Rotigotin UCB 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster - Zusammengefasste Informationen

Rotigotin UCB® 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Rotigotin UCB® 6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Rotigotin UCB® 8 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rotigotin UCB 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 4 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 20 cm2-Pflaster enthält 9,0 mg Rotigotin.

Rotigotin UCB 6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 6 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 30 cm2-Pflaster enthält 13,5 mg Rotigotin.

Rotigotin UCB 8 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 8 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 40 cm2-Pflaster enthält 18,0 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend.

Rotigotin UCB 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Rotigotin UCB 4 mg/24 h“.

Rotigotin UCB 6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Rotigotin UCB 6 mg/24 h“.

Rotigotin UCB 8 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Rotigotin UCB 8 mg/24 h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rotigotin UCB wird eingesetzt als Monotherapie (d. h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfeh­lungen sind als Nominaldosis angegeben.

Dosierung bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium:

Die tägliche Einzeldosis soll anfänglich 2 mg/24 Stunden betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 Stunden auf eine wirksame Dosis von maximal 8 mg/24 Stunden erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 Stunden ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bzw. 4 Wochen mit Dosierungen von 6 mg/24 Stunden bzw.

8 mg/24 Stunden die wirksame Dosis erreicht.

Die Höchstdosis beträgt 8 mg/24 Stunden.

Dosierung bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung mit Fluktuationen:

Die tägliche Einzeldosis soll anfänglich 4 mg/24 Stunden betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 Stunden auf eine wirksame Dosis von maximal 16 mg/24 Stunden erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 Stunden bzw. 6 mg/24 Stunden ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bis 7 Wochen mit Dosierungen von 8 mg/24 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 Stunden eine wirksame Dosis erreicht.

Um bei Dosierungen über 8 mg/24 Stunden die endgültige Dosis zu erzielen, können mehrere Pflaster angewendet werden. So kann beispielsweise eine 10 mg/24 Stunden-Dosis durch die Kombination eines 6 mg/24 Stunden-Pflasters und eines 4 mg/24 Stunden-Pflasters erreicht werden.

Rotigotin UCB wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster ist jeden Tag etwa zur gleichen Zeit zu applizieren. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, ist für den Rest des Tages ein neues Pflaster zu applizieren.

Beendigung der Behandlung

Rotigotin UCB ist ausschleichend abzusetzen. Die Tagesdosis ist dabei in Schritten von 2 mg/24 Stunden, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Rotigotin UCB zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion­sstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Erkrankung keinen relevanten Nutzen von Rotigotin UCB bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Rotigotin UCB ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster ist auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufzukleben. Eine erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen ist zu vermeiden. Rotigotin UCB darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und ist unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufzukleben. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters soll dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster soll nicht zerschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe Abschnitt 5.1).

Magnetresonan­ztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Rotigotin UCB enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Rotigotin UCB zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/or­thostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sind Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen zu befragen.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt soll den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung ist sorgfältig zu erwägen.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sind regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen hin zu überwachen. Patienten und deren Betreuer sind darauf hinzuweisen, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörun­gen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/schrit­tweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalka­loiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappener­krankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht-ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollen keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich soll keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen soll dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, hat eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten zu erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, ist bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal zu vermeiden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Rotigotin UCB ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Periphere Ödeme

In klinischen Studien an Parkinson-Patienten lag nach 6 Monaten die spezifische Häufigkeit peripherer Ödeme bei etwa 4 % und verblieb so über den gesamten Beobachtungsze­itraum von bis zu 36 Monaten.

Dopaminerge Nebenwirkungen

Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme, in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen.

Sulfitsensiti­vität

Rotigotin UCB enthält Natriummetabisulfit (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Rotigotin UCB abschwächen können. Daher ist eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnerven­system) dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Rotigotin UCB kann die dopaminergen Nebenwirkungen von Levodopa verstärken und – wie bei anderen Dopaminagonisten beschrieben – eine Dyskinesie verursachen und/oder eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 Stunden) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin ist während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, soll abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontro­llierter klinischer Studien mit insgesamt 1307 Rotigotin- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,5 % der Patienten unter Rotigotin und 58,0 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Rotigotin transdermalem Pflaster behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Reaktionen an der Applikationsstelle, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinfor­mation gewechselt wurden, kam es bei 35,7 % der 830 Patienten, die Rotigotin transdermales Pflaster anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der

Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte lediglich bei 4,3 % aller Patienten unter Rotigotin zum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung und aus Praxiserfahrungen nach der Zulassung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1 000 bis <1/100); selten (>1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a High-Level-Terminus

b Beobachtet in offenen Studien

c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung ist ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht zu ziehen, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient ist engmaschig zu überwachen, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, hat dies stufenweise zu erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiparkinson­mittel, Dopaminrezepto­ragonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2– und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2– und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4– und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Rotigotin bei der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung wurde im Rahmen eines multinationalen Arzneimittelen­twicklungspro­gramms, bestehend aus vier randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Schlüsselstudien im Parallelgruppen­design und in drei Studien zu spezifischen Aspekten der Parkinson-Erkrankung evaluiert.

Zwei zulassungsrelevante Studien (SP512 Teil I und SP513 Teil I), die die Wirksamkeit von Rotigotin bei der Behandlung der Symptome einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersuchten, wurden mit Patienten durchgeführt, die keine Begleittherapie mit Dopaminagonisten erhielten und die entweder noch nicht mit Levodopa behandelt worden waren oder bei denen eine frühere Levodopa-Behandlung <6 Monate dauerte. Als Primärvariable wurden zwei Komponenten des Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) , die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Skala, Teil II) sowie die motorische Untersuchung (Teil III) ausgewertet.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate und der absoluten Punktzahl in den Summenwerten der kombinierten ADL-Scores und der motorischen Untersuchung (UPDRS-Teil II und III).

In der doppelblinden Studie SP512 Teil I erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 Stunden wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 Stunden auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 Stunden. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 48 % der Patienten unter Rotigotin und bei 19 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29 %, KI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) –3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).

In der doppelblinden Studie SP513 Teil I erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 Stunden, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 Stunden auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 92 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 Stunden. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 52 % der Patienten unter Rotigotin, 68 % der Patienten unter Ropinirol und 30 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7 %, KI95 % 11,1 %; 32,4 %; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4 %, KI95 % 28,1 %; 48,6 %; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6 %, KI95 % 7,6 %; 25,7 %). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug 6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.

In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie (SP824), wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 Stunden Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangle­ichung (durchschnittlich 2 mg/24 Stunden) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurden beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.

In einer randomisierten, offenen Studie (SP825) bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium wurden 25 Patienten auf eine Rotigotin- und 26 Patienten auf eine Ropinirol-Behandlung randomisiert. In beiden Armen wurde die Behandlung auf die entsprechende Optimal- oder Maximaldosis von 8 mg/24 Stunden bzw. 9 mg/Tag titriert. Beide Behandlungen zeigten Verbesserungen der frühmorgendlichen Bewegungsfunktion und des Schlafes. Die motorischen Symptome (UPDRS Teil III) verbesserten sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten nach 4 Behandlungswochen um 6,3 ± 1,3 Punkte und in der Ropinirol-Gruppe um 5,9 ± 1,3 Punkte. Der Schlaf (PDSS) verbesserte sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten um 4,1 ± 13,8 Punkte und bei den mit Ropinirol behandelten Patienten um 2,5 ± 13,5 Punkten. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar, mit Ausnahme der Reaktionen an der Applikationsstelle.

In den Studien SP824 und SP825, die seit der initialen Vergleichsstudie durchgeführt wurden, zeigten Rotigotin und Ropinirol bei äquivalenten Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit.

Zwei zusätzliche Zulassungsstudien (SP650DB und SP515) wurden bei Patienten durchgeführt, die begleitend mit Levodopa behandelt wurden. Primärvariable war die Verringerung der „Off“-Zeit (in Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate sowie der absoluten Verbesserung der „Off“-Zeit.

In der Doppelblindstudie SP650DB erhielten 113 Patienten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 Stunden, 109 Patienten erhielten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/24 Stunden und 119 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 Stunden, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 Stunden auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis bzw. Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate die für sie optimale Dosis. Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 57 % der Patienten unter Rotigotin 8 mg/24 Stunden bzw. bei 55 % der Patienten unter Rotigotin 12 mg/24 Stunden sowie bei 34 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschiede 22 % bzw. 21 %, KI95 % 10 %; 35 % bzw. 8 %; 33 %, p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Unter Rotigotin betrug die mittlere Verringerung der „Off”-Zeit 2,7 bzw. 2,1 Stunden, während im Studienarm mit Placebo eine Verringerung von 0,9 Stunden beobachtet wurde. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p=0,003).

In der Doppelblindstudie SP515 erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 Stunden, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 Stunden auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis eingestellt. Die Patienten in der Pramipexol-Gruppe erhielten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg und wurden dann in wöchentlichen Schritten von 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag auf die für sie optimale Dosis eingestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde diese Dosis über 4 Monate beibehalten.

Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 60 % der Patienten unter Rotigotin, bei 67 % der Patienten unter Pramipexol und bei 35 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschied Rotigotin versus Placebo 25 %, KI95 % 13 %; 36 %, Unterschied Pramipexol versus Placebo 32 %, KI95 % 21 %; 43 %, Unterschied Pramipexol versus Rotigotin 7 %, KI95 % –2 %; 17 %). Im Rotigotin-Arm betrug die mittlere Verringerung der „Off“-Zeit 2,5 Stunden, im Pramipexol-Arm 2,8 Stunden und im Placebo-Arm 0,9 Stunden. Alle Unterschiede zwischen den Verum-Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant.

Eine weitere multinationale Doppelblindstudie (SP889) wurde an 287 Patienten mit beginnender oder fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und unzureichender Kontrolle der frühmorgendlichen Beweglichkeit durchgeführt. 81,5 % der eingeschlossenen Patienten wurden zusätzlich mit Levodopa therapiert. 190 Patienten erhielten Rotigotin und 97 Placebo. Die Patienten wurden über 8 Wochen beginnend mit einer Dosis von 2 mg/24 Stunden in Schritten von 2 mg/24 Stunden pro Woche auf die optimale Dosis von Rotigotin oder Placebo bis zur Maximaldosis von 16 mg/24 Stunden eingestellt und diese Erhaltungsdosis über 4 Wochen beibehalten. Die co-primären Zielparameter waren die frühmorgendliche Bewegungsfunktion, gemessen mit der UPDRS III und die Störungen des Nachtschlafs, gemessen anhand der modifizierten Parkinson’s Di­sease Sleep Scale (PDSS-2). Am Ende der Erhaltungsphase hatte sich bei mit Rotigotin behandelten Patienten (Baseline 29,6) der duchschnittliche UPDRS III-Wert um 7,0 Punkte und bei der Placebogruppe (Baseline 32,0) um 3,9 Punkte verbessert. Die Steigerung des PDSS-2-Gesamtwertes in der Rotigotingruppe betrug 5,9 Punkte (Baseline 19,3) und 1,9 Punkte in der Placebogruppe (Baseline 20,5). Die Behandlungsun­terschiede für die co-primären Variablen waren statistisch signifikant (p=0,0002 und p<0,0001).

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24 Stunden-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformu­lierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinander­folgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformu­lierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen war leicht und nicht schwerwiegend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state -Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 Stunden bis 24 mg/24 Stunden.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro -Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetabo­liten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die

Gesamt-Eliminationshal­bwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Rotigotin mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Rotigotin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung untersucht.

Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin-haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungsze­itraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmi­kroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom-Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro -Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert, farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethyl­siloxan, trimethylsilyl­silikat)-copolymerisat

Povidon K90

Natriummetabisulfit (E 223)

Palmitoylascor­binsäure (E 304)

DL-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymer­beschichtung.

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel in einer Kunststoffschachtel: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Die Schachtel enthält 7, 10, 14, 24, 28, 30, 72 (Bündelpackung mit 3 Packungen mit je 24) oder 84 (Bündelpackung mit 3 Packungen mit je 28) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen ist das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte zu falten, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel zu entsorgen. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rotigotin UCB 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster: Z.Nr.:

Rotigotin UCB 6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster: Z.Nr.:

Rotigotin UCB 8 mg/24 Stunden transdermales Pflaster: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

07.2021

Mehr Informationen über das Medikament Rotigotin UCB 4 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140979
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
UCB Pharma S.A., Allee De La Recherche 60, 1070 Brussels, Belgien