Rytmonorma - Ampullen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rytmonorma – Ampullen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle (20 ml) enthält 70 mg Propafenonhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– symptomatische und behandlungsbedürfti­ge supraventrikuläre Tachyarrhythmien (wie z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei Patienten mit WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern);

– schwerwiegende symptomatische ventrikuläre Tachyarrhythmien, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohlich sin­d.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zur intravenösen Injektion, zur Kurzinfusion und verdünnt zur Langzeitinfusion.

Dosierung

Die Ermittlung der individuellen Dosierung sollte unter sorgfältiger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen. Während der Behandlung ist eine kontinuierliche Überwachung von EKG- (PQ-Zeit, QRS-Dauer, QTc-Zeit) und Kreislaufparametern erforderlich.

Im Allgemeinen gelten folgende Dosierungsrichtli­nien:

Die intravenöse Einzeldosis liegt bei 0,5–1 mg/kg Körpergewicht (entspricht bei einem mittleren Körpergewicht von 70 kg 10–20 ml).

Falls erforderlich, kann die Einzeldosis auf maximal 2 mg/kg KG (entspricht bei einem mittleren Körpergewicht von 70 kg 40 ml) erhöht werden.

Die Behandlung ist unter aufmerksamer Beobachtung des Patienten und unter EKG- und Blutdruckkontrolle mit möglichst niedriger Dosierung zu beginnen.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion

Es ist wichtig, Rytmonorma nach den individuellen Bedürfnissen der Patienten zu dosieren. Bei eingeschränkter Leber-und/oder Nierenfunktion können auch therapeutische Dosen von Propafenonhydrochlo­rid zur Kumulation führen. Unter EKG-Kontrolle kann aber auch an solchen Patienten eine zufriedenstellende Einstellung erreicht werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre):

Bei älteren Personen aber auch bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF < 35%) oder mit strukturellen myokardialen Erkrankungen sollte die Therapie besonders vorsichtig begonnen und diese Personen besonders sorgfältig überwacht werden. Es wird empfohlen, eine therapeutisch notwendige Dosiserhöhung bei diesen Patienten erst nach etwa 5–8 Tagen vorzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Rytmonorma-Ampullen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Injektion, zur Kurzinfusion und verdünnt zur Langzeitinfusion.

Die intravenöse Injektion soll langsam innerhalb von 3 – 5 Minuten erfolgen. Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte 90–120 min. nicht unterschreiten.

Bei Verlängerung der QRS-Dauer oder bei Verlängerung der frequenzkorri­gierten QT-Zeit um mehr als 20 % ist die Injektion sofort abzubrechen.

Kurzinfusion:

Propafenon wird in 1 – 3 Stunden in einer Dosierung von 0,5 – 1 mg/min verabreicht.

Langzeitinfusion:

Als intravenöse Langzeitinfusion wird Propafenon in 5 %iger Glukoselösung verabreicht. Eine Mischung mit physiologischer Natriumchlori­dlösung ist ungeeignet, da es potentiell zur Ausfällung kommen kann.

Die Tageshöchstdosis liegt bei 560 mg Propafenon (entspricht 160 ml).

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Männliche Patienten sollten bei intravenöser Anwendung nicht länger als eine Woche mit Rytmonorma behandelt werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Soja oder Erdnüsse oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– bekanntes Brugada-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

– signifikante strukturelle Herzerkrankungen:

o unkontrollierte Herzinsuffizienz mit einem linksventrikulären

Auswurfvolumen (LVEF) < 35 %

o kardiogener, nicht arrhythmiebedingter Schock

o schwere symptomatische Bradykardie

o innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt

o Sinusknoten­syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block Grad II oder III, Schenkelblock oder andere supra- oder intraventrikuläre Störungen der Erregungsleitung (ohne implantiertem Schrittmacher)

o ausgeprägte Hypotonie

– Digitalisüber­dosierung

– manifeste Störungen des Elektrolythau­shaltes (z. B.: Kaliumstoffwechsel­störungen)

– schwere obstruktive Lungenerkrankungen

– Myasthenia gravis

– gleichzeitige Verabreichung mit Ritonavir

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie andere Antiarrhythmika kann auch Propafenon proarrhythmische Effekte hervorrufen, d. h. es kann neue Arrhythmien verursachen oder bereits bestehende verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8). Vor sowie während der Therapie mit Rytmonorma muss eine klinische Kontrolle sowie EKG-Kontrolle erfolgen. Je nach Therapieerfolg soll über das Fortsetzen der Behandlung mit Propafenon entschieden werden.

Bei eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion können auch therapeutische Dosen von Propafenonhydrochlo­rid zur Kumulation führen, unter EKG-Kontrolle können aber auch solche Patienten zufriedenstellend damit behandelt werden.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit stark geschädigtem Herzmuskel sollte in der Einstellungsphase besonders vorsichtig dosiert werden.

Die Anwendung von Propafenon kann bei zuvor asymptomatischen Trägern des Brugada-Syndroms zu einer Manifestation des Syndroms führen oder zu Brugada-typischen EKG-Veränderungen. Nach Beginn einer Therapie mit Propafenon sollte mittels EKG ein vorhandenes Brugada-Syndrom ausgeschlossen werden.

Bei kardial dekompensierten Patienten ist vor einer Behandlung mit Propafenon eine Rekompensation erforderlich.

Unter der Therapie mit Rytmonorma können die Pacing- und Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Eine Umwandlung eines paroxysmalen Vorhofflimmerns in ein Vorhofflattern mit begleitendem 2:1– Überleitungs-Block oder 1:1-Überleitung mit möglicherweise daraus resultierender hoher Herzkammerfrequenz (z. B. >180 Schläge pro Minute) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

So wie bei anderen Klasse 1c-Antiarrhythmika können bei Patienten mit signifikanten, strukturellen Herzerkrankungen schwere Nebenwirkungen unter Propafenontherapie auftreten. Für diese Patienten ist Propafenon daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit obstruktiven Veränderungen der Atemwege (z. B. Asthma) ist bei der Behandlung mit Propafenonhydrochlo­rid (wegen des Beta-Blocker Effekts) besondere Vorsicht geboten. Bei schweren obstruktiven Lungenerkrankungen ist Propafenon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lokalanästhetika, Betarezeptoren­blocker, trizyklische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesi­erender Wirkung (z. B. bei Herzschrittmache­rimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Maßnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z. B. Betarezeptoren­blocker, trizyklische Antidepressiva), kann die Wirkung von Propafenonhydrochlo­rid verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Lidocain wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Propafenonhydrochlo­rid und Lidocain beobachtet. Dennoch wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und intravenösem Lidocain über ein erhöhtes Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen von Lidocain berichtet.

Cytochrom-P450 Substrate (z. B.: Venlafaxin, Ciclosporin, Theophyllin, Digoxin)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Arzneimitteln, die über das Isoenzym CYP2D6 (wie z. B. Venlafaxin) metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden.

Unter der Therapie mit Propafenonhydrochlo­rid wurden Erhöhungen der Propranolol-, Metoprolol-, Desipramin-, Ciclosporin-, Theophyllin- und Digoxin-Plasmaspiegel bzw. -Blutspiegel beschrieben. Bei Anzeichen entsprechender Überdosierungser­scheinungen der jeweiligen Substanzen sollten nötigenfalls die Dosen reduziert werden.

