Ropinaest 2 mg/ml - Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

Ropinaest 2 mg/ml – Injektionslösung

Ropinaest 7,5 mg/ml – Injektionslösung

Ropinaest 10 mg/ml – Injektionslösung

Ropinaest 2 mg/ml – Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropinaest 2 mg/ml – Injektionslösung:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 20 mg bzw. 40 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Ropinaest 7,5 mg/ml – Injektionslösung:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 7,5 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 75 mg bzw. 150 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Ropinaest 10 mg/ml – Injektionslösung:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 10 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 100 mg bzw. 200 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: geringe Mengen Natrium

Ropinaest 2 mg/ml – Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Beutel mit 100 ml, 200 ml oder 500 ml Infusionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 200 mg, 400 mg bzw. 1.000 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung für perineurale und epidurale Anwendung (10 und 20 ml).

Infusionslösung für perineurale und epidurale Anwendung (100, 200 und 500 ml).

Klare, farblose Lösung.

pH 3,5 – 6

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ropivacain 7,5 und 10 mg/ml ist bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren indiziert zur

Anästhesie in der Chirurgie

– Epiduralblockade für chirurgische Eingriffe, einschließlich Sectio caesarea

– Große Leitungsblockaden

Feldblockaden

Ropivacain 2 mg/ml ist indiziert

- Zur Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren

– Kontinuierliche Epiduralinfusion oder intermittierende Bolusverabreichung während postoperativer Schmerzen oder Wehenschmerzen

– Feldblockaden

– Kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung für die periphere Nervenblockade, z.B. zur Behandlung postoperativer Schmerzen

- Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und Kindern bis einschließlich 12 Jahren zur einmaligen und kontinuierlichen peripheren Nervenblockade

- Bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahren (während und nach Operationen)

– Caudalepidural­blockade

– Kontinuierliche Epiduralinfusion

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ropivacain soll nur von Ärzten, die Erfahrung mit der Regionalanästhesie haben, oder unter deren Aufsicht angewendet werden.

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die häufig angewendeten Blockaden. Es soll die kleinste Dosis, die eine wirksame Blockade hervorruft, angewendet werden. Die Entscheidung für eine bestimmte Dosis beruht auf der klinischen Erfahrung des Anwenders und auf dem Status des Patienten.

Tabelle 1:

Im Allgemeinen erfordert die Operationsanästhe­sie (z.B. epidurale Anwendung) höhere Konzentrationen und Dosen. Zur Epiduralanästhesie, bei der eine komplette motorische Blockade für den chirurgischen Eingriff erforderlich ist, wird Ropivacain 10 mg/ml empfohlen. Zur Analgesie (z.B. epidurale Anwendung zur akuten Schmerzbehandlung) werden niedrigere Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird empfohlen. Bei Injektion einer hohen Dosis wird eine Testdosis von 3 – 5 ml Lidocain mit Adrenalin (Epinephrin) (Xylanaest 2 % mit Epinephrin 1:200.000) empfohlen. Eine ungewollte intravaskuläre Injektion kann sich durch eine vorübergehende Steigerung der Herzfrequenz ausdrücken und eine versehentliche intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade.

Eine Aspiration sollte vor und während der Verabreichung der Hauptdosis wiederholt werden. Die Hauptdosis sollte langsam injiziert werden oder in ansteigenden Dosen mit einer Rate von 25 – 50 mg/min, während die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Bei Auftreten toxischer Symptome sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Bei Epiduralblockade bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacain angewendet und gut vertragen.

Bei Brachialplexus­blockade wurde an einer beschränkten Anzahl von Patienten eine Einzeldosis von 300 mg gegeben und gut vertragen.

Bei Anwendung länger dauernder Blockaden, entweder durch kontinuierliche Epiduralinfusion oder wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentra­tionen oder lokaler Neuralverletzungen bedacht werden. Bei Erwachsenen wurden sowohl kumulative Dosen bis zu 675 mg Ropivacain innerhalb von 24 Stunden in der Chirurgie und zur postoperativen Analgesie gut toleriert als auch postoperative kontinuierliche Epiduralinfusionen mit Raten bis zu 28 mg/h innerhalb von 72 Stunden. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten wurden höhere Dosen bis zu 800 mg/Tag verabreicht und mit relativ geringen unerwünschten Wirkungen vertragen.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Wenn nicht schon vor der Operation durchgeführt, wird via Epiduralkatheter mit Ropinaest 7,5 mg/ml eine Epiduralblockade erzeugt. Analgesie wird mit einer Infusion von Ropivacain 2 mg/ml aufrechterhalten. Die Infusionsraten von 6 – 14 ml (12 – 28 mg) pro Stunde sichern bei mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht-progressiver motorischer Blockade. Die maximale Wirkdauer eines Epiduralblocks beträgt 3 Tage. Die Wirkung der Analgesie sollte aber genau beobachtet werden, um den Katheter sobald als möglich entfernen zu können. Mit dieser Technik wurde eine signifikante Reduktion des Bedarfes an Opioiden ermöglicht.

In klinischen Studien wurde zur postoperativen Schmerzbehandlung für bis zu 72 Stunden eine epidurale Infusion mit Ropivacain 2mg/ml allein oder mit Fentanyl 1–4 ^g/ml kombiniert verabreicht. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl bewirkte eine bessere Schmerzlinderung, verursachte jedoch opioide Nebenwirkungen. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl wurde nur für Ropivacain 2 mg/ml untersucht.

Wenn länger dauernde periphere Nervenblockaden erzeugt werden – entweder durch kontinuierliche InfUsion oder wiederholte Bolusverabreichung – müssen die Risiken für die Erreichung einer toxischen Plasmakonzentration oder für lokale Nervenverletzungen in Erwägung gezogen werden. In klinischen Studien wurde vor der Operation der Femoralisblock mit 300 mg Ropivacain 7,5 mg/ml bzw. der Interskalenusblock mit 225 mg Ropivacain 7,5 mg/ml hergestellt. Die Analgesie wurde dann mit Ropivacain 2 mg/ml aufrecht erhalten. Infusionsraten bzw. intermittierende Bolusverabreichun­gen von 10–20 mg pro Stunde sorgten für die Zeitdauer von 48 Stunden für eine adequate Analgesie und wurden gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg/ml Ropivacain sind für Sectio caesarea nicht dokumentiert.

Die Anwendung von Ropivacain 7,5 und 10 mg/ml bei Kindern kann mit toxischen systemischen und zentral Nebenwirkungen verbunden sein. Geringere Konzentrationen (Ropivacain 2 mg/ml und 5 mg/ml) sind für diese Patientengruppe geeigneter.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Ropivacain für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern gibt Richtgrößen an für Kinder ohne schwerwiegende Erkrankungen (siehe Tabelle 2). Für Kinder mit schwerwiegenden Erkrankungen werden eher konservative Dosierungen empfohlen, die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Für eine kontinuierliche Nervenblockade wird eine Dauer bis zu 72 Stunden empfohlen.

Tabelle 2:

Für eine einzelne Injektionen zur peripheren Nervenblockade (z.B. Ilioinguinalnerv-Blockade, Plexusbrachialis- Blockade) steht Ropivacain 5mg/ml zur Verfügung, dabei sollten 2,5 – 3,0 mg/kg nicht überschritten werden.

Tabelle 3:

a Dosierungen im unteren Bereich des Dosierungsinter­valls sind für die Thorako-epiduralblockade anzuwenden, während Dosierungen im oberen Bereich für die Lumbal- oder Caudal-epiduralblockade empfohlen sind.

b Empfehlung für die Lumbal-epiduralblockade. Bei Thorako-epiduralanästhesie sind niedrigere Dosen angebracht.

Zur Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen liegen keine Daten vor.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, ist sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion geboten. Die vitalen Funktionen des Patienten sind während der Injektion streng zu überwachen. Beim Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort zu stoppen.

Bei einer Dosis von 2 mg/kg mit einem Volumen von 1 ml/kg ruft eine einzelne Caudal-epiduralinjektion von Ropivacain 2 mg/ml bei den meisten Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb von T12 hervor. Entsprechend den Empfehlungen in Standardwerken kann das Volumen der Caudal-epiduralinjektion zur Erzielung einer unterschiedlichen Ausbreitung des sensorischen Blocks angepasst werden. Dosen bis zu 3 mg/kg mit einer Ropivacain – Konzentration von 3 mg/ml bei Kindern über 4 Jahre wurden untersucht. Jedoch ist diese Konzentration mit einer höheren Inzidenz einer motorischen Blockade verbunden.

Eine Fraktionierung der kalkulierten Lokalanästheti­kumdosis wird unabhängig vom Verabreichungsweg empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten, sonstigen Bestandteile.

– Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epiduralanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

– Intravenöse Regionalanästhesie

– Paracervikalanästhe­sie in der Geburtshilfe

– Hypovolämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und mit entsprechend ausgebildetem Personal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für eine notfallmäßige Wiederbelebung sollten bereitgestellt sein. Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in optimaler Verfassung sein und schon vor Beginn der Blockade eine i.v. Kanüle gelegt bekommen. Der verantwortliche Arzt sollte die notwendigen Vorkehrungen treffen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung), entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse über Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und andere Komplikationen wie unbeabsichtigte Subarachnoida­linjektion, die eine hohe Spinalblockade mit Apnoe und Hypotonie verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitte 4.8 Nebenwirkungen und 4.9 Überdosierung). Konvulsionen traten am häufigsten nach einem Brachialplexusblock und Epiduralblock auf, wahrscheinlich entweder aufgrund unbeabsichtigter intravasaler Injektion oder rascher Resorption vom Injektionsort.

Vorsicht ist geboten, um zu verhindern, dass in entzündete Bereiche injiziert wird.

Patienten, die mit Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollte eine sorgfältige Überwachung und EKG-Kontrolle in Betracht gezogen werden, da sich die kardialen Wirkungen addieren können.

Bei der Anwendung von Ropivacain zur Epiduralanästhesie oder zur Blockade peripherer Nerven wurde in seltenen Fällen von Herzstillstand berichtet, besonders nach unbeabsichtigter intravaskulärer Verabreichung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankung. In manchen Fällen war die Reanimation schwierig. Sollte ein Herzstillstand auftreten, kann es sein, dass länger dauernde Reanimationsan­strengungen unternommen werden müssen, um die Möglichkeit eines erfolgreichen Ausganges zu verbessern.

Bestimmte Lokalanästhesien, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregionen können, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, von einer größeren Häufigkeit von schweren Nebenwirkungen begleitet sein.

Große periphere Nervenblockaden können die Anwendung großer Mengen des Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Bereichen einschließen, oft in der Nähe großer Gefäße, wo ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder raschen systemischen Absorption besteht, was zu einer hohen Plasmakonzentration führen kann.

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika des Amidtyps sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Hypovolämie entwickeln aus irgendeinem Grund während einer Epiduralanästhesie, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, plötzliche und schwere Hypotonie.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, sei es als Folge des Alters oder im Zusammenhang mit anderen Ursachen, wie teilweisem oder vollständigem Herzblock, schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion, sollten besonders genau beobachtet werden, wenn auch bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist.

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung sollte die Dosis als Folge der verzögerten Ausscheidung vermindert werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaprotein­konzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die Gefahr einer systemischen Toxizität.

Ropivacain Injektions- und Infusionslösung ist wahrscheinlich porphyrinogen und soll nur an Patienten mit akuter Porphyrie verschrieben werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Geeignete Vorsichtsmaßnahmen sind im Fall gefährdeter Patienten entsprechend der Standardliteratur und/oder nach Rücksprache mit Experten auf diesem Gebiet zu treffen.

Es gab Erfahrungsberichte (Post-Marketing Berichte) von Chondrolyse bei Patienten, die eine postoperative kontinuierliche intra-artikuläre Infusion von Lokalanästhetika einschließlich Ropivacain erhalten haben. Die Mehrzahl der berichteten Fälle von Chondrolyse betraf das Schultergelenk. Die intra-artikuläre kontinuierliche Infusion ist keine zugelassene Indikation für Ropinaest. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion mit Ropinaest sollte vermieden werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen ist.

Dieses Arzneimittel enthält maximal 3,7 mg Natrium pro ml. Das ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu berücksichtigen.

Eine länger dauernde Verabreichung von Ropivacain ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden, siehe 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfun­ktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain bei Neugeborenen stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität (z. B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG, Blutsauerstof­fsättigungswer­t) und lokalen neurotoxischen

Ereignissen (z. B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur peripheren Nervenblockade ist für Kleinkinder unter 1 Jahr nicht belegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur Infiltrationsanästhe­sie (Feldblock) ist für Kinder bis einschließlich 12 Jahren nicht belegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 7,5 und 10 mg/ml ist für Kinder bis einschließlich 12 Jahren nicht belegt.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Ropivacain sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder strukturverwandte Arzneimittel (z.B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin) erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain mit Allgemeinanästhe­tika oder Opioiden kann die einzelnen (Neben)wirkungen potenzieren. Spezifische Wechselwirkun­gsstudien mit Ropivacain und Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Cytrochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxy-Ropivacain beteiligt. In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, eines selektiven und wirksamen CYP1A2-Inhibitors, um bis zu 77 % reduziert. Starke CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin können also mit Ropivacain in Wechselwirkung treten, wenn sie gleichzeitig mit einer länger dauernden Anwendung von Ropivacain verabreicht werden. Ropivacain sollte nicht über einen längeren Zeitraum an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe des selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmers Ketoconazol um 15 % reduziert. Die Hemmung dieses Isozyms hat aber vermutlich keine klinische Bedeutung.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, dürfte aber bei klinisch erzielten Plasmakonzentra­tionen keine hemmende Wirkung auf dieses Isozym haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Außer für die epidurale Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. Experimentelle Studien an Tieren zeigen weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Es gibt keine Untersuchungen zur Ausscheidung von Ropivacain in die menschliche Muttermilch.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika geringen Einfluss auf psychische Funktionen und die Koordination haben, auch wenn sonst keine deutlichen Anzeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind, können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain ist ähnlich dem anderer langwirksamer Lokalanästhetika des Amidtyps. Nebenwirkungen sind von physiologischen Wirkungen durch die Nervenblockade selbst (z.B. Abnahme des Blutdrucks und Bradykardie während der spinalen/epiduralen Blockade) zu unterscheiden.

Unerwünschte Wirkungen: siehe Tabelle 4

Die Häufigkeiten, die in der Tabelle verwendet werden, sind: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4:

a Hypotonie ist bei Kindern seltener (>1/100).

b Erbrechen ist bei Kindern häufiger (>1/10).

Diese Symptome treten üblicherweise aufgrund ungewollter intravasaler Injektion, Überdosierung oder rascher Absorption auf, siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Rückenmarksdys­funktion (z.B. anteriores Spinalarterien­syndrom, Arachnoiditis, Kaudasyndrom), die in seltenen Fällen anhalten können, wurden, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, mit Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht.

Totale Spinalblockade

Eine totale Spinalblockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis ungewollt intrathekal verabreicht wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System (CVS). Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums, die aufgrund (ungewollter) intravasaler Injektion, Überdosierung oder ungewöhnlich rascher Absorption in stark vaskularisierten Bereichen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), hervorgerufen. ZNS-Reaktionen sind bei allen Amid-Lokalanästhetika ähnlich, während kardiale Reaktionen mehr vom Wirkstoff abhängen, sowohl quantitativ als auch qualitativ.

ZNS-Toxizität

ZNS-Toxizitätsreak­tionen erfolgen stufenweise mit Symptomen und Zeichen zunehmenden Schweregrades. Anfängliche Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, leichte Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien werden beobachtet. Dysarthrie, Muskelrigidität und Muskelzucken sind schwerwiegender und können den Beginn von generalisierten Konvulsionen andeuten. Diese Zeichen dürfen nicht als neurotisches Verhalten missgedeutet werden. Bewusstlosigkeit und Grand mal können folgen, die von ein paar Sekunden bis zu einigen Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen mit einer Atemstörung rasch auf. In schweren Fällen kann sogar Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose nimmt zu und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Eine Besserung erfolgt nach Redistribution des Lokalanästhetikums aus dem zentralen Nervensystem und darauf folgendem Metabolismus und Elimination. Eine Besserung kann rasch erfolgen, wenn nicht große Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.

Toxizität auf das Herz-Kreislauf-System

Kardiovaskuläre Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v. Infusion von Ropivacain bei Probanden bewirkte eine Verringerung von Reizleitung und Kontraktilität.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System werden im Allgemeinen von ZNS-Toxizitätssymptomen eingeleitet, ausgenommen der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate tief sediert.

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme von Hypotension, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (> 1 von 10) auftritt.

Bei Kindern sind frühe Anzeichen lokalanästhetischer Toxizität möglicherweise schwierig zu erkennen, da sie sich diesbezüglich eventuell nicht verbal ausdrücken können (siehe auch Abschnitt 4.4).

Behandlung akuter systemischer Toxizität Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Akzidentelle intravaskuläre Injektionen von Lokalanästhetika können unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis einigen Minuten) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung können die Spitzenplasma­konzentrationen in Abhängigkeit von der Injektionsstelle erst in ein bis zwei Stunden erreicht werden, und Toxizitätsanzeichen können daher verzögert auftreten. (Siehe Abschnitt 4.8 Akute systemische Toxizität, ZNS-Toxizität und Toxizität auf das HerzKreislauf-System).

Wenn Symptome akuter Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Bei ZNS Symptomen (Konvulsionen, ZNS Depression) muss sofort eine entsprechende Behandlung mit geeigneter Unterstützung der Atmung und der Verabreichung krampflösender Arzneimittel erfolgen.

Sollte ein Herz-Kreislaufstillstand erfolgen, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebun­gsmaßnahmen ergriffen werden. Es sind sowohl optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung, Kreislaufunter­stützung als auch Behandlung der Azidose von lebenswichtiger Bedeutung.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Vasopressor und/oder inotroper Mittel in Erwägung zu ziehen. Kinder sollen Dosen erhalten, die ihrem Alter und Gewicht entsprechen.

Sollte ein Herzstillstand eintreten, können für einen erfolgreichen Ausgang Reanimationsmaßnah­men über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, Ropivacain ATC Code: N01B B09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. Bei hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermea­bilität der

Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisation­sgeschwindigke­it und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt in der Folge zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Die am meisten charakteristische Eigenschaft von Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Einsetzen und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden jedoch durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z.B. Adrenalin (Epinephrin)) nicht verbessert.

Details über Einsetzen und Dauer der Wirkung von Ropivacain siehe Tabelle unter “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”.

Probanden vertrugen eine i.v. Infusion mit niedrigen Ropivacaindosen gut. Bei tolerierten Maximaldosen traten erwartete ZNS-Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel belegen bei adäquater Anwendung in den empfohlenen Dosen ein gutes Maß an Sicherheit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain besitzt ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch von wesentlich geringerem Ausmaß und von kürzerer Dauer als Ropivacain selbst.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Verabreichung und der Vaskularisierung an der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die Cmax ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt eine vollständige und zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten der zwei Phasen im Bereich von 14 Minuten und 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die auftretende Eliminationshal­bwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v. Verabreichung. Auch bei Kindern zeigt Ropivacain eine zweiphasige Resorption aus dem Caudalepiduralraum.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmacle­arance von etwa 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an a1-saures Glycoprotein (AAG) gebunden mit einem ungebundenen Anteil von ca. 6 %.

Während der kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusin­fusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakon­zentrationen, abhängig von einem postoperativen Anstieg des a1-sauren Glycoproteins, beobachtet. Schwankungen der Spiegel der ungebundenen, d.h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren bedeutend geringer als jene der Gesamtplasmas­piegel.

Da Ropivacain ein mittleres bis niedriges hepatisches Extraktionsver­hältnis hat, sollte seine Eliminationsrate von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein post-operativer Anstieg des AAG senkt den ungebundenen Anteil bedingt durch eine erhöhte Proteinbindung, welche die Gesamtclearance senkt und zu einem Anstieg der Gesamtplasmakon­zentration führt, so wie in den Studien mit Kindern und Erwachsenen beobachtet. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain bleibt unverändert, was durch die gleich bleibende ungebundene Plasmakonzentration während postoperativer Infusion erklärt wird. Es ist die ungebundene Plasmakonzentra­tion, die mit den systemischen pharmakodynamischen Wirkungen und der Toxizität in Verbindung steht.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung im Fötus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fötus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen als bei der Mutter führt.

Ropivacain wird extensiv, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung, metabolisiert. Insgesamt werden nach i.v. Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, davon nur ca. 1 % unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %), der hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy- Ropivacain, dem N-dealkylierten (PPX) und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1 – 3 %.

Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Bei Kindern im Alter über einem Jahr wurde ein ähnliches Metabolitenmuster gefunden.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur sehr geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatininclearance. Ein Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamtexposition, ausgedrückt als AUC, und der Gesamtclearance von PPX weist darauf hin, dass die Gesamtclearance auch eine nicht-renale Elimination zusätzlich zur renalen Ausscheidung beinhaltet. Manche Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion könnten vermehrt PPX ausgesetzt sein, bedingt durch eine verminderte nicht-renale Clearance. Aufgrund der geringeren ZNS-Toxizität von PPX verglichen mit Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen während der Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erhalten, wurden nicht untersucht.

Es gibt keinen Hinweis auf eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Dies ist anscheinend für das ungebundene Ropivacain mit 3 Jahren der Fall, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion des Ropivacains mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (Clu) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in Tabelle 4 aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Tabelle 5: Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK-Analyse

a Mittleres Körpergewicht des jeweilgen Alters aus der WHO Datenank. b Clearance von ungebundenem Ropivacain

c Verteilungsvolumens von ungebundenem Ropivacain

d Gesamtclearance von Ropivacain

e terminale Halbwertszeit von Ropivacain

f terminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer Kaudal-Blockade kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cumax) waren bei Neugeborenen höher und die Zeit bis Cumax (tmax) erreicht war nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentra­tionen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cumax nach einzeitiger KaudalBlockade

a Ungebundene maximale Plasmakonzentration

b Zeit bis zur maximalen ungebundenen Plasmakonzentration

c Beobachtete und dosis-normalisierte ungebundene maximale Plasmakonzentration

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und Kindern zwischen 1 und 6 Monaten höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 gesteigert werden muss und bei den 1 bis 10 jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %- Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Simulationen über die Summe der ungebundenen Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain und PPX, basierend auf den PK-Parametern und deren Varianz in der Populationsanalyse zeigen, dass bei 1 – bis 12 – jährigen Kleinkindern und Kindern, die eine einzige (ilioinguinale) Nervenblockade zu 3 mg/kg erhalten, der Median der ungebundenen Peak-Konzentration nach 0,8 h 0,0347 mg/l beträgt, ein Zehntel der Toxizitätsschwelle (0,34 mg/l). Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l, ein Fünftel der Toxizitätsschwelle.

In ähnlicher Weise ist bei einer kontinuierlichen, peripheren Blockade (0,6 mg Ropivacain / kg für 72 h), der eine singuläre periphere Nervenblockade zu 3mg/kg vorausging, der Median der ungebundenen maximalen Konzentration 0,053 mg/l. Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,088 mg/l, ein Viertel der Toxizitätsschwelle.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Abgesehen von den Risiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung hoher Dosen von Ropivacain zu erwarten sind, z.B. ZNS – Symptome (einschließlich Konvulsionen) und Kardiotoxizität, wurden basierend auf konventionellen sicherheitsphar­makologischen Studien, Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionsto­xizität, zu Mutagenität und lokaler Toxizität keine speziellen Risiken für den Menschen gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die Kompatibilität mit anderen als im Abschnitt 6.6, Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung, erwähnten Lösungen wurde nicht untersucht. In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 6 schwer löslich ist.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ampullen (Polyamp)

3 Jahre

Infusionsbeutel (Polybag)

2 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt nach Anbruch unmittelbar anzuwenden. Wird es nicht sofort angewendet, liegen nach Anbruch die Lagerungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normaler Weise nicht länger sein als 24 Stunden bei 2 –8°C.

Für Mischungen siehe Abschnitt 6.6.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Lagerung nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ropinaest 2 mg/ml – Injektionslösung:

10 ml und 20 ml Polypropylen Ampullen in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück oder 5×5 Stück (Klinikpackung).

Ropinaest 7,5 mg/ml – Injektionslösung:

10 ml und 20 ml Polypropylen Ampullen in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück oder 5×5 Stück (Klinikpackung).

Ropinaest 10 mg/ml – Injektionslösung:

10 ml und 20 ml Polypropylen Ampullen in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück oder 5×5 Stück (Klinikpackung).

Ropinaest 2 mg/ml – Infusionslösung:

100 ml und 200 ml Beutel in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück oder 5×5 Stück (Klinikpackung). 100 ml, 200 ml und 500 ml Beutel zu 5 Stück oder 5×5 Stück (Klinikpackung).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Polypropylen Ampullen sind für den Gebrauch mit Luer Lock bzw. Luer Fit Spritzen geeignet.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Ropivacain-Produkte sind frei von Konservierungsmit­teln und nur zum einmaligen Gebrauch gedacht.

Verwerfen Sie nicht mehr benötigte Restmengen.

Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden. Wenn eine sterile Oberfläche notwendig ist, soll ein geblistertes Behältnis gewählt werden.

Ropivacain – Infusionslösung in Plastik-Infusionsbeuteln (Polybag) ist chemisch und physikalisch mit folgenden Substanzen kompatibel (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2002) 27, 39–45):

Morphinsulfat

Clonidinhydrochlo­rid

20,0 – 100,0 Mikrogramm/ml

5,0 – 50,0 Mikrogramm/ml

* Der in der Tabelle angegebene Konzentration­sbereich ist breiter als in der klinischen Praxis angewandt. Epidurale Infusionen von Ropivacainhydrochlo­rid/Sufentanil­zitrat, Ropivacainhydrochlo­rid/Morphinsul­fat und Ropivacainhydrochlo­rid/Clonidinhy­drochlorid wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Die Mischungen sind chemisch und physikalisch für 30 Tage bei 20 bis 30 °C stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Mischungen sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet werden, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C betragen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH

6391 Fieberbrunn

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ropinaest 2 mg/ml – Injektionslösung: 1–30926

Ropinaest 7,5 mg/ml – Injektionslösung: 1–30928

Ropinaest 10 mg/ml – Injektionslösung: 1–30930

Ropinaest 2 mg/ml – Infusionslösung: 1–30929

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.11.2011

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2021

Mehr Informationen über das Medikament Ropinaest 2 mg/ml - Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30926
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Gebro Pharma GmbH, Bahnhofbichl 13, 6391 Fieberbrunn, Österreich