Rivagelan 9,5 mg/24 h-transdermales Pflaster - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivagelan 4,6 mg/24 h-transdermales Pflaster

Rivagelan 9,5 mg/24 h-transdermales Pflaster

Rivagelan 13,3 mg/24 h-transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

4,6 mg/24 h : Jedes transdermale Pflaster setzt pro 24 Stunden 4,6 mg Rivastigmin frei. Jedes transdermale Pflaster von 5,25 cm2 Größe und einem Durchmesser von 25,9 mm enthält 9 mg Rivastigmin.

9,5 mg/24 h : Jedes transdermale Pflaster setzt pro 24 Stunden 9,5 mg Rivastigmin frei. Jedes transdermale Pflaster von 10,5 cm2 Größe und einem Durchmesser von 36,6 mm enthält 18 mg Rivastigmin.

13,3 mg/24 h : Jedes transdermale Pflaster setzt pro 24 Stunden 13,3 mg Rivastigmin frei. Jedes transdermale Pflaster von 13,5 cm2 Größe und einem Durchmesser von 41,5 mm enthält 23,1 mg Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

4,6 mg/24 h : Jedes Pflaster ist ein rundes, farbloses, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten verpackt in einem versiegelten Beutel. Die Außenseite der Trägerschicht ist transparent und mit „Rivastigmin 4,6 mg/24 h“ in blauer Tinte beschriftet.

9,5 mg/24 h : Jedes Pflaster ist ein rundes, farbloses, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten verpackt in einem versiegelten Beutel. Die Außenseite der Trägerschicht ist transparent und mit „Rivastigmin 9,5 mg/24 h“ in blauer Tinte beschriftet.

13,3 mg/24 h : Jedes Pflaster ist ein rundes, farbloses, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten verpackt in einem versiegelten Beutel. Die Außenseite der Trägerschicht ist transparent und mit „Rivastigmin 13,3 mg/24 h“ in blauer Tinte beschriftet.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Wie jede Therapie bei Demenz-Patienten darf eine Therapie mit Rivastigmin nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die die regelmäßige Verabreichung der Medikation gewährleistet und die Behandlung überwacht.

Dosierung

Transdermales Pflaster	Rivastigmin-Freisetzung innerhalb 24 Stunden in vivo
Rivastigmin 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Rivastigmin 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Rivastigmin 13,3 mg/24 h	13,3 mg

Anfangsdosis

Die Einleitung der Behandlung erfolgt mit Rivagelan 4,6 mg/24 h.

Erhaltungsdosis

Nach mindestens vierwöchiger Behandlung, und wenn diese Dosis nach Einschätzung des behandelnden Arztes gut vertragen wird, wird die Dosis von 4,6 mg/24 Stunden auf die empfohlene tägliche wirksame Dosis von 9,5 mg/24 Stunden erhöht. Diese ist so lange anzuwenden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht.

Dosiserhöhung

Rivagelan 9,5 mg/24 h ist die empfohlene tägliche wirksame Dosis. Diese ist so lange anzuwenden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Wenn die Dosis von 9,5 mg/24 Stunden gut vertragen wird, jedoch erst nach einer Behandlungsdauer von mindestens sechs Monaten, kann der behandelnde Arzt in Betracht ziehen, die Dosis bei Patienten, die eine deutliche kognitive Verschlechterung (z.B. Verringerung des MMSE) und/oder einen funktionellen Rückgang (basierend auf der Beurteilung durch einen Arzt) gezeigt haben, während sie mit der empfohlenen täglichen wirksamen Dosis von 9,5 mg/24 Stunden behandelt wurden, auf 13,3 mg/24 Stunden zu erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Der klinische Nutzen von Rivastigmin ist regelmäßig zu überprüfen. Falls eine therapeutische Wirkung bei der optimalen Dosis nicht mehr nachweisbar ist, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Falls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome zeitweise zu unterbrechen. Wenn die Unterbrechung nicht länger als drei Tage dauert, kann die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster in unveränderter Dosierung fortgeführt werden. Andernfalls ist die Behandlung mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Umstellung von oralen Darreichungsformen von Rivastigmin auf transdermale Pflaster

Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition (siehe Abschnitt 5.2) können Patienten, die zuvor mit oralen Darreichungsformen von Rivastigmin behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Rivagelan-transdermale Pflaster umgestellt werden:

– Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 h-transdermale Pflaster umgestellt werden.

– Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 h-

transdermale Pflaster umgestellt werden.

– Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 h-transdermale Pflaster umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg pro Tag nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf 4,6 mg/24 h-transdermale Pflaster empfohlen.

– Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 h-transdermale Pflaster umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf 4,6 mg/24 h-transdermale Pflaster ist, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene wirksame Dosis von 9,5 mg/24 Stunden zu erhöhen.

Es wird empfohlen, das erste transdermale Pflaster am Tag nach der letzten oralen Dosis aufzukleben.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Alzheimer-Demenz keinen relevanten Nutzen von Rivastigmin bei Kindern und Jugendlichen.

Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg

Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg bei einer Dosistitration oberhalb der empfohlenen wirksamen Dosis von 9,5 mg/24 Stunden (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen kann wahrscheinlicher se­in.

Leberinsuffizienz

Aufgrund der erhöhten Exposition bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz, wie sie auch mit den oralen Darreichungsformen beobachtet wurde, sind die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau einzuhalten. Bei Patienten mit klinisch signifikanten Leberfunktion­sstörungen können mehr dosisabhängige Nebenwirkungen auftreten.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Besondere Vorsicht ist bei der Dosiseinstellung dieser Patienten geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Transdermale Anwendung.

Transdermale Pflaster sind einmal täglich auf saubere, trockene, unbehaarte, intakte gesunde Haut im oberen oder unteren Rückenbereich, Oberarm oder Brustkorb aufzukleben, und zwar an einer Stelle ohne Reibung durch eng anliegende Kleidungsstücke. Es wird nicht empfohlen, das transdermale Pflaster auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist.

Das transdermale Pflaster darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Haut aufgeklebt werden. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster zweimal auf dieselbe Stelle zu kleben.

Patienten und Pflegepersonen sind über wichtige Anwendungshinweise aufzuklären:

– Das Pflaster vom Vortag muss jeden Tag vor dem Aufkleben eines neuen Pflasters entfernt werden (siehe Abschnitt 4.9).

– Nach 24 Stunden ist das Pflaster durch ein neues zu ersetzen. Es darf jeweils nur ein Pflaster zur gleichen Zeit getragen werden (siehe Abschnitt 4.9).

– Das Pflaster ist mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche kräftig anzudrücken, bis die Ränder sicher kleben.

– Falls sich das Pflaster löst, ist für den Rest des Tages ein neues aufzubringen. Am nächsten Tag ist es dann zur gleichen Zeit wie üblich zu ersetzen.

– Das Pflaster kann in allen Alltagssituationen getragen werden, auch beim Duschen/Baden und bei heißem Wetter.

– Das Pflaster darf externen Hitzequellen (z.B. übermäßiges Sonnenlicht, Sauna, Solarium) nicht über einen langen Zeitraum ausgesetzt werden.

– Das Pflaster darf nicht in Stücke geschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Carbamat-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Reaktionen an der Anwendungsstelle in der Vorgeschichte als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu, insbesondere im Anschluss an die Dosissteigerung. Wenn die Behandlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, ist sie mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler, die zu einer Überdosierung führen

Die unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern führten zu schweren Nebenwirkungen; in einigen Fällen war eine Hospitalisierung erforderlich und in seltenen Fällen kam es zu Todesfällen (siehe Abschnitt 4.9). Die häufigsten Fälle von unsachgemäßer Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehlern betrafen das Nicht-Entfernen des alten Pflasters beim Aufbringen eines neuen und die Anwendung mehrerer Pflaster gleichzeitig. Patienten und ihre Pflegepersonen müssen über die wichtigen Anwendungshinweise von Rivastigmin-transdermalen Pflastern aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosisabhängig und können bei Therapiebeginn und/oder Dosissteigerungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptome einer Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser Flüssigkeitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels versorgt werden, wenn die Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sich ziehen.

Gewichtsverlust

Patienten mit Alzheimer-Demenz verlieren unter der Behandlung mit Cholinesterase­Hemmern wie Rivastigmin möglicherweise an Gewicht. Während der Behandlung mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern muss das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Bradykardie

Rivastigmin kann Bradykardie verursachen, die ein Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Torsade de Pointes, wie zum Beispiel solche mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz, kürzlichem Herzinfarkt, Bradyarrhythmien, einer Prädisposition zu Hypokaliämien oder Hypomagnesämien oder mit Begleitmedikation, die bekannterweise zu einer QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes führt (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Andere Nebenwirkungen

Rivastigmin-transdermale Pflaster sind in folgenden Fällen nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben:

– Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Störungen der Erregungsleitung (sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block, siehe Abschnitt 4.8),

– Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen, da Rivastigmin die Magensäuresekretion erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8),

– Patienten mit Neigung zu Harnstauung und Krampfanfällen, da Cholinomimetika diese auslösen oder verstärken können,

– Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Durch Rivastigmin-transdermale Pflaster können an der Anwendungsstelle Hautreaktionen auftreten, die üblicherweise in milder oder mäßiger Intensität verlaufen. Patienten und Pflegepersonal sind entsprechend aufzuklären.

Diese Reaktionen allein sind noch kein Anzeichen für eine Sensibilisierung. Allerdings kann die Anwendung von Rivastigmin-transdermalen Pflastern zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis ist in Betracht zu ziehen, wenn sich die Reaktionen an der Anwendungsstelle über die Pflastergröße hinaus ausdehnen, wenn es Anzeichen für eine intensive lokale Reaktion gibt (z.B. eine sich vergrößernde Hautrötung, Ödeme, Hautknötchen, Bläschenbildung) und wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters signifikant bessern. In diesen Fällen ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die eine Reaktion an der Anwendungsstelle entwickeln, welche auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern hindeutet, und die dennoch einer Rivastigmin-Behandlung bedürfen, sind nur nach einem negativen Allergietest und unter enger medizinischer Überwachung auf eine orale Rivastigmin-Behandlung umzustellen. Es ist möglich, dass manche Patienten, die durch die Anwendung von Rivastigmin-transdermalen Pflastern gegenüber Rivastigmin sensibilisiert sind, Rivastigmin in keiner Darreichungsform anwenden können.

Es gibt seltene Berichte nach Markteinführung über Patienten mit allergischer Dermatitis (disseminiert) nach Verabreichung von Rivastigmin, unabhängig von der Art der Anwendung (oral, transdermal). In derartigen Fällen ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Rivastigmin kann extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren.

Nach Handhabung mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern ist der Kontakt mit den Augen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Die Hände sind nach dem Entfernen des Pflasters mit Seife und Wasser zu waschen. Im Fall eines Kontakts mit den Augen oder wenn die Augen nach der Handhabung des Pflasters rot werden, ist unverzüglich mit viel Wasser zu spülen und medizinischer Rat einzuholen, falls die Symptome nicht zurückgehen.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.2). Bei diesen Patienten ist die Dosis vorsichtig zu steigern und auf Nebenwirkungen zu achten (z.B. übermäßige Übelkeit oder Erbrechen). Beim Auftreten dieser Nebenwirkungen ist zu erwägen, die Erhaltungsdosis auf transdermale Pflaster der Stärke 4,6 mg/24 Stunden zu reduzieren.

Patienten mit Leberfunktion­sstörung: Bei Patienten mit klinisch signifikanten Leberfunktion­sstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten. Die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit sind genau einzuhalten. Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen durchgeführt. Besondere Vorsicht ist bei der Dosiseinstellung dieser Patienten geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine gezielten Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern durchgeführt.

Aufgrund seiner Eigenschaft als Cholinesterase­hemmer verstärkt Rivastigmin möglicherweise während der Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ. Bei der Auswahl von Anästhetika ist Vorsicht geboten. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen und möglicher additiver Effekte soll Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika verabreicht werden. Ein Einfluss von Rivastigmin auf die Wirkung von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) kann nicht ausgeschlossen werden.

Es wurde über additive Effekte berichtet, die bei kombiniertem Gebrauch von verschiedenen Betablockern (einschließlich Atenolol) und Rivastigmin zu Bradykardie führen (die möglicherweise eine Synkope zur Folge haben kann). Kardiovaskuläre Betablocker werden mit dem höchsten Risiko assoziiert, es wurde in diesem Zusammenhang aber auch über Patienten berichtet, die andere Betablocker anwenden. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Rivastigmin zusammen mit Betablockern und auch mit anderen Bradykardie-auslösenden Mitteln (z.B. Klasse-III-Antiarrhythmika, Kalziumkanalan­tagonisten, Digitalis-Glykoside, Pilocarpin) angewendet wird.

Da Bradykardie ein Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes ist, ist die Kombination von Rivastigmin mit anderen Torsade de Pointes-induzierenden Arzneimitteln wie Antipsychotika, z.B. einige Phenothiazine (Chlorpromazin, Levomepromazin), Benzamide (Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Veraliprid), Pimozid, Haloperidol, Droperidol, Cisaprid, Citalopram, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Methadon, Pentamidin und Moxifloxacin, mit Vorsicht zu beobachten; eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen oralem Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von oralem Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und oralem Rivastigmin wurden keine Nebenwirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivastigmin und häufig verschriebenen Arzneimitteln wie Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalzium-Antagonisten, inotropen Wirkstoffen, Angina-pectoris-Therapeutika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika war nicht mit Veränderungen der Kinetik von Rivastigmin oder einem erhöhten Risiko für klinisch relevante Nebenwirkungen assoziiert.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechsel­wirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholines­terase vermittelten Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bei trächtigen Tieren überschritten Rivastigmin und/oder dessen Metaboliten die Plazentaschranke. Es ist nicht bekannt, ob dies für Menschen zutrifft. Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet.

Rivastigmin wird nicht während der Schwangerschaft empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; Patientinnen wird daher empfohlen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht zu stillen.

Fertilität

Bei Ratten wurden durch Rivastigmin keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder Reproduktionsle­istung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Delirium hervorrufen. Folglich hat Rivastigmin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Hautreaktionen an der Applikationsstelle (üblicherweise gering- bis mittelgradiges Erythem an der Applikationsstelle) sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Rivastigmin-transdermalen Pflastern. Die nächsthäufigen Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, einschließlich Übelkeit und Erbrechen.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 listet die Nebenwirkungen auf, die bei 1.670 Alzheimer-Patienten auftraten, die im Rahmen von randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontro­llierten klinischen Studien zu Rivastigmin-transdermalen Pflastern für die Dauer von 24 bis 48 Wochen behandelt wurden, sowie seit der Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassen und -Häufigkeitska­tegorien aufgelistet. Die Häufigkeitska­tegorien entsprechen folgender Konvention:

Sehr häufig: Häufig:

> 1/10

> 1/100, < 1/10

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

> 1/1.000, < 1/100

> 1/10.000, < 1/1.000

< 1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 1

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Harnwegsinfektionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Häufig	Appetitlosigkeit Verminderter Appetit
	Gelegentlich	Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Angst Depression Delirium Agitiertheit
	Gelegentlich	Aggression
	Nicht bekannt	Halluzinationen Ruhelosigkeit Albträume
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen Synkope Schwindel
	Gelegentlich	Psychomotorische Überaktivität
	Sehr selten	Extrapyramidale Symptome
	Nicht bekannt	Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung Krampfanfälle Tremor Somnolenz
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Bradykardie
	Nicht bekannt	AV-Block Vorhofflimmern Tachykardie Sick-Sinus-Syndrom
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt	Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Übelkeit Erbrechen Durchfall Dyspepsie Bauchschmerzen
	Gelegentlich	Magenulcera
	Nicht bekannt	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt	Hepatitis Erhöhte Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Hautausschlag
	Nicht bekannt	Pruritus Erythem Urtikaria Hautbläschen Allergische Dermatitis (disseminiert)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Hautreaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Erythem an der Applikationsste­lle*, Pruritus an der Applikationsste­lle*, Ödem an der Applikationsste­lle*, Dermatitis an der Applikationsstelle, Irritation an der Applikationsstelle)

		Asthenische Erscheinungen (z.B. Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit) Fieber Gewichtsabnahme
	Selten	Stürze

* Bei einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an japanischen Patienten wurde sehr häufig über Erytheme an der Applikationsstelle, Ödeme an der Applikationsstelle und Pruritus an der Applikationsstelle berichtet.

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwendung höherer Dosen als 13,3 mg/24 Stunden traten in der oben genannten placebokontro­llierten Studie Schlaflosigkeit und Herzversagen häufiger auf als unter 13,3 mg/24 Stunden oder Placebo, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. Unter Rivastigmin 13,3 mg/24 Stunden transdermale Pflaster traten die Ereignisse jedoch nicht häufiger auf als unter Placebo.

Folgende Nebenwirkungen sind lediglich unter oralen Darreichungsformen von Rivastigmin beobachtet worden und nicht in den klinischen Studien zu Rivastigmin-transdermalen Pflastern: Unwohlsein, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen (häufig); Duodenalulcera, Angina pectoris (selten); gastrointestinale Blutungen (sehr selten); einzelne Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (Häufigkeit nicht bekannt).

Hautreizung

In doppelblinden kontrollierten klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle meist von leichter bis mäßiger Ausprägung. Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die bei Patienten, die mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern behandelt wurden, zum Abbruch der Behandlung führten, traten mit einer Häufigkeit von < 2,3% auf. Die Häufigkeit von Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die zum Abbruch führten, war in der asiatischen Bevölkerung höher mit 4,9% in der chinesischen bzw. 8,4% in der japanischen Bevölkerung.

In zwei 24-wöchigen doppelblinden placebokontro­llierten klinischen Studien wurden bei jeder Kontrollunter­suchung die Hautreaktionen anhand einer Hautirritation­sskala gemessen. Bei Patienten unter Behandlung mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern konnte beobachtet werden, dass Hautreaktionen meist von geringfügiger oder leichter Ausprägung waren. In diesen Studien wurden sie bei < 2,2% der Patienten als schwerwiegend eingestuft, in einer japanischen Studie bei < 3,7% der Patienten, die mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten keine klinischen Symptome auf und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin 24 Stunden nach der Überdosierung fort.

Es wurde eine cholinerge Toxizität mit muskarinischen Symptomen berichtet, die mit moderaten Vergiftungser­scheinungen wie Miosis, Hitzegefühl, Verdauungsstörungen einschließlich Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Bradykardie, Bronchospasmus und erhöhter Bronchialsekretion, Hyperhidrose, unfreiwilligem Wasserlassen und/oder Stuhlgang, Tränenfluss, Hypotonie und vermehrtem Speichelfluss einherging.

In schwereren Fällen können sich nikotinerge Effekte entwickeln, wie Muskelschwäche, Faszikulationen, Krampfanfälle und Atemstillstand mit möglichem tödlichem Ausgang.

Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Bluthochdruck, Halluzinationen und Unwohlsein. Überdosierung mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern resultierend aus unsachgemäßer Anwendung/Dosi­erungsfehlern (gleichzeitige Anwendung von mehreren Pflastern) wurde nach Markteinführung berichtet, selten auch in klinischen Studien.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3,4 Stunden hat und die Acetylcholines­terase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle vorhandenen Rivastigmin-transdermalen Pflaster abzunehmen und in den nächsten 24 Stunden kein weiteres transdermales Pflaster aufzubringen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Bei anderen Nebenwirkungen ist gegebenenfalls symptomatisch zu behandeln.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sind nach der klinischen Reaktion zu bemessen. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psychoanaleptika, Antidementiva, Cholinesterase­hemmer ATC-Code: N06DA03

Wirkmechanismus

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholines­terase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholines­terase-(AChE-) Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch orales Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig.

Die Hemmung der Butyrylcholines­terase-Aktivität im Liquor von 14 mit oralem Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei Hemmung der AChE-Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Alzheimer-Demenz

Die Wirksamkeit der Rivastigmin-transdermalen Pflaster bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde in einer doppelblinden placebokontro­llierten pivotalen Studie von 24 Wochen Dauer sowie einer anschließenden nicht verblindeten Verlängerungsstudie und einer 48-wöchigen doppelblinden Vergleichsstudie untersucht.

24-wöchige placebokontro­llierte Studie

Die untersuchten Patienten der placebokontro­llierten Studie hatten einen MMSE-Wert (MiniMental State Examination) von 10 bis 20. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte mit Hilfe voneinander unabhängiger Messverfahren, die im Laufe des 24-wöchigen Behandlungsze­itraums regelmäßig angewendet wurden. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, eine umfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und ADCS-ADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Activities of Daily Living, eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Bekleidung, Haushaltsarbeiten wie Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähig­keit sowie die Erledigung von Geldangelegen­heiten). Die Ergebnisse aller drei Messverfahren nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

1

ITT-LOCF-Population	Rivastigmin 9,5 mg/ 24 Stunden transdermale Pflaster n = 251	Rivastigmin Hartkapseln 12 mg/Tag n = 256	Placebo n = 282
ADAS-Cog	(n = 248)	(n = 253)	(n = 281)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	27,0 ± 10,3 –0,6 ± 6,4 0,005*1	27,9 ± 9,4 –0,6 ± 6,2 0,003*1	28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC	(n = 248)	(n = 253)	(n = 278)
Mittlerer Wert ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	3,9 ± 1,20 0,010*2	3,9 ± 1,25 0,009*2	4,2 ± 1,26
ADCS-ADL	(n = 247)	(n = 254)	(n = 281)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	50,1 ± 16,3 –0,1 ± 9,1 0,013*1	49,3 ± 15,8 –0,5 ± 9,5 0,039*1	49,2 ± 16,0 –2,3 ± 9,4

*

ITT

p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert als einer Kovariablen; eine negative Veränderung des ADAS-Cog zeigt eine Verbesserung an.

Beim ADCS-ADL entspricht eine positive Veränderung einer Verbesserung.

CMH-Test (van-Elteren-Test) mit Blockbildung nach Land. ADCS-CGIC-Scores < 4 zeigen eine

Verbesserung an.

Die Ergebnisse der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen in der 24-wöchigen placebokontro­llierten Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde vorab definiert als Verbesserung um mindestens vier Punkte auf der ADAS-Cog-Skala, dabei keine Verschlechterung auf der ADCS-CGIC und keine Verschlechterung auf der ADCS-ADL.

Tabelle 3

	Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%)
ITT-LOCF-Population	Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster n = 251	Rivastigmin Hartkapseln 12 mg/Tag n = 256	Placebo n = 282
Um mindestens 4 Punkte verbesserter ADAS-Cog ohne Verschlechterung bei ADCS-CGIC und ADCS-ADL	17,4	19,0	10,5
p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,037*	0,004*

* p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

Wie die Modellierung mit Hilfe eines Kompartimentmodells zeigt, führen die transdermalen Pflaster mit einer Freisetzung von 9,5 mg/24 Stunden zu einer Wirkstoffexposition ähnlich einer oralen Dosis von etwa 12 mg/Tag.

48-wöchige aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie

Die untersuchten Patienten der aktiv-kontrollierten Vergleichsstudie hatten einen initialen MMSE-Wert von 10 bis 24. Das Ziel der Studie war der Vergleich der Wirksamkeit der 13,3 mg/24 Stunden transdermalen Pflaster mit den 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern während der 48-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase bei AlzheimerPatienten, die einen funktionellen und kognitiven Rückgang nach einer initialen 24– bis 48-wöchigen offenen Behandlungsphase gezeigt hatten, während sie mit einer Erhaltungsdosis von 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern behandelt wurden. Der funktionelle Rückgang wurde durch den Prüfarzt bewertet und der kognitive Rückgang wurde als eine Verringerung des MMSE-Wertes um > 2 Punkte zum vorhergehenden Besuch oder eine Verringerung um > 3 Punkte zum Ausgangswert definiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte mit Hilfe des ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale -Cognitive subscale, ein leistungs-bezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit) und des ADCS-IADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), die instrumentale Aktivitäten bewerten wie Umgang mit Finanzen, Zubereiten von Mahlzeiten, Einkaufen, Orientierungsfähig­keit und die Fähigkeit unbeaufsichtigt zu bleiben. Die Ergebnisse der zwei Messverfahren nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Population/Besuch	Rivastigmin 15 cm2 n = 265		Rivastigmin 10 cm2 n = 271		Rivastigmin 15 cm2		Rivastigmin 10 cm2
	n	Mittelwert	n	Mittelwert	DLSM	95% KI	p-Wert

ADAS-Cog

LOCF	DB-Woche 48	Ausgangswert	264	34,4	268	34,9
		Wert	264	38,5	268	39,7
		Veränderung	264	4,1	268	4,9	–0,8	(-2,1;0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Woche 48	Ausgangswert	265	27,5	271	25,8
		Wert	265	23,1	271	19,6
		Veränderung	265	–4,4	271	–6,2	2,2	(0,8;3,6)	0,002*

KI Konfidenzintervall

DLSM difference in least square means

LOCF Last Observation Carried Forward

ADAS-cog scores: Eine negative Differenz bei DLSM zeigt eine größere Verbesserung bei Rivastigmin 15 cm2 im Vergleich zu Rivastigmin 10 cm2

ADCS-IADL scores: Eine positive Differenz bei DLSM zeigt eine größere Verbesserung bei Rivastigmin 15 cm2 im Vergleich zu Rivastigmin 10 cm2

n Anzahl der Patienten mit einer Bewertung des Ausgangswertes (letzte Bewertung in der initialen offenen Phase) und mit mindestens 1 Bewertung nach dem Ausgangswert (für den LOCF).

DLSM, 95% KI, und p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Analyse der Kovarianz) Model, das für das Land und den Ausgangswert des ADAS-cog score angepasst wurde.

* p < 0,05

Quelle: Studie D2340 – Tabelle 11–6 und Tabelle 11–7

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rivastigmin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Alzheimer-Demenz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Rivastigmin aus den transdermalen Pflastern verläuft langsam. Nach der ersten Dosis sind nachweisbare Plasmaspiegel nach einer Verzögerung von 0,5 bis 1 Stunde festzustellen. Die Cmax wird nach 10 bis 16 Stunden erreicht. Nach dem Spitzenwert sinkt der Plasmaspiegel über den Rest des 24-stündigen Applikationsin­tervalls langsam ab. Nach wiederholter Gabe (wie im Steady-State) nimmt der Plasmaspiegel nach dem Wechsel der transdermalen Pflaster zunächst noch durchschnittlich 40 Minuten lang leicht ab. Danach wird aus den neuen transdermalen Pflastern mehr Wirkstoff aufgenommen als eliminiert wird, und der Plasmaspiegel steigt wieder an, um nach rund acht Stunden einen neuen Höchststand zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel etwa 50% des Spitzenspiegels. Bei der oralen Verabreichung hingegen fällt die Konzentration zwischen zwei Einnahmezeitpunkten auf nahezu Null. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) stieg bei der Dosissteigerung von 4,6 mg/24 Stunden auf 9,5 mg/24 Stunden bzw. auf 13,3 mg/24 Stunden zwar weniger stark an als bei der oralen Formulierung, aber dennoch überproportional um den Faktor 2,6 und 4,9. Der Fluktuationsindex (FI), eine Messgröße für die relative Differenz zwischen Spitzen- und Talspiegel ((Cmax-Cmin)/CDurchschnit­t), hatte für Rivastigmin 4,6 mg/24 h transdermale Pflaster und Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermale Pflaster den Wert 0,58 bzw. 0,77 und 0,72 für Rivastigmin 13,3 mg/24 h transdermale Pflaster, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3,96 bei 6 mg/Tag bzw. 4,15 bei 12 mg/Tag).

Die Rivastigmin-Dosis, die aus den transdermalen Pflastern über 24 Stunden (mg/24 h) freigesetzt wird, kann hinsichtlich der Plasmakonzentration über 24 Stunden nicht direkt mit der aus den Kapseln freigesetzten Menge (mg) verglichen werden.

Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis Rivastigmin (bezogen auf Dosis/kg Körpergewicht) betrug 43% (Cmax) bzw. 49% (AUC0–24h) bei transdermalen Pflastern und 74% bzw. 103% nach Einnahme. Die Variabilität von Patient zu Patient in einer Studie im Steady-State bei Alzheimer-Demenz betrug nach Anwendung der transdermalen Pflaster maximal 45% (Cmax) bzw. 43% (AUC0–24h), bei oraler Gabe hingegen 71% bzw. 73%.

Bei Alzheimer-Patienten war außerdem ein Zusammenhang zwischen Wirkstoffexposition im Steady-State (Rivastigmin und sein Metabolit NAP226–90) und dem Körpergewicht festzustellen. Verglichen mit einem 65 kg schweren Patienten, wäre die Rivastigmin-Konzentration im Steady-State bei einem Patienten mit 35 kg Körpergewicht etwa doppelt so hoch, bei einem Patienten mit 100 kg halb so hoch. Die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Wirkstoffexposition machen besondere Vorsicht bei der Dosissteigerung bei Patienten mit sehr niedrigem Körpergewicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Exposition (AUC„) gegenüber Rivastigmin (und seinem Metaboliten NAP266–90) war am höchsten, wenn die transdermalen Pflaster auf den oberen Rückenbereich, den Brustkorb oder den Oberarm aufgeklebt wurden, und um rund 20 bis 30% erniedrigt, wenn die Pflaster sich auf Bauch oder Oberschenkel befanden.

Eine relevante Kumulation von Rivastigmin oder seinem Metaboliten NAP226–90 im Plasma von Alzheimer-Patienten war nicht festzustellen, außer dass die Plasmaspiegel am zweiten Tag in der Pflaster-Gruppe höher waren als am ersten.

Verteilung

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (zu rund 40%). Es passiert die BlutHirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8 bis 2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin wird rasch und weitgehend abgebaut; die scheinbare Eliminationshal­bwertszeit aus dem Plasma beträgt nach Entfernung der transdermalen Pflaster rund 3,4 Stunden. Die Elimination wird durch die Resorptionsrate begrenzt („Flip-Flop-Kinetik“), was auch erklärt, warum die t/2 nach Applikation der transdermalen Pflaster (3,4 h) länger ist als nach oraler oder intravenöser Gabe (1,4 bis 1,7 h). Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zum Metaboliten NAP226–90. In vitro zeigt der Metabolit eine minimal inhibierende Wirkung auf Acetylcholines­terase (< 10%).

In-vitro -Ergebnisse lassen keine pharmakokinetische Interaktion mit Arzneimitteln erwarten, die durch die folgenden Cytochrom-Isoenzyme metabolisiert werden: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einer intravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab. Dieser Rückgang deckt sich mit der nichtlinearen, überproportional verlaufenden Pharmakokinetik von Rivastigmin infolge der Sättigung der Eliminationswege.

Das Verhältnis der AUC„ von Metabolit zu Ausgangssubstanz betrug bei der Anwendung von transdermalen Pflastern 0,7 gegenüber 3,5 nach oraler Verabreichung, was darauf hindeutet, dass nach dermaler Verabreichung wesentlich weniger metabolisiert wurde als nach oraler Gabe. Dass bei Anwendung der transdermalen Pflaster weniger NAP226–90 gebildet wird als nach oraler Gabe, ist vermutlich auf den fehlenden Einfluss der präsystemischen Verstoffwechselung (hepatischer First-Pass) zurückzuführen.

Elimination

Spuren von Rivastigmin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Hauptweg der Elimination nach Applikation der transdermalen Pflaster ist die renale Ausscheidung der Metaboliten. Nach oraler Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90%) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass bei Patienten mit AlzheimerKrankheit (n = 75 Raucher und 549 Nichtraucher) der Konsum von Nikotin die orale Rivastigmin-Clearance nach Einnahme von Rivastigmin-Kapsel-Dosen von bis zu 12 mg/Tag um 23% erhöht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Rivastigmin-Exposition von Alzheimer-Patienten, die mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern behandelt wurden.

Leberinsuffizienz

Es wurde keine Studie mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei oraler Gabe lag die Cmax von Rivastigmin bei Patienten mit gering- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion rund 60% höher, die AUC von Rivastigmin war mehr als doppelt so hoch wie bei Gesunden.

Nach einer einzelnen Dosis von 3 mg oder 6 mg war bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (n = 10, Child-Pugh-Kriterien 5 bis 12, Biopsie-Nachweis) die mittlere orale Rivastigmin-Clearance etwa 46 bis 63% niedriger als bei gesunden Probanden (n = 10).

Niereninsuffi­zienz

Es wurde keine Studie mit Rivastigmin-transdermalen Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf Populationsanalysen zeigte die Kreatinin-Clearance keine eindeutigen Effekte auf die Steady-State-Konzentration von Rivastigmin oder seiner Metaboliten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler und topischer Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies war die orale und topische Gabe im Rahmen der Tierstudien nur begrenzt möglich.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenabe­rrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo -Micronucleus-Test fiel negativ aus. Auch der Hauptmetabolit NAP226–90 zeigte kein genotoxisches Potenzial.

In Studien zur oralen und topischen Gabe an Ratten und Mäuse wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten entsprach etwa der nach Anwendung der Höchstdosis Rivastigmin-Kapseln bzw. -transdermalen Pflastern beim Menschen.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial. In Studien per os mit männlichen und weiblichen Ratten wurden durch Rivastigmin keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder Reproduktionsle­istung beobachtet, weder bei der Elterngeneration noch bei den Nachkommen. Spezifische dermatologische Studien an trächtigen Tieren sind bisher nicht durchgeführt worden.

Die Rivastigmin-transdermalen Pflaster wirkten nicht phototoxisch und werden als nichtallergen angesehen. In weiteren Studien zur dermalen Toxizität wurde eine leichte Irritation der Haut der Labortiere, einschließlich der Kontrolltiere, beobachtet. Dies könnte darauf hindeuten, dass Rivastigmin-transdermale Pflaster bei den Patienten ein leichtes Erythem induzieren können.

In einer Kaninchen-Studie wurde ein Potenzial für eine leichte Augen-/Mukosa-Reizung identifiziert. Der Patient/seine Pflegeperson muss daher nach jeglicher Handhabung der Pflaster vermeiden, die Augen zu berühren (siehe Abschnitt 4.4).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht :	Polyethylente­rephthalat-Film
Adhäsive Produktmatrix I:	Acrylatpolymer I Ammoniummethacrylat-Copolymer
Adhäsive Produktmatrix II :	Acrylatpolymer II
Abziehfolie :	Silikonisierter Polyethylente­rephthalat-Film
Aufschrift :	blaue Drucktinte

6.2 Inkompatibilitäten

Um die Haftfähigkeit des transdermalen Pflasters nicht zu beeinträchtigen, dürfen auf die Stelle, auf die das Pflaster aufgebracht werden soll, zuvor keine Cremes, Lotionen oder Puder aufgetragen werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Transdermales Pflaster bis zur Anwendung im Beutel aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die kindergesicherten Beutel bestehen aus einem mehrfach laminierten Verbundwerkstoff aus Papier/Polyes­ter/Aluminium/Po­lyacrylnitril oder Papier/ Polyethylen-terephthalat/A­luminium/Poly­acrylnitril. Jeder Beutel enthält ein transdermales Pflaster.

Die Beutel sind in einem Karton verpackt.

Erhältlich in Packungen mit 7, 10, 30, 60 oder 90 Beuteln und Bündelpackungen mit 60 (2 × 30) oder 90 (3 × 30) Beuteln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach dem Gebrauch ist das transdermale Pflaster in der Mitte zu falten (Haftseite nach innen), in den Verpackungsbeutel zu stecken und sicher außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern zu entsorgen. Gebrauchte und ungebrauchte transdermale Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in der Apotheke abzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rivagelan 4,6 mg/24 h-transdermales Pflaster: 137987

Rivagelan 9,5 mg/24 h-transdermales Pflaster: 137988

Rivagelan 13,3 mg/24-transdermales Pflaster: 140937

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Rivagelan 4,6 mg/24 h-transdermales Pflaster: 24. Oktober 2017

Rivagelan 9,5 mg/24 h-transdermales Pflaster: 24. Oktober 2017

Rivagelan 13,3 mg/24 h-transdermales Pflaster: 07. Dezember 2021

10. STAND DER INFORMATION

November 2021

Mehr Informationen über das Medikament Rivagelan 9,5 mg/24 h-transdermales Pflaster

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137988
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich