Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ropivacain Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ropivacain Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung
2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ropivacain Sintetica 5 mg/ml:
1 ml Injektionslösung enthält 5 mg Ropivacainhydrochlorid.
Jede 10-ml-Ampulle enthält 50 mg Ropivacainhydrochlorid.
Jede 10-ml-Ampulle enthält 1,38 mmol (31,7 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose, sterile, isotone, isobare, wässrige Injektionslösung mit einem pH von 4,0 bis 6,0.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ropivacain Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung wird angewendet zur
intrathekalen Verabreichung zur Anästhesie in der Chirurgie bei Erwachsenen. Einzelner periphere Nervenblockade bei Kleinkindern ab 1 Jahr und bei Kindern bis und mit 12 Jahren4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ropivacain Sintetica sollte nur von oder unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Regionalanästhesie angewendet werden.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre)
Die folgenden Dosierungen in der Tabelle dienen als Richtlinie für die intrathekale Blockade bei Erwachsenen. Es sollte die kleinstmögliche Dosis zum Erreichen einer wirksamen Blockade zur Anwendung kommen. Bei der Dosiswahl sind die Erfahrung des Arztes und Kenntnis des körperlichen Zustands des Patienten von Bedeutung.
| Konzentratio n mg/ml | Volumen ml | Dosis mg | Beginn Minuten | Dauer Stunden | |
| ANÄSTHESIE IN DER CHIRURGIE | |||||
| Intrathekale Verabreichung |
Chirurgie______________________5,0___________3–5___________15–25_________1–5___________2–6__________
Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind notwendig, um eine erfolgreiche Blockade zu erreichen und sollten als Dosierungsrichtlinie für die Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Eintritt und Dauer der Blockade variieren im Einzelfall. Die Angaben in der Spalte „Dosis“ beziehen sich auf den durchschnittlichen Dosisbereich, der erwartungsgemäß notwendig ist. Für Faktoren, die spezifische Blockadetechniken und individuelle Bedürfnisse des Patienten betreffen, sind Standardfachliteratur heranzuziehen.
Nierenfunktionsstörung
Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlung keine Dosierungsanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Da Ropivacain in der Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung Vorsicht angezeigt. Bei wiederholter Verabreichung ist aufgrund der herabgesetzten Eliminationsrate eine Dosissenkung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).
Eine intrathekale Verabreichung wurde weder bei Säuglingen, Kleinkindern, noch bei Kindern untersucht
| Konzentration | Volumen | Dosierung | |
| Akutes Schmerztherapie (peri- und postoperativ) | |||
| Einzelne Injektion für eine periphere 5.0 mg/ml Nervenblockade (z.B. Ilioinguinale Nervenblockade, Plexius Brachialis Block) | 0.5–0.6 ml/kg | 2.5–3.0 mg/kg | |
| Kontinuierliche Infusion Nervenblockade 1 | für periphere 2.0 mg/ml | 0.1–0.3 ml/kg/h | 0.2–0.6 mg/kg/h |
1 Die empfohlene Dauer der kontinuierlichen Infusion ist bis zu 72 Stunden
Intrathekale Injektion.
Um eine intravasale Verabreichung zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der Verabreichung empfohlen. Eine versehentliche intravasale Injektion/Infusion kann an einer vorübergehenden Zunahme der Herzfrequenz erkannt werden.
Vor und während der Verabreichung der Hauptdosis sollte eine Aspiration durchgeführt werden. Die Hauptdosis ist langsam mit einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/min zu verabreichen. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig überwacht und verbaler Kontakt aufrecht erhalten werden. Bei Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen.
Eine intrathekale Injektion ist erst zu verabreichen, wenn der Subarachnoidalraum identifiziert ist und wenn die aus der Spinalnadel austretende oder aspirierte Cerebrospinalflüssigkeit (CFS) klar ist.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Allgemeine Gegenanzeigen für eine Regionalanästhesie sind unabhängig vom verwendetenLokalanästhetikum zu berücksichtigen
Intravenöse Regionalanästhesie Obstetrische Parazervikalanästhesie Blockaden großer Nerven sind bei hypovolämischen Patienten kontraindiziert4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Regionalanästhesie-Verfahren sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Arzneimittel zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.
Patienten, bei denen eine große Blockade geplant ist, müssen sich in optimaler Verfassung befinden, und vor der Blockade muss ein intravenöser Zugang gelegt werden.
Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer intravasalen Injektion ergreifen (siehe Abschnitt 4.2) und angemessen geschult und erfahren im Umgang mit der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) sein. Nach intrathekaler Verabreichung ist nicht mit systemischer Toxizität zu rechnen, da die verabreichte Dosis niedrig ist. Die Verabreichung einer übermäßig hohen Dosis in den Subarachnoidalraum kann zu einem totalen Spinalblock führen (siehe Abschnitt 4.9).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sollten engmaschig überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.
Überempfindlichkeit
Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika des Amidtyps sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Hypovolämie
Patienten mit Hypovolämie jeglicher Ursache können während einer intrathekalen Anästhesie, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
Patienten in schlechtem Allgemeinzustand aufgrund altersbedingter oder anderer beeinträchtigender Faktoren, wie beispielsweise eines partiellen oder kompletten Herzblocks, fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktionsstörung, erfordern besondere Aufmerksamkeit; eine Regionalanästhesie ist aber bei diese Patienten häufig angezeigt.
Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion
Da Ropivacainhydrochlorid in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Bei wiederholter Verabreichung ist die Dosis aufgrund der verzögerten Elimination gegebenenfalls entsprechend zu reduzieren.
Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlung keine Dosierungsanpassung notwendig. Azidose und reduzierte Plasmaproteinkonzentration, die häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vorkommen, können das Risiko einer systemischen Toxizität erhöhen.
Akute Porphyrie
Ropivacain Sintetica Injektionslösung ist möglicherweise porphyrogen und darf bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine unbedenklichere Alternative zur Verfügung steht. Bei Risikopatienten sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, wie in Standardlehrbüchern angegeben und/oder nach Konsultation eines Spezialisten auf diesem Gebiet.
Länger dauernde Verabreichung
Eine länger dauernde Verabreichung von Ropivacain ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Pädiatrische Bevölkerung
Die intrathekale Verabreichung an Säuglinge, Kleinkinder und Kinder ist nicht belegt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 5mg/ml für periphere Nervenblockade wurden bei Kindern unter einem Jahr nicht belegt.
Die Anwendung von Ropivacain Sintetica 5mg/ml bei Kindern unter einem Jahr ist nicht zugelassen.
Neugeborene können spezielle Aufmerksamkeit benötigen, aufgrund der Unreife der Stoffwechselwege. Die größeren Variationen der Plasma-Konzentration von Ropivacain welche bei klinischen Studien von Neugeborenen beobachtet wurden, deuten auf ein mögliches erhöhtes Risiko der systemischen Toxizität dieser Altersgruppe hin.
Dieses Arzneimittel enthält 3,2 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ropivacainhydrochlorid sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandte Substanzen wie beispielsweise bestimmte Antiarrhythmika (z. B. Lidocain und Mexiletin) erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain Sintetica mit Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann zu einer gegenseitigen Verstärkung von (unerwünschten) Wirkungen führen. Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Ropivacainhydrochlorid und Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Cytochrom P450 (CYP)1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxy-Ropivacain beteiligt.
In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacainhydrochlorid bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, einem selektiven und wirkungsstarken CYP1A2-Inhibitor, um bis zu 77 % reduziert. Starke CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin können mit Ropivacainhydrochlorid in Wechselwirkung treten, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain Sintetica gleichzeitig verabreicht werden. Ropivacainhydrochlorid sollte nicht über einen längeren Zeitraum bei Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4.).
In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacainhydrochlorid bei gleichzeitiger Gabe des selektiven und wirkungsstarken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol um 15 % reduziert. Die Hemmung dieses Isozyms hat aber vermutlich keine klinische Bedeutung.
In vitro ist Ropivacainhydrochlorid ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, scheint aber bei klinisch erzielten Plasmakonzentrationen keine hemmende Wirkung auf dieses Isozym haben.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Es liegen keine Erfahrungen zur Fertilität vor.
Schwangerschaft
Außer für die epidurale Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ropivacainhydrochlorid in der Schwangerschaft beim Menschen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es gibt keine Daten zum Übergang von Ropivacainhydrochlorid in die menschliche Muttermilch.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika jedoch einen geringen Einfluss auf die mentale Funktion und Koordination haben, auch wenn keine manifeste ZNS-Toxizität vorhanden ist, und vorübergehend Motorik und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain Sintetica ist ähnlich dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen von Ropivacain Sintetica sind von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade zu unterscheiden. Dazu gehören beispielsweise Hypotonie und Bradykardie während der intrathekalen Blockade sowie durch den Nadeleinstich hervorgerufene Ereignisse (z. B. spinales Hämatom, postdurale Punktionskopfschmerzen, Meningitis und epiduraler Abszess).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen – Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie – sind eine sehr häufige Begleiterscheinung während der Anästhesie und allgemein bei chirurgischen Eingriffen. Eine Unterscheidung zwischen jenen, die durch die klinische Situation verursacht wurden, und solchen, die durch das Arzneimittel oder die Blockade bedingt sind, ist nicht möglich.
Wird eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht oder bei Verabreichung einer zu hohen intrathekalen Dosis kann es bei allen Lokalanästhetika zu einem totalen Spinalblock kommen. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacainhydrochlorid treten üblicherweise bei überhöhter Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Da die bei der intrathekalen Anästhesie angewandten Dosen allerdings niedrig sind, ist nicht mit systemischen toxischen Wirkungen zu rechnen.
Die Einteilung der Häufigkeit der unten angeführten Nebenwirkungen basiert auf der folgenden Definition:
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000, bis <1/100), selten (>1/10.000, bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig Kopfschmerz*, Parästhesie, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Symptome einer ZNS-Toxizität (Konvulsionen, Grand-Mal-Anfälle, andere
Krampfanfälle, Benommenheit, circumorale Parästhesie, Taubheitsgefühl der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor)**, Hypästhesie*
Nicht bekannt Dyskinesie
Herzerkrankungen:
Häufig Bradykardie, Tachykardie
Selten Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Hypotoniea
Häufig: Hypertonie
Gelegentlich: Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechenb
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Harnverhalt*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Hyperthermie, Schüttelfrost
Gelegentlich: Hypothermie*
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem und
Urtikaria)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rückenschmerzen
* Diese Wirkungen sind nach Spinalanästhesie am häufigsten.
* * Diese Symptome treten üblicherweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion, Überdosierung oder rascher Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9).
a Hypotonie ist bei Kindern weniger häufig (>1/100).
b Erbrechen ist bei Kindern häufiger (>1/10).
Klassenbezogene Nebenwirkungen
Neurologische Komplikationen
Neuropathie und Rückenmarksdysfunktion (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Kaudasyndrom), die in seltenen Fällen anhalten können, wurden, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, mit Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht.
Totaler Spinalblock
Ein totaler Spinalblock kann auftreten, wenn eine zu hohe intrathekale Dosis verabreicht wird.
Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System (CVS). Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums, die aufgrund (versehentlicher) intravasaler Injektion, Überdosierung oder ungewöhnlich rascher Resorption in stark vaskularisierten Bereichen auftreten können, hervorgerufen (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Amid-Lokalanästhetika ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ mehr vom Wirkstoff abhängen.
Toxizität des Zentralnervensystems
ZNS-Toxizitätsreaktionen erfolgen stufenweise mit Symptomen und Zeichen zunehmenden Schweregrades. Anfangssymptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien werden beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifheit und Muskelzucken sind schwerwiegender und können die Vorläufer generalisierter Krampfanfälle sein. Diese Anzeichen dürfen nicht als eine zugrunde liegende neurologische Erkrankung missdeutet werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische Anfälle (Grand-Mal-Anfälle) können folgen und von ein paar Sekunden bis zu einigen Minuten dauern. Während der Krämpfe kommt es aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell zum Auftreten von Hypoxie und Hyperkapnie. In schweren Fällen kann sogar Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose nimmt zu und verlängert die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.