Cytochrom-P450-Inhibitoren (z. B.: Ketoconazol, Cimetidin, Chinidin, Erythromycin, Grapefruitsaft)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ketoconazol, Cimetidin, Chinidin, Erythromycin (Arzneimittel, die die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 hemmen) oder Grapefruitsaft und Propafenonhydrochlo­rid kann (infolge einer Erhöhung der Propafenonhydrochlo­rid-Plasmakonzentra­tion) die Wirkung von Propafenonhydrochlo­rid verstärkt werden. Falls Rytmonorma zusammen mit Inhibitoren der genannten Enzyme angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig beobachtet und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Amiodaron

Die gleichzeitige Gabe von Amiodaron und Propafenonhydrochlo­rid kann die Leitung und Repolarisation im Herzen beeinflussen und zu Störungen mit der Gefahr von Proarrhythmien führen. Eine Dosisanpassung beider Arzneimittel anhand des therapeutischen Effektes kann erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren (z. B.: Phenobarbital, Rifampicin)

Bei gleichzeitiger Gabe von Propafenonhydrochlo­rid und Phenobarbital bzw. Rifampicin (CYP3A4-Induktoren) kann es zu einer therapierelevanten Verminderung der Propafenonhydrochlo­rid-Plasmakonzentration und somit zu einer Verminderung der antiarrhythmischen Wirksamkeit kommen. Deshalb sollte das Ansprechen auf die

Propafenon-Therapie während der gleichzeitigen Therapie mit Rifampicin/Phe­nobarbital überwacht werden.

Orale Antikoagulantien (z. B.: Phenprocoumon, Warfarin)

Eine engmaschige Kontrolle des Gerinnungsstatus wird bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulantien (wie z. B. Phenprocoumon, Warfarin) einnehmen, empfohlen, da Propafenon die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und damit die Prothrombin-Zeit verlängern kann. Die Dosis dieser Arzneimittel sollte falls nötig angepasst werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) (z. B.: Fluoxetin, Paroxetin) Die gleichzeitige Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und selektiven Serotonin-wiederaufnahme­hemmern (SSRI) wie z. B. Fluoxetin oder Paroxetin kann zu erhöhten Propafenon-Plasmaspiegeln führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Fluoxetin bei Patienten mit extensiver Metabolisierung sind cmax von S-Propafenon (linksdrehendes Enantiomer) um 39 % und die AUC um 50 % sowie cmax von R-Propafenon (rechtsdrehendes Enantiomer) um 71 % und die AUC um 50 % erhöht. Niedrigere Dosen von Propafenonhydrochlo­rid können ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen.

Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Muskelrelaxantien führt zu einer Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung.

Narkotika und Neuroleptika (z. B.: Thioridazin)

Die gleichzeitige Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Narkotika oder Neuroleptika (wie Thioridazin) führt zu verstärkten kardiodepresso­rischen Effekten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen über die Anwendung von Propafenon während der Schwangerschaft keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Propafenon passiert die Plazentaschranke. Messungen ergaben eine intraumbilikale Propafenon-Konzentration von ca. 30% der mütterlichen Plasmakonzentra­tion.

Propafenonhydrochlo­rid sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die eventuellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Zurzeit liegen keine Daten aus klinischen Studien vor, die den Übergang von Propafenon in die Muttermilch untersuchen. Vereinzelte Daten zeigen jedoch, dass Propafenon in die Muttermilch übergeht, weswegen Propafenon bei stillenden Müttern nur mit äußerster Vorsicht angewandt werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehstörungen, Schwindelgefühl, Müdigkeit und orthostatische Hypotonie können die Reaktionsgeschwin­digkeit des Patienten beeinträchtigen. Durch die Einnahme von Propafenon kann das Reaktionsvermögen so weit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung mit Propafenon sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindelgefühle, kardiale Überleitungsstörun­gen und Palpitationen.

Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens

wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb der Häufigkeitsgrup­pierungen sind die Nebenwirkungen, soweit beurteilbar, dem Schweregrad entsprechend absteigend geordnet.

Systemorganklasse	Sehr Häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Thrombozytopenie	Agranulozytose Leukopenie Granulozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems				Hypersensitivitäts-reaktionen1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen		Angst Schlafstörungen	Albträume	Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl2	Kopfschmerzen Dysgeusie	Synkopen Ataxie Parästhesien	Konvulsionen Extrapyramidale Symptome Unruhe
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo
Herzerkrankungen	kardiale Überleitungs-störungen3 Palpitation	Sinusbradykardie Bradykardie Tachykardie Vorhofflattern	ventrikuläre Tachykardie Arrhythmien4	Kammerflimmern Herzinsuffizienz5 verminderte Herzfrequenz
Gefäßerkrankungen			Hypotonie	orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Bauchschmerzen Erbrechen Übelkeit Durchfall	Blähungen Flatulenz	Brechreiz Verdauungsstörungen

		Verstopfung Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen		Abnormale Leberfunktion6		Leberzellschäden Cholestase Hepatitis Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Urtikaria Pruritus Exanthem Erythem	Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen				Lupus-artiges Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			erektile Dysfunktion	verminderte Spermienzahl7
Allgemeine Erkrankungen		Brustschmerzen Asthenie Müdigkeit Pyrexie

1 Mögliche Symptome: Cholestase, veränderte Blutwerte, Ausschlag

2 Ohne Vertigo

3 Inkludiert sinuatrialen (SA-)Block, atrioventrikulären (AV-)Block und intraventrikulären-Block

4 Propafenon kann mit proarrhythmogenen Effekten assoziiert werden, die sich in einer Erhöhung der Herzfrequenz (Tachykardie) oder Kammerflimmern manifestieren. Einige dieser Arrhythmien können lebensbedrohlich sein und Wiederbelebun­gsmaßnahmen erforderlich machen.

5 Es kann zu einer Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz kommen.

6 Dieser Begriff beinhaltet abnormale Leberfunktionstests wie z. B. erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

7 Eine verminderte Spermienzahl ist nach Absetzen von Propafenon reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9. Überdosi­erung

Symptome einer Überdosierung:

Kardiale Symptome

Die toxischen Wirkungen von Propafenonhydrochlo­rid am Herzen äußern sich in Erregungsbildungs- und Erregungsleitun­gsstörungen wie PQ-Verlängerung, Verlängerung des QRS-Komplexes, Unterdrückung der Sinusknotenau­tomatie, AV-Blockierungen, Kammertachykardie, Kammerflattern, Kammerflimmern und

Herzstillstand. Außerdem kann die Verminderung der Kontraktionskraft (negative Inotropie) zur Hypotonie bis zum kardiogenen Schock führen.

Extrakardiale Anzeichen und Symptome

Metabolische Acidose, Kopfschmerzen, Schwindelzustände, Sehstörungen, Parästhesien, Tremor, Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit und Konvulsionen wurden bei Überdosierung berichtet. Todesfälle können auch auftreten.

Bei schweren Intoxikationen kann es zu tonisch-klonischen Krampfanfällen, Parästhesien, Somnolenz, Koma und Atemstillstand kommen.

Therapie bei einer Überdosierung:

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Spezifische Maßnahmen:

Bradykardie:

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Atropin.

SA-Block und AV-Block II. oder III. Grades:

– Atropin

– Orciprenalin

– gegebenenfalls Schrittmacher­therapie

Intraventrikulärer Block (Schenkelblock):

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Elektrotherapie, da kein sicheres Antidot zur Behebung der durch Antiarrhythmika der Klasse I induzierten Schenkelblockade zur Verfügung steht. Falls eine Elektrostimulation nicht durchführbar ist, sollte der Versuch, die QRS-Dauer zu verkürzen, mit hohen Dosen von Orciprenalin gemacht werden.

Myokardiale Insuffizienz mit Blutdruckabfall:

– Absetzen des Arzneimittels

– Herzglykoside

Bei Lungenödem Nitroglyzerin hochdosiert, Diuretika, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin und Dobutamin).

Maßnahmen bei schweren Intoxikationen (z. B. Suizidversuch):

– bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (in der Regel bewusstloser Patient): Atropin 0,5–1 mg i.v., Adrenalin 0,5–1 mg i.v., evtl. Adrenalindauer­tropf. Die Tropfgeschwin­digkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung.

– bei zerebralen Krämpfen:

Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2–6 mg).

Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern:

– Basismaßnahmen der kardiopulmonalen Reanimation (ABC-Regel):

o Atemwege freimachen bzw. Intubation.

o Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr.

o Circulation, d.h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

– Adrenalin 0,5–1 mg i.v. bzw. 1,5 mg, mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, über Tubus intratracheal. Mehrfache Wiederholung nach klinischer Wirkung.

– Natriumbicarbonat 8,4 %, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 min. Bei Kammerflimmern Defibrillation.

Bei Therapieresistenz Wiederholung nach Vorgabe von 5–15 mval Kaliumchloridlösun­g i.v.

– Infusion unter Zusatz von Katecholaminen (Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin).

– Evtl. Infusion unter Zusatz von konzentrierter Natriumchlori­dlösung (80–100 mval) bis zum Erreichen eines Serum-Natriumspiegels von 145–150 mval/l.

Dexamethason 25–50 mg i.v. Sorbitlösung 40 % 1 ml/kgKG i.v. Schrittmacher

Symptomatische intensivmedizi­nische Maßnahmen.

Eliminationsver­suche mit Hämoperfusion sind wenig wirksam.

Hämodialyse ist infolge hoher Eiweißbindung (>95 %) und großen Verteilungsvolumens ineffektiv.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiarrhythmikum der Klasse Ic, ATC-Code: C01BC03

Propafenonhydrochlo­rid ist ein Antiarrhythmikum (Klasse Ic nach Vaughan Williams), das membranstabili­sierende Eigenschaften besitzt. Es blockiert den schnellen NatriumEinwärtsstrom und verlangsamt so den Anstieg des Aktionspotentials (negativ dromotrop). Die Verlangsamung der Erregungsleitung wirkt im Sinne einer Frequenzernie­drigung normotoper und auch ektoper Schrittmacher­zentren; die atrioventrikuläre und die intraventrikuläre Erregungsleitung werden verzögert. Die Substanz verlängert die Überleitungs- und Refraktärzeit in allen Bereichen des Myokards, wobei der Effekt auf die intrakardiale Überleitung und das His-Purkinje-System besonders ausgeprägt erscheint. Darüber hinaus wurde in klinischen Untersuchungen ein Betarezeptoren-blockierender Effekt nachgewiesen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Propafenon ist ein racemisches Gemisch aus S- und R-Propafenon.

Verteilung

Propafenon verteilt sich rasch. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 1,9 bis 3,0 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung von Propafenon ist konzentration­sabhängig und sinkt von 97,3% bei 0,25 |ig/ml auf 81,3% bei 100 |ig/ml ab.

Biotransformation und Elimination

Es gibt zwei genetisch determinierte Wege der Propafenon-Metabolisierung. Bei über 90 % der Patienten wird das Arzneimittel bei einer Eliminationshal­bwertszeit von 2 bis 10 Stunden rasch und extensiv metabolisiert (schnelle Metabolisierer). Diese Patienten metabolisieren Propafenon in 2 aktive Metaboliten: 5-Hydroxypropafenon, das durch CYP2D6 gebildet wird, und N-depropylpropafenon (Norpropafenon), das sowohl durch CYP3A4 als auch durch CYP1A2 gebildet wird. Bei weniger als 10 % der Patienten ist der Propafenon-Metabolismus langsamer, weil der 5-Hydroxy-Metabolit nicht oder nur minimal gebildet wird (langsame Metabolisierer). Die geschätzte Propafenon Eliminationshal­bwertszeit liegt zwischen zwei und zehn Stunden bei schnellen Metabolisierern und zwischen 10 und 32 Stunden bei langsamen Metabolisierern. Die Propafenon-Clearance beträgt 0,67 bis 0,81 l/h/kg.

Da nach 3–4 Tagen ein Steady-State Plasmaspiegel erreicht wird, kann die empfohlene Dosierung unabhängig vom metabolischen Status (langsame oder schnelle Metabolisierer) für alle Patienten gleich erfolgen.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei schnellen Metabolisierern resultiert der sättigbare Hydroxylierungs-Pfad (CYP2D6) in einer nichtlinearen Pharmakokinetik. Bei langsamen Metabolisierern ist die Pharmakokinetik linear.

Inter/Intra-individuelle Variabilität

Bei Propafenonhydrochlo­rid besteht eine ausgeprägte individuelle pharmakokinetische Variabilität. Die große Variabilität der Plasmakonzentra­tionen erfordert eine vorsichtige Dosistitration bei aufmerksamer Beobachtung klinischer und elektrokardio­graphischer Hinweise auf eine Toxizität.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Propafenon sehr variabel und unterschied sich nicht signifikant von gesunden, jüngeren Patienten. Die Exposition gegenüber 5-Hydroxypropafenon war vergleichbar, aber die Exposition gegenüber Propafenonglu­curoniden war doppelt so hoch.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung war die Exposition gegenüber 5-Hydroxypropafenon vergleichbar mit jener von gesunden Kontrollen, während eine Akkumulation der Glucuronid-Metaboliten beobachtet wurde. Propafenon sollte bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung vorsichtig angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Propafenon zeigte nach oraler Aufnahme eine erhöhte Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung. Die Dosierung muss bei Patienten mit Lebererkrankungen entsprechend angepasst werden.

Pädiatrische Population

Die (scheinbare) Propafenon-Clearance bei Neugeborenen und Kindern von 3 Tagen bis 7,5 Jahren rangierte zwischen 0,13 bis 2,98 l/h/kg nach intravenöser und oraler Anwendung ohne klaren Zusammenhang zum Alter. Bei 47 Kindern im Alter von 1 Tag bis 10,3 Jahren (Median 2,2 Monate) waren Steady-State-Konzentrationen nach oraler Propafenon-Aufnahme bei Kindern, die älter als 1 Jahr waren um 45 % höher im Vergleich zu Kindern, die jünger als 1 Jahr waren. Obwohl es große interindividuelle Unterschiede gab, scheint für eine Dosisanpassung das EKG Monitoring besser geeignet zu sein, als die Überwachung der Propafenon-Plasmakonzentra­tionen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Versuchen zur subchronischen / chronischen Toxizität kam es bei Affen, Kaninchen und Hunden, nicht aber bei Ratten, nur im toxischen intravenösen Dosisbereich zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermatogeneses­törungen.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität bei oraler Applikation traten diese Effekte nicht auf.

Beim Menschen wurde in Einzelfällen eine reversible Abnahme der Anzahl von Spermatozyten beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Propafenon wurde in mehreren In-vivo- und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft. Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeitunter­suchungen an geeigneten Tierspezies (Ratte und Maus) lieferten keine Anhaltspunkte für ein tumorerzeugendes Potential von Propafenon.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

In Tierversuchen an Ratten und Kaninchen erwies sich Propafenon bei hoher Dosierung (10-und 40-fache humane Maximaldosis) als embryotoxisch. In beiden Tierarten konnte kein teratogener Effekt festgestellt werden. Bei Verabreichung an Ratten während der Fetalentwicklung und Laktation kam es bei 6-facher humaner Maximaldosis zu einer dosisabhängigen Erhöhung der maternalen und neonatalen Mortalität sowie zu einer verzögerten Gewichtsentwicklung und zu reduzierter physiologischer Entwicklung der Neugeborenen. Es liegen beim Menschen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glukose-Monohydrat,

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Eine Mischung mit physiologischer Natriumchlori­dlösung sollte unterbleiben, da es potentiell zu Ausfällungen kommen kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht unter 15 °C und nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Weißglasampullen (I) zu 20 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Österreich GmbH

Guglgasse 15

1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 17435

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 1983

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Dezember 2012

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2021

Mehr Informationen über das Medikament Rytmonorma - Ampullen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 17435
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich