Rotigotin UCB 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster - Zusammengefasste Informationen

Rotigotin UCB® 1 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Rotigotin UCB® 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rotigotin UCB 1 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 1 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 5 cm2-Pflaster enthält 2,25 mg Rotigotin.

Rotigotin UCB 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 3 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 15 cm2-Pflaster enthält 6,75 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend.

Rotigotin UCB 1 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Rotigotin UCB 1 mg/24 h“.

Rotigotin UCB 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Rotigotin UCB 3 mg/24 h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rotigotin UCB wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfeh­lungen sind als Nominaldosis angegeben.

Die tägliche Einzeldosis soll anfänglich 1 mg/24 Stunden betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis schrittweise wöchentlich um 1 mg/24 Stunden auf maximal 3 mg/24 Stunden erhöht werden. Die Notwendigkeit für eine Fortsetzung der Behandlung ist alle 6 Monate zu überprüfen.

Rotigotin UCB wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster ist jeden Tag etwa zur gleichen Zeit zu applizieren. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, ist für den Rest des Tages ein neues Pflaster zu applizieren.

Beendigung der Behandlung

Rotigotin UCB ist ausschleichend abzusetzen. Die Tagesdosis ist dabei in Schritten von 1 mg/24 Stunden, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Rotigotin UCB zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus nach Absetzen der Behandlung) beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion­sstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rotigotin UCB ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster ist auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufzukleben. Eine erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen ist zu vermeiden. Rotigotin UCB darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und ist unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufzukleben. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters soll dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster soll nicht zerschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Magnetresonan­ztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Rotigotin UCB enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Rotigotin UCB zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/or­thostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sind Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen zu befragen.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt soll den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung ist sorgfältig zu erwägen.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sind regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen hin zu überwachen. Patienten und deren Betreuer sind darauf hinzuweisen, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörun­gen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/schrit­tweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalka­loiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappener­krankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht-ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollen keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich soll keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen soll dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, hat eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten zu erfolgen.

Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, ist bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal zu vermeiden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Rotigotin UCB ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Periphere Ödeme

In klinischen Studien mit RLS-Patienten wurden periphere Ödeme beobachtet.

Augmentation

Möglicherweise kann Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet. In klinischen Langzeitstudien mit Rotigotin traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen, sollen vermieden werden, da dies zu einer erhöhten Augmentationsrate führen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Sulfitsensiti­vität

Rotigotin UCB enthält Natriummetabisulfit (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Rotigotin UCB abschwächen können. Daher ist eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnerven­system) dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 Stunden) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin ist während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, soll abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontro­llierter klinischer Studien mit insgesamt 748 Rotigotin- und 214 Placebo-behandelten Patienten berichteten 65,5 % der Patienten unter Rotigotin und 33,2 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Rotigotin behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle, Schwächezustände und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinfor­mation gewechselt wurden, kam es bei 34,2 % der 748 Patienten, die Rotigotin anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte bei 7,2 % der Patienten zum Abbruch der Rotigotin Behandlung.

Abbruchrate

Die Abbruchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren erstreckten, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25 – 38 %, im zweiten Jahr bei 10 % und im dritten Jahr bei 11 %. Die Wirksamkeit ist regelmäßig zu beurteilen, zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit, einschließlich Augmentation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom und aus Praxiserfahrungen nach der Zulassung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1 000 bis <1/100); selten (>1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a High-Level-Terminus

b Beobachtet in offenen Studien

c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien

e Beobachtet in Studien mit Parkinson-Patienten

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung ist ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht zu ziehen, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient ist engmaschig zu überwachen, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, hat dies stufenweise zu erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiparkinson­mittel, Dopaminrezepto­ragonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2– und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2– und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4– und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Rotigotin wurde in 5 placebokontro­llierten Studien mit mehr als 1.400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.

Die primären Wirksamkeitspa­rameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 Stunden, 2 mg/24 Stunden und 3 mg/24 Stunden nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Rotigotin. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug –6,5 Punkte (KI95 % –8,7; –4,4, p<0,0001). Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0 % für Placebo und 67,5 % für Rotigotin (Unterschiede 24,5 % KI95 %; 14,2 % – 34,8 %, p<0,0001).

In einer placebokontro­llierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Rotigotin führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limb movement index ) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p<0,0001).

Augmentation

In zwei 6-monatigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studien wurde klinisch relevante Augmentation bei 1,5 % der mit Rotigotin-behandelten Patienten gegenüber 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von 12 Monaten lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9 %. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Bei einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre trat Augmentation bei 11,9 % der behandelten Patienten mit den zugelassenen Dosierungen für RLS (1–3 mg/24 Stunden) auf, die bei 5,1 % als klinisch signifikant erachtet wurde. In dieser Studie traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Weiterhin führte in dieser Studie eine höhere Dosierung von 4 mg/24 Stunden, die bei RLS nicht zugelassen ist, zu einer erhöhten Augmentationsrate.

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24 Stunden-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformu­lierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinander­folgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformu­lierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen war leicht und nicht schwerwiegend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state -Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 Stunden bis 24 mg/24 Stunden.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro -Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetabo­liten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt-Eliminationshal­bwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Rotigotin mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Rotigotin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung untersucht.

Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von jugendlichen Patienten mit RLS (13–17 Jahre, n=24) nach einer Behandlung mit Mehrfachdosierungen von 0,5 bis 3 mg/ 24 Stunden zeigten, dass die systemische Exposition mit Rotigotin ähnlich der bei erwachsenen Patienten ist. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind unzureichend zum Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Exposition und Wirkung (siehe auch Informationen zu Kindern und Jugendlichen in Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an

Melanin-haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungsze­itraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmi­kroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom-Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro -Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert, farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethyl­siloxan, trimethylsilyl­silikat)-copolymerisat

Povidon K90

Natriummetabisulfit (E 223)

Palmitoylascor­binsäure (E 304)

DL-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymer­beschichtung.

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel in einer Kunststoffschachtel: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Die Schachtel enthält 7, 10, 14, 24, 28, 30, 72 (Bündelpackung mit 3 Packungen mit je 24) oder 84 (Bündelpackung mit 3 Packungen mit je 28) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen ist das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte zu falten, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel zu entsorgen. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rotigotin UCB 1 mg/24 Stunden transdermales Pflaster: Z.Nr.:

Rotigotin UCB 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

07.2021

Mehr Informationen über das Medikament Rotigotin UCB 3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140978
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
UCB Pharma S.A., Allee De La Recherche 60, 1070 Brussels, Belgien