Eine Erholung erfolgt nach Neuverteilung des Wirkstoffs aus dem zentralen Nervensystem und der darauf folgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Eine Erholung kann rasch erfolgen, wenn nicht große Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.
Kardiovaskuläre Toxizität
Kardiovaskuläre Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die intravenöse Infusion von Ropivacainhydrochlorid bewirkte bei Probanden Anzeichen einer Verringerung von Reizleitung und Kontraktilität.
Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System werden im Allgemeinen von ZNS-Toxizitätssymptomen eingeleitet, außer der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Arzneimittel wie Benzodiazepine oder Barbiturate tief sediert.
Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Typ und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen in Kindern sind erwartungsgemäß die gleichen wie in Erwachsenen mit Ausnahme von Hypotonie, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger ist (> 1 von 10).
Bei Kindern sind frühe Anzeichen lokalanästhetischer Toxizität möglicherweise schwierig zu erkennen, da sie sich diesbezüglich eventuell nicht verbal ausdrücken können (siehe auch Abschnitt 4.4).
Behandlung von akuter systemischer Toxizität Siehe Abschnitt 4.9.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Versehentlich intravasal verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch-toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung werden Spitzenkonzentrationen im Plasma je nach Injektionsort möglicherweise erst nach ein bis zwei Stunden erreicht und die Anzeichen einer Toxizität können deshalb verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8 „Akute systemische Toxizität“, „Toxizität des Zentralnervensystems“ und „Kardiovaskuläre Toxizität“).
Nach intrathekaler Verabreichung ist nicht mit systemischer Toxizität zu rechnen, da die verabreichte Dosis niedrig ist. Die Verabreichung einer übermäßig hohen Dosis in den Subarachnoidalraum kann zu einem totalen Spinalblock führen.
Behandlung einer Überdosierung
Treten akute systemische toxische Symptome eines Blocks auf, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Die ZNS-Symptome (Konvulsionen, ZNS-Depression) müssen umgehend unter geeigneter Unterstützung der Atmung und der Verabreichung von krampflösenden Arzneimitteln behandelt werden.
Sollte ein Herz-Kreislaufstillstand erfolgen, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Optimale Sauerstoffzufuhr und Beatmung sowie kreislaufstützende Maßnahmen und die Behandlung einer Azidose sind von lebenswichtiger Bedeutung.
Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenöser Flüssigkeitssubstitution sowie die Verabreichung von Vasopressoren und/oder inotropen Substanzen in Erwägung zu ziehen. Kinder sollten eine alters- und gewichtsentsprechende Dosis erhalten.
Bei Herzstillstand sind gegebenenfalls länger dauernde Reanimationsmaßnahmen für eine erfolgreiche Reanimation erforderlich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, ATC-Code: N01BB09
Ropivacainhydrochlorid ist ein lang wirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. Bei hohen Dosen bewirkt Ropivacainhydrochlorid eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie, während niedrigere Dosen zu einer sensorischen Blockade mit begrenzter und nicht progressiver motorischer Blockade führen.
Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt dann zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.
Die charakteristischste Eigenschaft von Ropivacainhydrochlorid ist die lange Wirkdauer. Wirkungseintritt und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden jedoch durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Epinephrin) nicht verbessert. Nähere Angaben über Eintritt und Dauer der Wirkung von Ropivacain Sintetica sind dem Abschnitt 4.2 zu entnehmen.
Probanden vertrugen eine intravenöse Infusion mit niedrigen Dosen von Ropivacainhydrochlorid gut. Bei der maximal tolerierten Dosis traten erwartete ZNS-Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit Ropivacainhydrochlorid belegen bei adäquater Anwendung in den empfohlenen Dosen einen relativ breiten Sicherheitsspielraum.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Ropivacainhydrochlorid besitzt ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch von wesentlich geringerem Ausmaß und von kürzerer Dauer als Ropivacainhydrochlorid selbst.
Die Plasmakonzentration von Ropivacainhydrochlorid hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung an der Injektionsstelle ab. Ropivacainhydrochlorid hat eine lineare Pharmakokinetik und die Cmax ist proportional zur Dosis.
Ropivacainhydrochlorid zeigt eine vollständige und zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten der zwei Phasen in der Größenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden bei Erwachsenen. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacainhydrochlorid, was erklärt, warum die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach intravenöser Gabe. Auch bei Kindern weist Ropivacainhydrochlorid eine zweiphasige Resorption aus dem kaudalen Epiduralraum auf.
Ropivacainhydrochlorid hat nach intravenöser Verabreichung eine mittlere Gesamtplasmaclearance von etwa 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h. Ropivacainhydrochlorid hat einen mittelhohen hepatischen Extraktionsquotient von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an al-saures Glycoprotein (AAG) gebunden; der ungebundene Anteil beträgt etwa 6 %.
Während der kontinuierlichen Epiduralinfusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakonzentration beobachtet, der mit einem postoperativen Anstieg des a1-sauren Glycoproteins im Zusammenhang steht.
Schwankungen der Spiegel der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion, waren bedeutend geringer als jene der Gesamtplasmaspiegel.
Da Ropivacainhydrochlorid einen mittelhohen bis niedrigen hepatischen Extraktionsquotienten hat, sollte seine Eliminationsrate von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Wie in den Studien mit pädiatrischen Patienten und Erwachsenen beobachtet, bewirkt ein post-operativer Anstieg des AAG eine Senkung des ungebundenen Anteils. Grund dafür ist eine erhöhte Proteinbindung, welche die Gesamtclearance vermindert und zu einem Anstieg der Gesamtplasmakonzentration führt. Wie durch die gleich bleibende ungebundene Plasmakonzentration während der postoperativen Infusion belegt, bleibt die Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid unverändert. Es ist die ungebundene Plasmakonzentration, die für systemische pharmakodynamische Wirkungen und Toxizität verantwortlich ist.
Ropivacainhydrochlorid passiert die Plazentaschranke leicht und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung im Fötus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fötus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen als bei der Mutter führt.
Biotransformation und Elimination
Ropivacainhydrochlorid wird extensiv, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung, metabolisiert. Insgesamt werden nach intravenöser Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, davon aber nur ca. 1 % unverändertes Ropivacainhydrochlorid. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, wovon ca. 37 % hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1–3 %. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.
Bei Kindern im Alter über einem Jahr wurde ein ähnliches Metabolitenmuster wie bei Erwachsenen gefunden.
Es gibt keinen Hinweis auf eine Razemisierung von Ropivacainhydrochlorid in vivo.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Pharmakokinetik von Ropivacainhydrochlorid wurde anhand einer gepoolten pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 192 Kindern im Alter zwischen 0 und 12 Jahren charakterisiert. Bis die Leberfunktion ausgereift ist, hängen die Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid und PPX sowie das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter ab; danach hängen diese weitgehend vom Körpergewicht ab. Die Reifung der Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid scheint mit 3 Jahren, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid mit 2 Jahren abgeschlossen zu sein. Das Verteilungsvolumen von ungebundenem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab. Da PPX eine längere Halbwertszeit und eine niedrigere Clearance hat, kann es während einer Epiduralinfusion zu einer Kumulation kommen.
Die Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid (Clu) bei Kindern über 6 Monate erreicht Werte, die im Bereich von Erwachsenen liegen. Die in der nachstehenden Tabelle angeführten Werte für die Gesamtclearance (Cl) von Ropivacainhydrochlorid sind nicht vom postoperativen AAG-Anstieg beeinflusst.
Geschätzte PK-Parameter aus der gepoolten pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Kindern
| Altersgruppe | KGa | Club | Vuc | Cld | t1/2e | ti/9 f 1/2ppx |
| kg | (l/h/kg) | (l/kg) | (l/h/kg) | (h) | (h) | |
| Neugeborene | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 |
| 1 M. | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 |
| 6 M. | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 |
| 1 J. | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 |
| 4 J. | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 |
| 10 J. | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
a Medianes Körpergewicht für das jeweilige Alter aus der WHO-Datenbank
b Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid
c Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid
d Gesamtclearance von Ropivacainhydrochlorid
e Terminale Halbwertszeit von Ropivacainhydrochlorid
f Terminale Halbwertszeit von PPX
Die simulierte mittlere maximale ungebundene Plasmakonzentration (Cumax) nach kaudaler Einzelblockade war bei Neugeborenen tendenziell höher, und die Zeit bis Cumax (tmax) nahm mit zunehmenden Alter ab. Bei empfohlener Dosisrate waren die simulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen auch am Ende einer epiduralen kontinuierlichen Infusion über 72 Stunden bei Neugeborenen im Vergleich zu Säuglingen und Kindern höher (siehe Abschnitt 4.4).
Simulierter mittlerer und beobachteter Bereich der ungebundenen Cu max nach kaudaler Einzelblockade
| Altersgruppe | Dosis | Cumax | t„, b max | Cumaxc |
| (mg/kg) | (mg/l) | (h) | (mg/l) | |
| 0–1 M. | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05–0,08 (n=5) |
| 1–6 M. | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02–0,09 (n=18) |
| 6–12 M. | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01–0,05 (n=9) |
| 1–10 J. | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01–0,05 (n=60) |
a Maximale ungebundene Plasmakonzentration
b Zeit bis zur maximalen ungebundenen Plasmakonzentration
c Beobachtete und dosisnormalisierte maximale ungebundene Plasmakonzentration
Mit 6 Monaten, der Altersgrenze für die Veränderung der empfohlenen Dosis für die epidurale kontinuierliche Infusion, hat die Clearance von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid 34 %, die von ungebundenem PPX 71 % ihrer Werte im Reifezustand erreicht. Im Vergleich zu älteren Säuglingen und Kindern ist die systemische Exposition bei Neugeborenen höher und bei Säuglingen zwischen 1 und 6 Monaten etwas höher, was mit der noch nicht ausgereiften Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch teilweise durch die um 50 % niedrigere empfohlene Dosisrate für die kontinuierliche Infusion bei Säuglingen unter 6 Monaten kompensiert.
Simulationen über die Summe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacainhydrochlorid und PPX, die auf den PK-Parametern und deren Abweichungen in der Populationsanalyse basieren, weisen darauf hin, dass die empfohlene Dosis für eine kaudale Einzelblockade in der Gruppe der Jüngsten um den Faktor 2,7 und in der Gruppe der 1– bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden muss, sodass die obere Vertrauensgrenze des 90%-Konfidenzintervalls an der Schwelle zur systemischen Toxizität liegt. Entsprechende Faktoren für die epidurale kontinuierliche Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Abgesehen von den Risiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung hoher Dosen von Ropivacainhydrochlorid zu erwarten sind (z. B. ZNS-Symptome, einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität), wurden basierend auf konventionellen sicherheitspharmakologischen Studien, Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionstoxizität, zu Mutagenität und lokaler Toxizität keine Risiken für den Menschen festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacainhydrochlorid bei einem pH von >6,0 schwer löslich ist.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Haltbarkeit vor Anbruch:
3 Jahre
Haltbarkeit nach Anbruch:
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Sollte die Verwendung nicht sofort stattfinden, liegen die Dauer der Aufbewahrung und die Lagerungsbedingungen nach Anbruch bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren.
Für die Aufbewahrung nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ropivacain Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung
Polypropylenampullen:
10 × 10 ml – sterile Ampulle in Plastikublister
Die Polypropylenampullen sind speziell für Luer-Lock- und Luer-fit-Spritzen ausgelegt.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Ropivacain Sintetica ist frei von Konservierungsmittel und für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung verwerfen.
Das Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar, so gut wie partikelfrei und das Behältnis nicht beschädigt ist.
Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden.
Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Pharmazeutischer Unternehmer:
Sintetica GmbH
Albersloher Weg 11
48155 Münster
Deutschland
Tel.: 0049 (0)251 / 915965–0
Fax: 0049 (0)251 / 915965–29
E-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1–31354
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20.06.2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12.05.2016
10. STAND DER INFORMATION
07/2018
Mehr Informationen über das Medikament Ropivacain Sintetica 5 mg/ml Injektionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31354
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sintetica GmbH, Albersloher Weg 11, 48155 Münster, Deutschland