Senkung der Serum-Kaliumwerte bei hohen therapeutischen Dosen verursachen. Salmeterol/Fluticason STADA ist bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unbehandelter Hypokaliämie oder Patienten, die für geringe Serum-Kaliumwerte anfällig sind, mit Vorsicht anzuwenden.
Hyperglykämie
Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglukosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies soll bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.
Paradoxe Bronchospasmen
Wie bei anderen Inhalationsbehandlungen können nach der Anwendung paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des pfeifenden Atmens und Kurzatmigkeit ausgelöst werden. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA muss dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.
Beta-2-Adrenozeptor-Agonisten
Es wurde über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.
Sonstige Bestandteile
Salmeterol/Fluticason STADA enthält ca. 13 Milligramm Lactosemonohydrat pro Dosis. Diese Menge verursacht üblicherweise keine Probleme bei lactoseintoleranten Patienten. Der sonstige Bestandteil Lactose enthält kleine Mengen Milchprotein, das zu allergischen Reaktionen führen kann.
Systemische Kortikosteroid-Effekte
Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe Abschnitt „Kinder und Jugendliche“ für Informationen über systemische Effekte inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen).
Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.
Nebennierenfunktion
Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrindensuppression und zu einer akuten adrenalen Krise führen. In sehr seltenen Fällen wurde von Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise auch bei Dosen von Fluticasonpropionat zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1.000 Mikrogramm berichtet. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenkrise auslösen könnten, sind Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Reduzierung der Dosierung. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation soll eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Die Vorteile einer Inhalationsbehandlung mit Fluticasonpropionat sollen den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern, allerdings können Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, für einen beträchtlichen Zeitraum der Gefahr einer eingeschränkten adrenalen Reserve ausgesetzt bleiben. Daher müssen diese Patienten mit besonderer Sorgfalt behandelt und die Nebennierenfunktion regelmäßig überwacht werden. Patienten, die in der Anamnese hohe Dosierungen systemischer Kortikosteroide erhielten, sind ebenfalls gefährdet. Die Möglichkeit einer verbleibenden Schädigung muss bei Notfällen oder in bestimmten Situationen, die Stress verursachen könnten, immer in Betracht gezogen und die entsprechende Kortikosteroidbehandlung überlegt werden. Das Ausmaß der Nebennierenfunktionseinschränkung könnte es erforderlich machen, vor bestimmten Eingriffen einen Facharzt zu konsultieren.
Pneumonien bei Patienten mit COPD
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhielten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten SteroidDosierung einhergeht, doch dies konnte nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonie-Risikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte müssen bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Infektion mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPDAusprägungen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb ist eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei der Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von systemischem Ketoconazol erhöht signifikant die systemische Exposition von Salmeterol. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Effekte führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Hemmern soll deshalb vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Behandlung mit Salmeterol (siehe Abschnitt 4.5).
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, ist eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung zu ziehen; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentralseröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Jugendlichen unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticasonpropionat einnehmen (normalerweise >1.000 Mikrogramm/Tag) könnte ein besonderes Risiko bestehen. Besonders bei hohen Dosen über längere Zeiträume kann es zu systemischen Auswirkungen kommen. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, adrenale Suppression, akuten Ausfall des Nebennierenrindenhormons und Wachstumsverzögerung bei Jugendlichen ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression. Eine Überweisung des Jugendlichen an einen pädiatrischen Lungenfacharzt ist in Betracht zu ziehen.
Bei Jugendlichen unter Langzeitbehandlung mit inhalierten Kortikosteroiden werden regelmäßige Kontrollen der Körpergröße empfohlen. Die inhalierte Kortikosteroiddosis muss auf die niedrigste, zur Kontrolle von Asthma wirksame Dosis reduziert werden.
Die Anwendung dieses Arzneimittel kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
ß-adrenerge Blocker können die Wirksamkeit von Salmeterol abschwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung von sowohl nicht selektiven als auch selektiven Beta-Blockern muss vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Therapie mit ß2-Agonisten kann zu potenziell schwerwiegender Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist geboten bei akutem schweren Asthma, da dieser Effekt durch eine begleitende Behandlung mit Xanthin-Derivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen ß-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.
Fluticasonpropionat
Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-Pass -Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen unwahrscheinlich.
In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden mit intranasalem Fluticasonpropionat erhöhte Ritonavir (ein hochpotenter Cytochrom-CYP3A4-Hemmer) 100 mg zweimal täglich die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat um das mehrere Hundertfache, was zu deutlich reduzierten Kortisolkonzentrationen im Serum führte.
Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen über diese Interaktion keine Informationen vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Es wurde über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression berichtet. Diese Kombination muss vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen.
In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte der etwas weniger starke CYP3A-Hemmer Ketoconazol die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150%. Dies reduzierte, verglichen mit Fluticasonpropionat alleine, das Kortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Hemmern, wie z.B. Itraconazol, Cobicistat-haltigen Produkten, und moderaten CYP3A-Hemmern, wie z.B. Erythromycin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen sind zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer KortikosteroidNebenwirkungen. In diesem Fall sollen Patienten hinsichtlich systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.
Salmeterol
Starke CYP3A4-Hemmer
Bei 15 gesunden Probanden ergab die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (400 mg oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 7 Tage eine signifikant erhöhte Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol alleine (siehe Abschnitt 4.4), zu einem erhöhten Auftreten anderer systemischer Nebenwirkungen der Salmeterolbehandlung führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen).
Es konnten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutglukose oder Kaliumblutwerte beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol erhöhte weder die Clearance-Halbwertszeit von Salmeterol noch die Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol soll vermieden werden, außer wenn die Vorteile gegenüber dem potenziell erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen einer Behandlung mit Salmeterol überwiegen. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko mit anderen starken CYP3A4-Hemmern ist wahrscheinlich (z.B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).
Moderate CYP3A4-Hemmer
Bei 15 gesunden Probanden ergab eine gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin (500 mg oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 6 Tage eine kleine, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Salmeterolexposition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Es gibt keine Daten vom Menschen. Tierstudien zeigten keine Wirkung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.
Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Zusammenhang mit Salmeterol und Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach Gabe von ß2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA bei Schwangeren ist nur in Betracht zu ziehen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.
Bei der Behandlung von Schwangeren muss die niedrigste wirksame Dosis an Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat bzw. deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Studien haben ergeben, dass Salmeterol, Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden werden.
Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Salmeterol/Fluticason STADA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Da Salmeterol/Fluticason STADA Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.
Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei die Inzidenz in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtigt wurde.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candidiasis im Mund- und Rachenraum | Häufig |
| Pneumonie (bei COPD-Patienten) | Häufig1’3’5 | |
| Bronchitis | Häufig1’3 | |
| Candidose des Ösophagus | Selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Erscheinungen: | |
| Hautallergie | Gelegentlich | |
| Angioödem (überwiegend faziales und oropharyngeales Ödem) | Selten | |
| Atemwegssymptome (Dyspnoe) | Gelegentlich | |
| Atemwegssymptome (Bronchospasmus) | Selten | |
| Anaphylaktische Reaktion einschließlich anaphylaktischer Schock | Selten | |
| Endokrine Erkrankungen | Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verminderung der Knochenmineraldichte | Selten24 |
| Stoffwechsel- und | Hypokaliämie | Häufig3 |
| Ernährungsstörungen | Hyperglykämie | Gelegentlich2,4 |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angstzustände | Gelegentlich |
| Schlafstörungen | Gelegentlich | |
| Verhaltensänderungen, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität und Reizbarkeit (überwiegend bei Kindern) | Selten | |
| Depression, Aggression (besonders bei Kindern) | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Sehr häufig1 |
| Tremor | Gelegentlich | |
| Augenerkrankungen | Katarakt | Gelegentlich |
| Glaukom | Selten2,4 | |
| Verschwommenes Sehen | Nicht bekannt2,4 | |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | Gelegentlich |
| Tachykardie | Gelegentlich | |
| Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie supraventrikulär und Extrasystolen) | Selten | |
| Vorhofflimmern | Gelegentlich | |
| Angina pectoris | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Nasopharyngitis | Sehr häufig2,3 |
| Rachenreizung | Häufig | |
| Heiserkeit/Dysphonie | Häufig | |
| Sinusitis | Häufig1,3 | |
| Paradoxer Bronchospasmus | Selten4 | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Blutergüsse | Häufig1,3 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe | Häufig |
| Traumatische Frakturen | Häufig1,3 | |
| Arthralgie | Häufig | |
| Myalgie | Häufig |
1 unter Placebo häufig berichtet 2 siehe Abschnitt 4.4
1 unter Placebo häufig berichtet
2 unter Placebo sehr häufig berichtet
3 in einer COPD-Studie über 3 Jahre berichtet
4 siehe Abschnitt 4.4
5 siehe Abschnitt 5.1
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen, ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.
Wie bei anderen Inhalationsbehandlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einem unmittelbaren Anstieg von pfeifendem Atmen (Keuchen) und Kurzatmigkeit nach der Anwendung einhergehen. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA muss unverzüglich abgebrochen werden, der Patient muss untersucht und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden.
Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum sowie in seltenen Fällen in der Speiseröhre auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Bei symptomatischer Candidiasis des Mund-und Rachenraums empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason STADA soll währenddessen fortgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4) ein. Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Salmeterol/Fluticason STADA verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:
Salmeterol
Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindelgefühl, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA aufgrund einer Überdosierung des ß-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, soll die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, daher soll der Plasmakaliumspiegel überwacht werden. Eine Kaliumsubstitution soll in Erwägung gezogen werden.
Fluticason-17-propionat
Akute Überdosierung : Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Plasma-Kortisol-Messungen belegt wurde.
Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpropionat : Die adrenale Reserve muss überwacht werden, und die Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Nach erfolgter Stabilisierung soll die Behandlung mit der empfohlenen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids fortgesetzt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.
In den Fällen einer sowohl akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat soll die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason STADA in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika.
ATC-Code: R03AK06
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Salmeterol/Fluticason STADA enthält Salmeterol und Fluticasonpropionat, die verschiedene Wirkmechanismen haben. Die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe werden im Folgenden dargestellt:
Salmeterol:
Salmeterol ist ein selektiver, lang wirkender (12 Stunden) ß2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exostelle des Rezeptors bindet.
Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurz wirksame ß2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.
Fluticasonpropionat:
Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine Glukokortikosteroid-antiinflammatorische Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In den nachfolgend beschriebenen Studien (GOAL, TORCH und SMART) wurde(n) die gleiche(n) Fixdosiskombination(en) aus Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat verwendet, wobei ein bereits zugelassenes Produkt untersucht wurde. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticason STADA verwendet.
Salmeterol/Fluticasonpropionat – klinische Asthmastudien
Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma ControL“ GOAL) an 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat mit dem inhalativen Kortikosteroid (Fluticasonpropionat) allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) allein, und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.
Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Fluticasonpropionat schneller als mit ICS allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50% der Patienten eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/Fluticasonpropionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Asthmatiker betrug die Behandlungszeit bis zur guten Asthmakontrolle über eine Woche bei den mit Salmeterol/Fluticasonpropionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.
Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:
| Patienten (in Prozent), die über 12 Monate gute Asthmakontrolle und **vollständige Asthmakontrolle erreichten | ||||
| Behandlung vor Studienbeginn | Salmeterol/Fluticasonpro pionat | Fluticasonpropionat | ||
| Gute Kontrolle | Vollständige Kontrolle | Gute Kontrolle | Vollständige Kontrolle | |
| Keine ICS (kurzwirksame Beta-2-Agonisten allein) | 78% | 50% | 70% | 40% |
| Niedrig dosierte ICS (<500 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Mittlere Dosis ICS (>500 –1.000 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Gemittelte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstufen | 71% | 41% | 59% | 28% |
Gute Asthmakontrolle; weniger als oder genau zwei Tage mit Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 wird definiert als „Symptome für einen kurzen Zeitraum im Laufe des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten an weniger als oder genau zwei Tagen und weniger als oder genau viermal pro Woche, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.
* Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm bei 2-mal täglicher Inhalation als initiale Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma in Betracht gezogen werden kann, wenn eine schnelle Asthmakontrolle als essenziell erachtet wird (siehe Abschnitt 4.2).
Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie mit 318 Patienten ab 18 Jahren mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen zweimal täglich (doppelte Dosis) Salmeterol/Fluticasonpropionat über zwei Wochen. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen jeder Stärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu einem geringen Ansteigen der ß-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen führte (Tremor; 1 Patient [1%] versus 0, Palpitationen; 6 [3%] versus 1 [<1%], Muskelkrämpfe; 6 [3%] versus 1 [<1%]) und einer ähnlichen Inzidenz von mit inhalativen Kortikosteroiden in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen (z.B. orale Candidiasis; 6 [6%] versus 16 [8%], Heiserkeit; 2 [2%] versus 4 [2%]) verglichen mit einer Inhalation zweimal täglich. Der geringe Anstieg der ß-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen soll berücksichtigt werden, wenn der Arzt daran denkt, die Salmeterol/Fluticasonpropionat-Dosis bei erwachsenen Patienten, die kurzfristig (bis zu 14 Tage) eine zusätzliche Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden benötigen, zu verdoppeln.
Salmeterol/Fluticasonpropionat COPD – klinische Prüfungen
TORCH war eine über 3 Jahre durchgeführte Studie zur Bewertung der Auswirkung der Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/500 Mikrogramm 2-mal täglich, Salmeterol 50 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich, Fluticasonpropionat 500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD, mit FEV1 <60% des Normwertes (präbronchodilatatorisch) bei Studienbeginn, wurden auf die doppelblinde Medikation randomisiert. Im Verlauf der Studie erhielten die Patienten die übliche COPD-Therapie mit Ausnahme von anderen inhalativen Kortikosteroiden, lang wirksamen Bronchodilatatoren und der Langzeittherapie mit systemischen Kortikosteroiden. Der Überlebensstatus nach 3 Jahren wurde bei allen Patienten, ungeachtet einer Absetzung der Studienmedikation, erhoben. Der primäre Endpunkt war die Reduktion der Gesamtmortalität nach 3 Jahren im Vergleich von Salmeterol/Fluticasonpropionat mit Placebo.
| Placebo n = 1.524 | Salmeterol 50 n = 1.521 | Fluticasonprop ionat 500 n = 1.534 | Salmeterol/Flut icasonpropion at 50/500 n = 1.533 | |||||
| Gesamtmortalität nach 3 Jahren | ||||||||
| Todesfälle (%) | 231 (15,2%) | 205 (13,5%) | 246 (16,0%) | 193 (12,6%) | ||||
| Hazard Ratio gegenüber Placebo (CIs) p-Wert | nicht zutreffend | 0,879 (0,73, 1,06) 0,180 | 1,060 (0,89, 1,27) 0,525 | 0,825 (0,68, 1,00) 0,0521 | ||||
| Hazard Ratio Salmeterol/Fluticasonpr opionat 50/500 gegenüber Einzelkomponenten (CIs) p-Wert | nicht zutreffend | 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 | 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 | nicht zutreffend | ||||
1 Nicht signifikanter p-Wert nach Adjustierung für 2 Zwischenanalysen des Vergleichs der primären Wirksamkeit aus einer Log-Rank-Analyse, nach Raucherstatus stratifiziert
Mit Salmeterol/Fluticasonpropionat behandelte Patienten zeigten im Verlauf von 3 Jahren einen Trend zu verbesserten Überlebensraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe, ohne jedoch das statistische Signifikanzniveau von p <0,05 zu erreichen.
Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren an COPD-bedingten Ursachen verstorben sind, betrug 6,0% unter Placebo, 6,1% unter Salmeterol, 6,9% unter Fluticasonpropionat und 4,7% unter Salmeterol/Fluticasonpropionat.
Die durchschnittliche Zahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr wurde mit Salmeterol/Fluticasonpropionat im Vergleich zur Therapie mit Salmeterol, Fluticasonpropionat und Placebo signifikant reduziert (mittlere Rate in der Salmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe 0,85, verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der Fluticasonpropionat-Gruppe sowie 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies bedeutet eine Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25% (95% CI: 19% bis 31%; p <0,001) im Vergleich zu Placebo, 12% im Vergleich zu Salmeterol (95% CI: 5% bis 19%, p = 0,002) und 9% im Vergleich zu Fluticasonpropionat (95% CI: 1% bis 16%, p = 0,024). Salmeterol und Fluticasonpropionat bewirkten eine signifikante Reduktion der Exazerbationsraten verglichen mit Placebo um 15% (95% CI: 7% bis 22%; p <0,001) bzw. 18% (95% CI: 11% bis 24%; p <0,001).
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen nach St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), verbesserte sich unter allen aktiven Therapien, verglichen mit Placebo. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug unter Salmeterol/Fluticasonpropionat –3,1 Einheiten im Vergleich zu Placebo (95% CI: –4,1 bis –2,1; p <0,001), –2,2 Einheiten (p <0,001) im Vergleich zu Salmeterol, sowie –1,2 Einheiten (p = 0,017) im Vergleich zu Fluticasonpropionat. Als klinisch relevant gilt eine Senkung um 4 Einheiten.
Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine als Nebenwirkung berichtete Pneumonie zu erleiden, betrug für Placebo 12,3%, für Salmeterol 13,3%, für Fluticasonpropionat 18,3% und für Salmeterol/Fluticasonpropionat 19,6% (Hazard Ratio für Salmeterol/Fluticasonpropionat verglichen mit Placebo: 1,64, 95% CI: 1,33 bis 2,01, p <0,001). Es gab keinen Anstieg der auf Pneumonien zurückzuführenden Todesfälle; die Anzahl der Todesfälle während der Therapie, die primär auf Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 für Placebo, 9 für Salmeterol, 13 für Fluticasonpropionat und 8 für Salmeterol/Fluticasonpropionat. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1% Placebo, 5,1% Salmeterol, 5,4% Fluticasonpropionat und 6,3% Salmeterol/Fluticasonpropionat; Hazard Ratio Salmeterol/Fluticasonpropionat verglichen mit Placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).
Placebo-kontrollierte klinische Prüfungen über 6 und 12 Monate haben gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Bedarfsmedikation reduziert.
Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Replikationsstudien in Parallelgruppen zum Vergleich der Wirkung von Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich (einer in der Europäischen Union nicht zugelassenen Dosis zur Behandlung von COPD) und Salmeterol 50 Mikrogramm 2-mal täglich auf die jährliche Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen bei Patienten mit COPD, mit FEV1 <50% des Normwerts und Exazerbationen in der Vorgeschichte.
Mittelschwere/schwere Exazerbationen wurden definiert als: Verschlechterung von Symptomen, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder einen stationären Krankenhausaufenthalt des Patienten erforderlich machte.
Den Studien ging eine 4-wöchige Run-in-Phase voraus, während dieser alle Patienten “open-label” Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 zur Standardisierung der COPD-Pharmakotherapie sowie zur Stabilisierung der Krankheit erhielten, bevor sie für die Dauer von 52 Wochen auf die verblindete Studienmedikation randomisiert wurden. Die Patienten wurden 1:1 auf Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 (Gesamt ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt ITT n = 778) randomisiert. Vor dem Run-in setzten die Patienten ihre vorherige COPD-Medikation ab, mit Ausnahme von kurz wirksamen Bronchodilatatoren. Die gleichzeitige Verwendung inhalativer langwirksamer Bronchodilatatoren (ß2-Agonisten und Anticholinergika), von Ipratropium/Salbutamol-Kombinationsprodukten, oraler ß2-Agonisten sowie Theophyllinpräparaten wurde während der Behandlungszeit nicht gestattet.
Orale Kortikosteroide und Antibiotika wurden zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen mit speziellen Benutzungsanweisungen gestattet. Während der Studie verwendeten die Patienten Salbutamol als Bedarfsmedikation.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 gegenüber Salmeterol zu einer signifikant niedrigeren jährlichen Rate mittelschwerer/schwerer COPD-Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 und 1,53 pro Patient und Jahr, Rate Ratio 0,70, 95% CI: 0,58 bis 0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 und 1,59 pro Patient pro Jahr, Rate Ratio 0,70, 95% CI: 0,58 bis 0,83, p <0,001). Die Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation, jährliche Rate der Exazerbationen, die die Gabe oraler Kortikosteroide erforderlich machten, sowie ein präbronchodilatatorischer morgendlicher FEVi) waren signifikant besser unter Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich gegeben als unter Salmeterol. Das Verträglichkeitsprofil war für Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich gegeben mit Salmeterol vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannter lokaler Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie). Pneumonie-bezogene Ereignisse wurden bei 55 (7%) Patienten unter Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich sowie bei 25 (3%) Patienten unter Salmeterol berichtet. Die höhere Inzidenz berichteter Pneumonien bei Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich scheint dieselbe Größenordnung wie die Inzidenz zu haben, die bei Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/500 Mikrogramm 2-mal täglich in der TORCH-Studie berichtet wurde.
Asthma
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28wöchige US-Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo – zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei erwachsenen und jugendlichen Personen – evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atemwegsbezogenen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten auf Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47% der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.
Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat verglichen mit Fluticasonpropionat bei Asthma
Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat versus Fluticasonpropionat alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4 – 11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausaufenthalt oder Asthma-Exazerbation im letzten Jahr. Das Hauptziel jeder Studie war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen ß2-Agonisten (LABA) zur ICS-Therapie (Salmeterol/Fluticasonpropionat) der ICS-Therapie (nur Fluticasonpropionat) alleine im Vergleich in Bezug auf das Risiko von schweren asthmabedingten Ereignissen (asthmabedingte Krankenhausaufenthalte, endotracheale Intubation und Tod) nicht unterlegen war. Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/Fluticasonpropionat) der alleinigen ICS-Therapie (Fluticasonpropionat) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, was den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausaufenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz aufgrund von Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).
In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich des primären Sicherheitsendpunkts wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).
Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw.
VESTRI Studie
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/FP (n=5.834) | FP alleine (n=5.845) | Salmeterol/FP (n=3.107) | FP alleine (n=3.101) | |
| Zusammengefasster Endpunkt (Asthma-bedingter Krankenhausaufenth alt, endotracheale Intubation oder Tod) | 34 (0,6%) | 33 (0,6%) | 27 (0,9%) | 21 (0,7%) |
| Salmeterol/Fluticason propionat versus Fluticasonpropionat Hazard Ratio (95% CI) | 1,029 (0,638 – 1,662)a | 1,285 (0,726 – 2,272)b | ||
| Tod | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Asthma-bedingter Krankenhausaufenth alt | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Endotracheale Intubation | 0 | 2 | 0 | 0 |
a Wenn der resultierende obere 95% CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
b Wenn der resultierende obere 95% CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
Bezüglich des sekundären Wirksamkeitsendpunkts wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation bei Salmeterol/Fluticasonpropionat verglichen mit Fluticasonpropionat alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/FP (n=5.834) | FP alleine (n=5.845) | Salmeterol/FP (n=3.107) | FP alleine (n=3.101) | |
| Anzahl der Patienten mit Asthma-Exazerbation | 480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
| Salmeterol/Fluticaso npropionat versus Fluticasonpropionat Hazard Ratio (95% CI) | 0,787 (0,698; 0,888) | 0,859 (0,729; 1,012) | ||
Kinder und Jugendliche
Salmeterol/Fluticason STADA ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren geeignet (siehe Abschnitt 4.2). In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde ein bereits zugelassenes Produkt verwendet. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticason STADA verwendet.
In Studie SAM101667 mit 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma zeigte sich die Kombination von Salmeterol/Fluticasonpropionat in Bezug auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion gleichermaßen wirksam wie eine Verdoppelung der Dosis von Fluticasonpropionat. Diese Studie war nicht zur Untersuchung der Auswirkung auf Exazerbationen konzipiert
In einer 12 Wochen dauernden Studie mit 4– bis 11-jährigen Kindern [n = 257], denen zweimal täglich entweder Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/100 oder Salmeterol 50 Mikrogramm und Fluticasonpropionat 100 Mikrogramm verabreicht wurde, zeigte sich in beiden Patientengruppen eine 14%ige Steigerung des maximalen expiratorischen Spitzenflusses sowie Verbesserungen im Symptomenscore und im Gebrauch von Salbutamol für Notfälle. Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Sicherheitsparametern zwischen den beiden Behandlungsarmen.
In einer 12 Wochen dauernden randomisierten Studie im Parallelgruppendesign mit 4– bis 11-jährigen Kindern [n = 203] mit persistierendem Asthma, die trotz inhalativem Kortison symptomatisch waren, war Sicherheit das primäre Ziel. Die Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/Fluticasonpropionat
(50/100 Mikrogramm) oder nur Fluticasonpropionat (100 Mikrogramm). Zwei Kinder, die Salmeterol/Fluticasonpropionat einnahmen, und 5 Kinder, die Fluticasonpropionat einnahmen, schieden aus der Studie aus, da sich das Asthma verschlechterte. Nach 12 Wochen hatte keines der Kinder in beiden Behandlungsarmen eine ungewöhnlich niedrige 24 Stunden-Urin-Kortisol-Ausscheidung. Es gab keine weiteren Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsarmen.
Fluticasonpropionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft
Eine retrospektive epidemiologische Kohortenstudie mit elektronischen Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich wurde durchgeführt, um das Risiko von MCMs nach Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat alleine als auch Salmeterol/Fluticasonpropionat im Vergleich zu nicht Fluticasonpropionat-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.
In der Asthmakohorte mit 5.362 ICS-Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30%) Fluticasonpropionat- oder Salmeterol/Fluticasonpropionat-Exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95% CI: 0,5 2,3) für Fluticasonpropionatexponierte versus nicht-Fluticasonpropionat-ICS-exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95% CI: 0,7 2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von Fluticasonpropionat versus Salmeterol/Fluticasonpropionat im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma-Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 Fluticasonpropionat-exponierte Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwangerschaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM-Fälle pro 100 Schwangerschaften).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.
Salmeterol
Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.
Fluticasonpropionat
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat bei gesunden Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11% der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma oder COPD ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.
Resorption
Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vor-systemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1% zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.
Verteilung
Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasma-Clearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91%.
Biotransformation
Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt.
Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäuremetabolit. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.
Elimination
Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5% wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.
Kinder und Jugendliche
Salmeterol/Fluticason STADA ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren geeignet. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde ein bereits zugelassenes Produkt angewendet. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticason STADA angewendet.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Daten von 9 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Inhalationsgeräten (Trockenpulverinhalator, Druckgasinhalator) verwendete, und die 350 Patienten mit Asthma im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren) inkludierte, wurde eine höhere systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat infolge der Behandlung mit dem Salmeterol/Fluticason-
Trockenpulverinhalator 50/100 im Vergleich mit dem Fluticasonpropionat
Trockenpulverinhalator 100 festgestellt.
Geometrischer Mittelwert [90% CI] für den Vergleich Salmeterol/Fluticasonpropionat- versus FluticasonpropionatTrockenpulverinhalator bei Populationen von Kindern und Jugendlichen/Erwachsenen
| Behandlung (Test versus Ref.) | Population | AUC | C max |
| Salmeterol/ FluticasonpropionatTrockenpulverinhalator 50/100 FluticasonpropionatTrockenpulverinhalator 100 | Kinder (4 – 11 Jahre) | 1,20 [1,06 – 1,37] | 1,25 [1,11 – 1,41] |
| Salmeterol/ FluticasonpropionatTrockenpulverinhalator 50/100 FluticasonpropionatTrockenpulverinhalator 100 | Jugendliche/Erwachsene (>12 Jahre) | 1,52 [1,08 – 2,13] | 1,52 [1,08 – 2,16] |
Die Wirkung einer Behandlung über einen Zeitraum von 21 Tagen mit einem Salmeterol/Fluticason-Inhalator 25/50 Mikrogramm (2 Inhalationen zweimal täglich mit oder ohne Inhalationshilfe) oder einem Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator 50/100 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) wurde bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma beurteilt. Die systemische Exposition gegenüber Salmeterol war für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator, Salmeterol/Fluticason-Inhalator mit Inhalationshilfe und Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator vergleichbar (126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200], beziehungsweise 110 pg h/ml [95% CI: 55, 219]). Die systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat war für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator mit Inhalationshilfe (107 pg h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) und den Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator vergleichbar (138 pg h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), jedoch geringer für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator (24 pg h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterol und Fluticasonpropionat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.
In Tierversuchsreihen haben Glukokortikosteroide nachweislich Fehlbildungen (Gaumenspalten, Skelettmissbildungen) hervorgerufen. Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierversuche mit Salmeterol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf embryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Dosierungen, die bekanntlich mit Glukokortikosteroidinduzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt.
Weder Salmeterolxinafoat noch Fluticasonpropionat zeigten irgendein Potenzial für genetische Toxizität.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das Pulver zur Inhalation ist in einer Blisterpackung aus einer Aluminium/OPA/PVC-Bodenfolie mit einer ablösbaren PETP-Film/Papier/PVC-Deckfolie enthalten. Der Blisterstreifen ist in einem aus weißem Plastik gefertigten Inhalationsgerät enthalten, dieses ist mit einer hellrosa (für 50/100 Mikrogramm Stärke), rosa (für 50/250 Mikrogramm Stärke) oder violetten (für 50/500 Mikrogramm Stärke), verschiebbaren Abdeckung über dem Mundstück und einem roten Sicherheitsverschluss ausgestattet.
Der Inhalator ist verpackt in einem Beutel aus Dreischicht-Verbundfolie, die aus einem Polyester/ADH/Aluminium/ADH/Polyethylen-Film besteht.
Die Inhalationsgeräte sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten:
1 × 60 Dosen Salmeterol/Fluticason STADA oder
2 × 60 Dosen Salmeterol/Fluticason STADA oder
3 × 60 Dosen Salmeterol/Fluticason STADA oder
10 × 60 Dosen Salmeterol/Fluticason STADA.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Durch Salmeterol/Fluticason STADA wird ein Pulver freigesetzt, das inhaliert wird und in die Lungen gelangt. Ein Zählwerk am Salmeterol/Fluticason STADA-Inhalator zeigt die Zahl der noch verbleibenden Einzeldosen an.
Ausführliche Bedienungshinweise sind der Gebrauchsinformation zu entnehmen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien, Österreich
8. Zulassungsnummern
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation: Z.Nr.: 140476
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation: Z.Nr.: 140477
Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes
Pulver zur Inhalation: Z.Nr.: 140478
9. Datum der Erteilung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19.01.2021
10. Stand der Information
April 2021
Mehr Informationen über das Medikament Salmeterol/Fluticason STADA 50 Mikrogramm /100 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140476
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich