Salmeson 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Salmeson 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosis Salmeson enthält 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxina­foat) und

250 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält 24,677 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.

Weißes Pulver.

Salmeson enthält zwei Wirkstoffe, verpackt als Einzeldosis in den zwei Näpfchen der Doppel

Blisterstreifen, die im Inhalator Elpenhaler aufbewahrt werden.

Jede Dosis ist in einem Doppel-Blisterstreifen vordosiert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Salmeson ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Asthma

Salmeson wird für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale angewendet, bei der die

Anwendung eines Kombinationspräpa­rates (langwirksamer ß2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist:

– Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen ß2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind

oder

– Patienten, die bereits sowohl mit inhalativen Kortikosteroiden als auch mit langwirksamen ß2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Salmeson wird angewendet für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einem FEV1 < 60 % des Normwertes (vor Anwendung eines Bronchodilatators) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen, die trotz regelmäßiger bronchienerwe­iternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Art der Anwendung: zur Inhalation.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den optimalen Behandlungserfolg erforderlich ist, Salmeson täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, so dass die Dosisstärke von Salmeson, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte auf die niedrigste wirksame Dosis angepasst werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome aufrechterhalten wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid allein anzuwenden. Patienten, die einen langwirksamen ß2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat heruntertitriert werden, wenn im Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Vorgeschichte überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Patienten sollte die Dosisstärke von Salmeson verordnet werden, die die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält. Benötigt ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas, sollten ausreichende Dosierungen eines ß2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verschrieben werden.

Empfohlene Dosis:

Asthma

Erwachsene

2-mal täglich 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat oder

2-mal täglich 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Bei Erwachsenen mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essentiell ist, kann eine KurzzeitAnwendung von Salmeson in Form einer Initialbehandlung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und erwogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Während der schrittweisen Verringerung der Dosierung sollte der Patient regelmäßig kontrolliert werden.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der

Kombinationsbe­handlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung.

Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsem­pfehlung. Salmeson ist nicht für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale vorgesehen. Die Stärke Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist nicht für Erwachsene mit schwerem Asthma bronchiale geeignet; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung von inhalativem Kortikosteroid allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Für Dosierungen, die mit Salmeson nicht erreicht werden können, stehen Salmeterol/Flu­ticason-haltige Arzneimittel in anderen Stärken zur Verfügung.

COPD

Erwachsene:

2-mal täglich 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für die Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Salmeson sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Verschlechterung der Erkrankung

Salmeson sollte nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Eine Behandlung mit Salmeson sollte nicht während einer Exazerbation oder bei sich signifikant verschlechterndem oder akut verschlimmerndem Asthma begonnen werden.

Während der Behandlung mit Salmeson können schwerwiegende asthmaassoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Salmeson verschlimmern.

Eine erhöhte Notwendigkeit zum Gebrauch von Bedarfsmedikation (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder ein abgeschwächtes Ansprechen auf die Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung der Kontrolle, und diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich, weshalb der Patient dringend von einem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Salmeson stufenweise auf die niedrigste wirksame Dosis zu verringern. Während die Dosierung schrittweise reduziert wird, ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten wichtig.

Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Salmeson eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit COPD, die Exazerbationen aufweisen, ist üblicherweise die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden angezeigt. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sich die Symptome unter Salmeson verschlechtern.

Bei Asthma-Patienten sollte wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Salmeson nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden. Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein und sollte von einem Arzt überwacht werden.

Wie alle kortikosteroid­haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Salmeson bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Salmeson kann in seltenen Fällen Herzrhythmusstörun­gen, z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Deshalb ist Salmeson bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörun­gen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Hyperglykämie

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei einer anderen Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Salmeson sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Sonstige Bestandteile

Salmeson enthält Lactose. Die enthaltene Menge verursacht bei Personen mit einer Lactoseintoleranz in der Regel keine Probleme. Der sonstige Bestandteil Lactose enthält geringe Mengen von Milchproteinen, die allergische Reaktionen verursachen können.

Systemische Kortikosteroid­wirkungen

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbe­handlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen zählen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochenmineral­dichte, Katarakt und Glaukom und, seltener, eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhal­ten wird.

Die Anwendung von hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrin­densuppression und einer akuten adrenalen Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrin­densuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Dosen zwischen 500

Mikrogramm und weniger als 1000 Mikrogramm Fluticasonpropionat beschrieben. Zu den Faktoren, die möglicherweise eine akute adrenale Krise auslösen können, zählen u.a. Verletzung, Operation, Infektion oder jede schnelle Dosisreduktion. Die auftretenden Symptome sind typischerweise unspezifisch wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübun­g, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Eine Inhalationsbe­handlung mit Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern. Jedoch kann bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenrin­denfunktion über einen beträchtlichen Zeitraum bestehen bleiben. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt und die Nebennierenrin­denfunktion regelmäßig untersucht werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit hohe Dosen Kortikosteroide als Notfallmedikation benötigten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Bei Notfällen und in elektiven Situationen, die wahrscheinlich Stress verursachen, muss stets die Möglichkeit einer andauernden Funktionsstörung berücksichtigt und eine angemessene Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Je nach Ausmaß der Nebennierenfun­ktionsstörung muss vor elektiven Maßnahmen der Rat eines Facharztes eingeholt werden.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid­nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Wechselwirkungen mit potenten CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ketoconazol erhöht die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol signifikant. Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von systemischen Wirkungen führen (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte daher vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung (siehe Abschnitt 4.5).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Die Anwendung von Salmeson kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Kinder und Jugendliche

Salmeson ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angezeigt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

ß-adrenerge Blocker können die Wirkung von Salmeterol schwächen oder ihr entgegenwirken. Sowohl die Behandlung mit nicht-selektiven als auch mit selektiven ß-Blockern sollte vermieden werden, es sei denn, es gibt zwingende Gründe für deren Anwendung. Eine potenziell schwere Hypokaliämie kann aus einer ß2-Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem schwerem Asthma angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung anderer ß-adrenerger Arzneimittel kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticasonpro­pionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-PassMetabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentra­tionen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhten 2-mal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des Cytochrom CYP3A4) die Plasmakonzentra­tionen von nasal appliziertem Fluticasonpropionat mehrere hundert Mal, mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Kortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid­nebenwirkungen nicht überwiegt.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies führte im Vergleich zu Fluticasonpropionat allein zu einer stärker reduzierten Kortisolkonzen­tration im Plasma. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol, Cobicistat enthaltenden Produkten, und moderaten CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Erythromycin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen sollten vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid­nebenwirkungen. In diesem Fall sollten die Patienten hinsichtlich systemischer Kortikosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg, oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zweimal täglich) bei 15 Probanden über einen Zeitraum von 7 Tagen führte zu einem signifikant erhöhten Plasmaspiegel von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer alleinigen Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol, zu einer erhöhten Inzidenz anderer systemischer Wirkungen der Salmeteroltherapie (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen (siehe Abschnitt 4.4).

In Bezug auf Blutdruck, Herzfrequenz sowie Glucose- und Kaliumkonzentration im Blut wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol führte weder zu einer erhöhten Eliminationshal­bwertszeit von Salmeterol noch zu einer erhöhten Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeteroltherapie. Ein ähnliches Wechselwirkun­gsrisiko mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ist wahrscheinlich.

Moderate CYP 3A4-Inhibitoren

Bei 15 Probanden ergab eine gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg, oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zweimal täglich) über einen Zeitraum von 6 Tagen eine geringe, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Zu Auswirkungen beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigten jedoch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität nach der Anwendung von ß2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikos­teroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Salmeson bei schwangeren Frauen sollte Salmeson nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von schwangeren Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis Fluticasonpropionat angewendet werden, die nötig ist, um eine angemessene Asthmakontrolle aufrecht zu erhalten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien haben gezeigt, dass sowohl Salmeterol als auch Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Salmeson zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Salmeson hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Da Salmeson Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten wurden von den Daten klinischer Studien abgeleitet. Die Inzidenz bei Placebo wurde nicht berücksichtigt.

1Häufig bei Placebo berichtet

2Sehr häufig bei Placebo berichtet

3In einer Studie zu COPD über einen Zeitraum von 3 Jahren berichtet

4Siehe Abschnitt 4.4

5Siehe Abschnitt 5.1

Erläuterung zu bestimmten Nebenwirkungen

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Wie bei einer anderen Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Salmeson sollte unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum und, selten, im Bereich des Ösophagus auftreten. Sowohl der Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis im Mund- und Rachenraum kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung von Salmeson der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Bei symptomatischer Candidiasis im Mund- und Rachenraum empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Salmeson sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Zu den möglichen systemischen Nebenwirkungen zählen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensände­rungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen keine Daten zur Überdosierung mit Salmeson vor. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Salmeson aufgrund einer Überdosierung des ß-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroi­dersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten und deshalb sollten die Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung : Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer vorübergehenden Suppression der Nebennierenrin­denfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Plasma-KortisolMessungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpro­pionat: Die Nebennierenreserve sollte kontrolliert werden, und es kann eine Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid erforderlich sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid bei empfohlener Dosierung fortgeführt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrin­densuppression.

In Fällen einer akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Salmeson in einer geeigneten Dosismenge zur Symptomkontrolle weiter fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Adrenergika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, ausschließlich Anticholinergika.

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

SALMESON ENTHÄLT SALMETEROL UND FLUTICASONPRO­PIONAT, DIE VERSCHIEDENE WIRKMECHANISMEN HABEN. Die beiden Wirkmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol:

Salmeterol ist ein selektiver langwirkender (12 Stunden) ß2-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirkende ß2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpro­pionat:

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine glukokortikoide antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien bei Patienten mit Asthma

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control”, GOAL) an 3416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mit dem inhalativen Kortikosteroid Fluticasonpropionat allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis wurde stufenweise alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid allein und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.

Eine *gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat schneller als mit inhalativem Kortikosteroid (ICS) allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50% der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 16 Tage, verglichen mit 37 Tagen in der ICS-Gruppe. In der Subgruppe der steroid-naiven Patienten betrug die Behandlungsdauer bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle unter der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 16 Tage, verglichen mit 23 Tagen unter der Behandlung mit dem ICS.

Die Gesamtstudiener­gebnisse zeigten folgendes:

*Gute Asthmakontrolle; nicht mehr als 2 Tage mit einem Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 definiert als „Symptome über einen kurzen Zeitraum während des Tages"), Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten (SABA) an nicht mehr als 2 Tagen und nicht mehr als 4-mal/Woche, nicht weniger als 80% des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat zweimal täglich 50/100 Mikrogramm bei Patienten mit mittelschwerem, persistierendem Asthma, bei denen eine schnelle Asthmakontrolle notwendig ist, als initiale Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen­studie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurde die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von 2-mal täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über 2 Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat für bis zu 14 Tage zu einem geringen Anstieg der durch ß-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] versus 0; Palpitationen: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] versus 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] versus 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung einer Inhalation 2-mal täglich. Der geringe Anstieg der durch ß-Agonisten verursachten Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzzeitige (bis zu 14 Tage) inhalative Kortikosteroid­therapie benötigen, vom Arzt in Betracht gezogen wird.

Klinische Studien mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei Patienten mit COPD

TORCH war eine 3-jährige Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat zweimal täglich 50/500 Mikrogramm, Salmeterol zweimal täglich 50 Mikrogramm, Fluticasonpropionat (FP) zweimal täglich 500 Mikrogramm oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD mit einer FEV1 < 60 % des vorhergesagten Normwerts zu Studienbeginn (vor Anwendung eines Bronchodilatators) wurden auf eine doppelt verblindete Therapie randomisiert. Während der Studie konnten die Patienten ihre gewöhnliche Therapie mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, lang wirkender Bronchodilatatoren und systemischer Langzeit-Kortikosteroide fortsetzen. Für alle Patienten wurde der Überlebensstatus nach 3 Jahren bestimmt, ungeachtet dessen, ob die Behandlung mit dem Prüfpräparat abgebrochen wurde. Als primärer Endpunkt wurde die Reduzierung der Gesamtmortalität nach 3 Jahren bei einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo festgelegt.

Verglichen mit Placebo lag bei Patienten, die mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über einen Zeitraum von 3 Jahren behandelt wurden, tendenziell eine verbesserte Überlebenszeit vor. Die statistische Signifikanz von p < 0,05 konnte jedoch nicht erreicht werden.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund einer COPD-bedingten Ursache gestorben sind, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter FP und 4,7 % unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat.

Der durchschnittliche Anteil mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr war in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe verglichen mit einer Therapie mit Salmeterol, FP und Placebo signifikant reduziert (mittlere Häufigkeit in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 0,85 verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-, 0,93 in der FP- und 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies entspricht einer Reduzierung der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen von 25 % (95 % Konfidenzintervall: 19 – 31 %; p < 0,001) verglichen mit Placebo, 12 % verglichen mit Salmeterol (95 % Konfidenzintervall: 5 – 19 %; p = 0,002) und 9 % verglichen mit FP (95 % Konfidenzintervall: 1– 16 %; p = 0,024). Im Vergleich zu Placebo reduzierten Salmeterol und FP signifikant die Exazerbationsrate um 15 % (95 % Konfidenzintervall: 7 – 22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95 % Konfidenzintervall: 11 – 24 %; p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem SGRQ-Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (St George's Respi­ratory Questionnaire) wurde im Vergleich zu Placebo in allen Behandlungen mit dem Verum verbessert. Die durchschnittliche Verbesserung innerhalb von 3 Jahren betrug bei Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo –3,1 Einheiten (95 % Konfidenzinter­vall: –4,1 bis –2,1; p < 0,001), verglichen mit Salmeterol –2,2 Einheiten (p < 0,001) und verglichen mit FP –1,2 Einheiten (p = 0,017). Eine Verringerung um 4 Einheiten gilt als klinisch relevant.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer als unerwünschtes Ereignis berichteten Pneumonie lag bei 12,3 % für Placebo, 13,3 % für Salmeterol, 18,3 % für FP und 19,6 % für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat (Hazard Ratio von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,64, 95 % Konfidenzintervall: 1,33 bis 2,01, p < 0,001). Es gab keine erhöhte Mortalität aufgrund einer Pneumonie. Während der Behandlung betrug die Anzahl der hauptsächlich von einer Pneumonie verursachten Todesfälle 7 in der Placebo-, 9 in der Salmeterol-, 13 in der FP- und 8 in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe. Es gab keine signifikante Differenz in der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % Placebo, 5,1 % Salmeterol, 5,4 % FP und 6,3 % Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat; Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,22, 95 % Konfidenzintervall: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).

Placebokontro­llierte klinische Prüfungen über 6 und 12 Monate haben gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Bedarfsmedikation reduziert.

Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit identischem Design zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich (diese Dosierung ist für die Behandlung der COPD in der EU nicht zugelassen) oder der Anwendung von Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich hinsichtlich der jährlichen Rate mittelschwerer/schwe­rer Exazerbationen bei COPD-Patienten mit einer FEV1 unter 50 % des Sollwertes und anamnestisch bekannten Exazerbationen. Mittelschwere/schwe­re Exazerbationen wurden definiert als sich verschlechternde Symptome, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder Klinikeinweisungen erforderlich machten.

Die Studien begannen mit einer 4-wöchigen Run-in-Phase, in der alle Patienten offen Salmeterol/FP 50/250 erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Erkrankung vor der Randomisierung auf eine verblindete Studienmedikation über 52 Wochen zu stabilisieren. Die Patienten wurden 1:1 auf Salmeterol/FP 50/250 (Gesamt-ITT n=776) oder Salmeterol (Gesamt-ITT n=778) randomisiert. Vor der Run-in-Phase setzten die Patienten die bisherige COPD-Medikation bis auf kurz wirksame Bronchodilatatoren ab. Während des Behandlungsze­itraums war die gleichzeitige Anwendung von inhalativen lang wirksamen Bronchodilatatoren (ß2-Agonisten und Anticholinergika), von Kombinationspräpa­raten mit Ipratropium/Sal­butamol, oralen ß2-Agonisten und Theophyllin-Präparaten nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren für die akute Behandlung von COPD-Exazerbationen unter Beachtung der speziellen Richtlinien für die Anwendung erlaubt. Salbutamol setzten die Patienten während der Studien als Bedarfsmedika­tion ein.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 zu einer signifikant geringeren jährlichen Rate von mittelschweren/schwe­ren COPD-Exazerbationen verglichen mit Salmeterol führte (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Patientenjahr, relatives Risiko von 0,70, 95% Konfidenzintervall: 0,58 bis 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 bzw. 1,59 pro Patientenjahr, relatives Risiko von 0,70, 95% Konfidenzintervall: 0,58 bis 0,83, p<0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitspa­rameter (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schwe­ren Exazerbation, die jährliche Rate von Exazerbationen, die orale Kortikosteroide erfordern, und die morgendliche prä-bronchodilata­torische FEV1) fielen deutlich zugunsten von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich gegenüber Salmeterol aus. Die Profile unerwünschter Ereignisse waren annähernd vergleichbar mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannten lokalen Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie) in der Gruppe mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich gegenüber Salmeterol. Ereignisse, die mit einer Pneumonie in Zusammenhang standen, wurden für 55 Patienten (7%) der Gruppe mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich und 25 Patienten (3%) in der Salmeterol-Gruppe berichtet. Die erhöhte Inzidenz von berichteten Pneumonien unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich erreicht eine ähnliche Größenordnung wie die Inzidenz, die nach Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm zweimal täglich in der TORCH-Studie berichtet wurde.

Asthma

SMART-Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial)

Die SMART-Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) war eine 28-wöchige US Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Auch wenn keine signifikante Unterschiede beim primären Endpunkt, der Gesamtanzahl der atemwegsbedingten Todesfälle und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Ereignisse, beobachtet wurden, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten mit Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, die Auswirkung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47% der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP verglichen mit FP allein bei Asthma bronchiale

Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP versus FP alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4–11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausau­fenthalt oder Asthmaexazerbation im vorhergehenden Jahr. Das primäre Ziel der beiden Studien war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen ß2-Agonisten (LABA) zur ICS-Therapie (Salmeterol/FP) der ICS-Therapie (nur FP) alleine in Bezug auf das Risiko von schweren asthmabedingten Ereignissen (asthmabedingte Krankenhausau­fenthalt, endotracheale Intubation, Tod) überlegen war. Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS Therapie (FP) in Bezug auf schwere Asthmaexazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, die die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erfordert, oder ein Krankenhausau­fenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz wegen Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden) überlegen war.

Insgesamt wurden 11679 bzw. 6208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Hinsichtlich des primären Sicherheitsen­dpunktes wurde bei beiden Studien eine Nichtunterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse in der 26-wöchigen AUSTRI bzw. VESTRI Studie

| | AUSTRI | VESTRI |

a Wenn der resultierende obere 95%-KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nichtunterlegenheit geschlossen.

b Wenn der resultierende obere 95%- KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nichtunterlegenheit geschlossen.

Hinsichtlich des sekundären Wirksamkeitsen­dpunktes wurde in beiden Studien eine verringerte Dauer bis zur ersten Asthmaexazerbation bei Salmeterol/FP verglichen mit FP alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht:

Fluticasonpro­pionat-haltige Arzneimittel bei Asthma während der Schwangerschaft

Es wurde eine retrospektive epidemiologische Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der elektronische Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich herangezogen wurden, um das Risiko von MCM nach Exposition gegenüber inhaliertem FP alleine und Salmeterol/FP im Vergleich zu nicht FP-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.

In der Asthmagruppe mit 5362 ICS-Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCM identifiziert; bei 1612 (30 %) gegenüber FP oder Salmeterol/FP exponierten Schwangerschaften wurden 42 MCM diagnostiziert. Die angepasste Odds Ratio für MCM, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurden, betrug 1,1 (95 % KI: 0,5 – 2,3) für FP-exponierte versus nicht-FP ICS-exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95 % CI: 0,7 – 2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCM nach Exposition gegenüber FP vs. Salmeterol/FP im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM über alle Asthma-Schweregrade hinweg reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 FP-exponierten Schwangerschaften, was vergleichbar mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwan­gerschaften ist, die keiner Asthmatherapie ausgesetzt waren (2,8 MCM-Fälle pro 100 Schwanger­schaften).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zur Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol:

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentra­tionen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpro­pionat:

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat liegt bei Probanden etwa zwischen 5 und 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalator. Bei Patienten mit Asthma bronchiale oder COPD ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und ist anfangs schnell und dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des präsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Die Disposition von Fluticasonpropionat ist durch eine hohe Plasmaclearance (1150 mL/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 L) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden charakterisiert.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt 91 %.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Körperkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäure­derivat. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % der Dosis werden, vorwiegend in Form von Metaboliten, über den Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und als unveränderter Wirkstoff in die Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In tierexperimentellen Untersuchungen zur Reproduktion zeigte sich, dass Glukokortikoide Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbil­dungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierexperimentelle Studien mit Salmeterol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine embryofetale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung in Dosierungen, die bekanntermaßen mit Glukokortikoid-induzierten Anomalien verbunden sind, eine erhöhte Inzidenz von Transpositionen der Nabelschnurarterien sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt. Weder Salmeterol noch Fluticasonpropionat haben ein Potenzial für Genotoxizität gezeigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Salmeson enthält zwei Wirkstoffe, verpackt als Einzeldosis in den zwei Näpfchen der Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie), die im Inhalator Elpenhaler aufbewahrt werden.

Der Blisterstreifen schützt das Pulver zur Inhalation vor äußeren Einflüssen.

Jede Dosis ist in einem Doppel-Blisterstreifen vordosiert.

Jeder Umkarton enthält einen Inhalator Elpenhaler mit 60 Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie). 60 Dosen pro Packung.

Jeder Umkarton enthält einen Inhalator Elpenhaler mit 30 Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie) und einen Ersatzbehälter mit 30 zusätzlichen Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie). 60 Dosen pro Packung.

Jeder Umkarton enthält einen Inhalator Elpenhaler mit 30 Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie). 30 Dosen pro Packung (Unverkäufliches Muster).

Jeder Umkarton enthält drei Inhalatoren Elpenhaler mit je 60 Doppel-Blisterstreifen (Alu-Alu-Folie). 180 Dosen pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Um eine korrekte Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, sollte der Arzt oder Apotheker dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

ANWEISUNGEN FÜR DEN GEBRAUCH UND DIE HANDHABUNG DES ELPENHALER

Die folgenden Anweisungen für den Patienten erläutern die richtige Inhalation der beiden Wirkstoffe, die in den 2 Näpfchen eines Doppel-Blisterstreifens verpackt sind und im Elpenhaler aufbewahrt werden.

BESCHREIBUNG

Der Elpenhaler ist ein Inhalator, mit dem zwei Wirkstoffe in Pulverform gleichzeitig inhaliert werden. Die beiden Wirkstoffe bilden zusammen ein Kombinationspräpa­rat. Jeder Wirkstoff ist getrennt vom anderen in einem der zwei Näpfchen des speziell gestalteten Doppel-Blisterstreifens verpackt.

Der Doppel-Blisterstreifen enthält eine Dosis des Kombinationspräpa­rats.

Der Elpenhaler besteht aus 3 Teilen:

– Dem Mundstück und dessen Kappe (1).

– Der Auflagefläche (2) zur Platzierung des DoppelBlister­streifens (Arzneimittelau­flagefläche).

– Dem Aufbewahrungsfach (3) zur Unterbringung der Doppel-Blisterstreifen.

Die 3 Teile sind miteinander verbunden und können einzeln geöffnet werden.

Auf der Arzneimittelau­flagefläche befinden sich:

– 1 Befestigungspunkt (2A) zur Befestigung des Doppel-Blisterstreifens.

– 2 Vertiefungen (2B) zur Aufnahme der 2 Näpfchen des Blisterstreifens.

– 2 Führungsstege (2C) zur sicheren Positionierung des Doppel-Blisterstreifens auf der Arzneimittelau­flagefläche.

Ein Doppel-Blisterstreifen besteht aus:

– 2 Folien aus Aluminium (4).

– 2 Näpfchen (5) , in einem befindet sich Salmeterol und im anderen Fluticasonpro­pionat.

– 1 Loch (6).

ANWENDUNG DES ELPENHALER

A. Vorbereitung des Geräts

Das Aufbewahrungsfach durch Drücken wie auf der Abbildung öffnen, einen Blisterstreifen entnehmen und das Aufbewahrungsfach wieder schließen.

Die Kappe durch leichten Druck auf die Streifenfläche vollständig vom Mundstück wegklappen.

Mundstück entsperren und nach hinten klappen, um die Arzneimittelau­flagefläche freizulegen.

Den Doppel-Blisterstreifen mit der glänzenden Seite nach oben halten, sodass Sie die blaue Linie – wie anhand des Pfeils auf der Abbildung gezeigt -sehen können. Die gekennzeichnete Seite des Blisterstreifens muss nach unten zeigen.

Das Loch des Blisterstreifens auf den

Befestigungspunkt der Arzneimittelau­flagefläche legen. Leicht auf den Blisterstreifen drücken, um

sicherzugehen, dass der Blisterstreifen am Befestigungspunkt befestigt ist.

Die 2 Näpfchen des Blisterstreifens passen nun in die Vertiefungen der Arzneimittelau­flagefläche und die Führungsstege stellen sicher, dass der Blisterstreifen richtig positioniert ist.

Das Mundstück schließen und das geprägte überstehende, abzutrennende Ende des Blisterstreifens in waagerechter Richtung herausziehen.

Die Dosis kann nun inhaliert werden.

B. Inhalation der Dosis

Den Inhalator vom Mund entfernt halten. Vollständig ausatmen und darauf achten, nicht auf das Mundstück des Inhalators auszuatmen. Den Elpenhaler zum Mund führen und die Lippen fest um das Mundstück schließen.

Langsam und tief durch den Mund (und nicht durch die Nase) einatmen, bis die Lunge gefüllt ist.

Den Atem etwa 5 Sekunden, oder so lange, wie es angenehm ist, anhalten und gleichzeitig den Inhalator aus dem Mund nehmen.

Ausatmen und danach normal weiteratmen.

Das Mundstück öffnen. Das gesamte Pulver wurde inhaliert und die 2 Näpfchen des Blisterstreifens sind leer.

Den leeren Doppel-Blisterstreifen entfernen und mit Schritt C fortfahren.

C. Reinigen des Geräts

Nach jedem Gebrauch das Mundstück und die Arzneimittelau­flagefläche mit einem trockenen Tuch oder einem trockenen Papiertuch abwischen. Zum Reinigen des Geräts kein Wasser verwenden.

Das Mundstück und dessen Kappe schließen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

95 Marathonos Ave

190 09 Pikermi Attikis

Griechenland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–31952

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.06.2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.03.2018

10. STAND DER INFORMATION

April 2020

Mehr Informationen über das Medikament Salmeson 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31952
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
ELPEN Pharmaceutical Co. Inc., 95 Marathonos Av. -, 19009 Pikermi Attiki, Griechenland