Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Rivacor plus forte - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rivacor plus forte-Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält:
10 mg Bisoprololfumarat (entsprechend 8,49 mg Bisoprolol)
25 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten. Die Tabletten weisen die Prägungen „B-H“ und „10–25“ auf einer Seite sowie Bruchkerben auf beiden Seiten auf.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung essentieller Hypertonie.
Die Wirkstoff-Dosis-Kombinationen sind bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Bisoprololfumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht entsprechend einstellbar ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Wirkstoff-Dosis-Kombination (10 mg Bisoprololfumarat/25 mg Hydrochlorothiazid) ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit 10 mg Bisoprololfumarat oder 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht entsprechend einstellbar ist.
Eine individuelle Dosistitration mit den einzelnen Wirkstoffen wird empfohlen.
Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur Wirkstoffkombination erwogen werden.
Ältere Patienten:
Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird empfohlen, mit der niedrigstmöglichen Dosis zu beginnen.
Nieren- oder Leberbeeinträchtigung:
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe 4.4).
Bei leicht bis mittelschwer beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils der Wirkstoffkombination Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid reduziert, sodass eine niedrigere Darreichungsform zu bevorzugen ist.
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zum Frühstück einzunehmen.
Nach Langzeitbehandlung – besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzerkrankung -ist die Kombination Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid schrittweise abzusetzen (Halbieren der Dosis über 7 bis 10 Tage), da abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung der Befindlichkeit des Patienten führen kann.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Thiazide, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, akute Herzinsuffizienz oder während Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordern, kardiogener Schock, zweit- oder drittgradiger AV-Block, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block (SA-Block), symptomatische Bradykardie, schwere Formen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und Raynaud-Syndrom, schweres Bronchialasthma oder schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, metabolische Azidose, therapieresistente Hypokaliämie, schwere Hyponatriämie, Hyperkalzämie, schwere Nierenbeeinträchtigung mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin > 159 Mikromol/l), schwere Leberbeeinträchtigung mit hepatischem Präkoma und Koma, unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4), Gicht, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sind über das NMSC-Risiko zu informieren, und es ist ihnen zu raten, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sind mögliche vorbeugende Maßnahmen zu empfehlen, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sind unverzüglich zu untersuchen, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, ist die Verwendung von HCTZ zu überdenken (siehe auch Abschnitt 4.8).
Die Therapie mit Bisoprolol darf – außer es ist eindeutig indiziert – nicht abrupt abgesetzt werden, da dies zu einer akuten Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen kann. Dies ist besonders bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen zu beachten. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.
Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid muss mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten
mit begleitender Herzinsuffizienz (bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss die Behandlung mit einem Bisoprololfumarat-Monopräparat und einer speziellen Titrationsphase begonnen werden). mit Diabetes mellitus mit starken Schwankungen der Blutglucosewerte; HypoglykämieSymptome können maskiert werden. unter strengem Fasten. mit erstgradigem AV-Block. mit Prinzmetal-Angina. mit peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen. Eine Verschlechterung der Symptome kann vor allem zu Beginn der Therapie auftreten. mit Hypovolämie. mit beeinträchtigter Leberfunktion.Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen mit entsprechender Symptomatik wird eine bronchodilatatorische Therapie empfohlen. Fallweise kann bei Asthma-Patienten eine Erhöhung des Atemwegwiderstandes eintreten, daher könnte eine Dosiserhöhung des Beta-2-Stimulans erforderlich sein.
Langzeitbehandlungen mit Hydrochlorothiazid können zu Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen, speziell zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie.
Hypokaliämie begünstigt das Auftreten schwerer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes , mit potentiell letalem Ausgang.
Eine metabolische Alkalose kann sich aufgrund der Störung der Flüssigkeits- und ElektrolytHomöostase verstärken.
Wie andere Betarezeptorenblocker kann Bisoprolol die Sensibilität gegenüber Allergenen und die Intensität anaphylaktischer Reaktionen steigern. Dies muss auch bei einer Desensibilisierungstherapie beachtet werden. Die Behandlung mit Epinephrin hat möglicherweise nicht immer die erwartete Wirkung.
Patienten mit Psoriasis (manifest oder in der Anamnese) haben Betarezeptorenblocker wie Bisoprolol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung zu erhalten.
Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Bisoprolol nur nach Blockade der Alpha-Rezeptoren angewendet werden.
Bei Patienten die eine Vollnarkose bekommen, muss der Anästhesist über eine Betablockade informiert sein. Falls es notwendig ist, die Betablocker-Therapie (z.B. Bisoprolol) vor einer Operation abzusetzen, hat dies graduell zu erfolgen und ca. 48 Stunden vor der Anästhesie abgeschlossen zu sein.
Falls photosensitive Reaktionen auftreten wird empfohlen, die dem Sonnenlicht oder künstlichen UV-Licht ausgesetzten Bereiche zu schützen. In schweren Fällen wird es angezeigt sein, die Behandlung abzusetzen.
Die Symptome einer Thyreotoxikose können unter Behandlung mit Bisoprolol maskiert sein.
Während einer Langzeittherapie mit Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid wird die Kontrolle von Serumelektrolyten (besonders Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin, Harnstoff, Serumlipiden (Cholesterin, Triglyceride), Harnsäure und Glucose empfohlen.
Bei Patienten mit Hyperurikämie wird das Risiko, einen Gichtschub zu erleiden, erhöht.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Engwinkelglaukom führen können.
Zu den Symptomen gehören das akute Einsetzen verminderter Sehschärfe oder Augenschmerzen, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung ist bei unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht zu ziehen. Eine Sulfonamid- oder PenicillinAllergie kann ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms sein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Allgemeine Informationen:
Es ist zu beachten, dass Wirkung und Nebenwirkungen bestimmter Arzneimittel durch eine Veränderung des Serumkaliumwertes beeinflusst werden können.
Nicht empfohlene Kombinationen:
Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ: Negativer Effekt auf Kontraktilität und AV-Überleitung. Die intravenöse Anwendung von Verapamil bei Patienten, die Betarezeptorenblocker erhalten, kann zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Block führen.
Zentral wirksame Antihypertensiva (z.B. Reserpin, a-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin): Eine gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer weiteren Reduzierung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumen und zu Vasodilatation führen. Ein abruptes Absetzten kann das Risiko einer „Rebound-Hypertonie“ erhöhen.
Lithium: Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen des Lithiums durch Verringerung der Lithium-Ausscheidung verstärken.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen:
Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ: Eine gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen, und ein erhöhtes Risiko einer weiteren Abnahme der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten: Es besteht das Risiko eines signifikanten Blutdruckabfalls und/oder akuter Nierenfunktionsstörung während des Beginns einer ACE-Hemmer-Therapie bei Patienten mit bereits bestehender Natriumverminderung (vorzugsweise bei Patienten mit renaler Arteriostenose).
Falls eine vorausgehende diuretische Therapie eine Natriumverminderung verursacht hat, hat entweder diese Therapie 3 Tage vor der ACE-Hemmer-Therapie eingestellt oder aber die ACE-Hemmer-Therapie mit geringerer Dosis eingeleitet zu werden.
Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin): Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit sowie die negativ inotrope Wirkung können verstärkt sein.
Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt sein.
Antiarrhythmika, die Torsade de pointes auslösen können: Wirkstoffe der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol. Hypokaliämie begünstigt das Auftreten von Torsade de pointes. Hypokaliämie ist zu vermeiden bzw. sind die Serumkaliumwerte zu beobachten und wenn nötig einzustellen. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Beim Auftreten von Torsade de pointes dürfen keine Antiarrhythmika gegeben werden (elektrischer Schrittmacher).
Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, welche Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, i.v. Erythromycin, Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin. Hypokaliämie begünstigt das Auftreten von Torsade de pointes. Im Falle einer Hypokaliämie sind Substanzen zu verwenden, die keine Torsade de pointes auslösen.
Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Eine gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern und das Risiko einer Bradykardie erhöhen.
Topische Betablocker (z.B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung) können den systemischen Effekt von Bisoprolol verstärken.
Eine Kombinationstherapie mit anderen Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdruckminderndem Effekt kann das Risiko eines Blutdruckabfalls begünstigen.
Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Blockade der beta-adrenergen Rezeptoren kann Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.
Anästhetika: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko. Eine Fortsetzung einer Blockade der Betarezeptoren reduziert das Risiko einer Arrhythmie während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Anästhesist ist über die Behandlung des Patienten mit einem Betarezeptorenblocker (z.B. Bisoprolol) zu informieren.
Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit, Verlangsamung der Herzfrequenz. Falls sich eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie unter Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid entwickelt, kann das Myokard empfindlicher auf Herzglykoside reagieren, was zu einer Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen dieser Glykoside führen kann.
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): NSAR können die hypotensive Wirkung von Bisoprolol reduzieren.
Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Anwendung von NSAR akutes Nierenversagen auslösen.
Ergotaminderivate: Exazerbation peripherer Durchblutungsstörungen.
Betasympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen können höhere Adrenalin-Dosen notwendig sein.
Sympathomimetika welche beta- und alpha-adrenerge Rezeptoren erregen: Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Blutdrucksteigerung führen. Diese Wechselwirkungen treten häufiger mit nicht selektiven Betablockern auf.
Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine sowie andere Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
Rifampicin: Eine geringfügige Verkürzung der Halbwertszeit des Bisoprolols aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Leberenzyme ist möglich. Eine Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich.
Die Wirkung harnsäuresenkender Substanzen kann bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid vermindert sein.
Die gleichzeitige Anwendung von Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid und kaliumzehrenden Arzneimitteln (z.B. Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien) kann zu verstärktem Kaliumverlust führen.
Colestyramin, Colestipol: verringern die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente der Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid-Kombination.
Methyldopa: In Einzelfällen wurde Hämolyse infolge einer Antikörperreaktion auf Hydrochlorothiazid beschrieben.
Weitere Arzneimittel, die mit Vorsicht zugleich mit Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid anzuwenden sind: orale Antikoagulantien (die antithrombotische Wirkung kann durch die Anwendung von Thiaziden vermindert werden) und Probenecid (verminderte diuretische Wirkung).
Zu überdenkende Kombinationen:
Mefloquin: erhöhtes Risiko einer Bradykardie.
Kortikosteroide: reduzieren den antihypertensiven Effekt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisoprolol
Bisoprolol hat pharmakologische Effekte, die schädliche pharmakologische Wirkungen während der Schwangerschaft und/oder auf den Fötus/das Neugeborene haben können. Im Allgemeinen reduzieren beta-adrenerge Rezeptorblocker die plazentale Perfusion, was mit Wachstumsretardierung, intrauterinem Tod, Abort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wurde. Unerwünschte Effekte (wie Hypoglykämie und Bardykardie) können beim Fötus und beim Neugeborenen auftreten. Wenn die Behandlung mit einem beta-adrenergen Rezeptorblocker unumgänglich ist, sind beta-1-selektive adrenerge Rezeptorblocker zu bevorzugen.
Hydrochlorothiazid
Die Erfahrung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters, ist begrenzt. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend von seinem pharmakologischen Wirkmechanismus kann die Verwendung von Hydrochlorothiazid während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft die fetoplazentare Perfusion beeinträchtigen und beim Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie verursachen.
Wegen des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Minderperfusion ohne gleichzeitige positive Effekte auf den Krankheitsverlauf ist Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie nicht anzuwenden.
Hydrochlorothiazid ist bei Schwangeren nicht zur Behandlung der essentiellen Hypertonie einzusetzen, es sei denn, es steht in Ausnahmesituationen keine andere Behandlungsalternative zur Verfügung.
Stillzeit
Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid ist bei stillenden Frauen nicht anzuwenden. Hydrochlorothiazid kann die Milchproduktion hemmen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Im Allgemeinen hat Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid keinen oder nur unwesentlichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
In einer Studie an Patienten mit koronarer Herzerkrankung beeinträchtigte Bisoprolol die Verkehrstüchtigkeit nicht. Dennoch kann, abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, die Fähigkeit ein Fahrzeug zu lenken oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies muss besonders zu Beginn der Behandlung, bei Änderung der Medikation oder im Zusammenhang mit Alkohol in Betracht gezogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die berichteten Nebenwirkungen dieses Arzneimittels sind weitestgehend auf seine pharmakologischen Eigenschaften zurückzuführen.
| Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Nicht-melano-zytärer Hautkrebs (Basalzellkarzin om und Plattenepithelk arzinom) | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie, Thrombozytopenie | Agranulozytose | |||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störunge des Flüssigkeitsund ElektrolytGleichgewichts (insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, ebenso Hypomagnesiämie und Hypo-chlorämie sowie Hyperkalzämie) | Appetitverlust | metabolische Alkalose | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Schlafstörungen | Alpträume, Halluzinationen |
| Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel Kopfschmerzen | ||||
| Augenerkrankungen | verminderter Tränenfluss (dies ist bei Patienten, die Kontaktlinsen tragen, zu berücksichtigen) Sehstörungen | Konjunktivitis | Akutes Engwinkel-glaukom, Aderhauterguss | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gehörschäden | ||||
| Herzerkrankungen | Bradykardie, Störung der AV-Überleitung, Verschlechterung einer bereits bestehenden Herzinsuffizienz | ||||
| Gefäßerkrankungen | Kälte- oder Taubheitsgefüh l in den Extremitäten | orthostatische Hypotonie | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Bronchospasmus bei Patienten mit Bronchialasthma oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese | allergische Rhinitis | Lungenödem | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation | Unterbauchbeschwerden, Pankreatitis | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis Gelbsucht | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Überempfind-lichkeitsreaktio-nen wie Juckreiz, Flush, Exanthem, Photodermatitis, Purpura, Urtikaria) | Betarezeptorenblocker können Psoriasis auslösen oder verschlechtern oder psoriasisähnliche Exantheme, induzieren Alopezie, |
| Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) | |
| kutane Form des Lupus erythematodes | |||||
| Skelettmuskulatur-und Bindegewebserkrankungen | Muskelschwäche, Muskelkrämpfe | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Potenzstörungen | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit* | Asthenie | Brustschmerz | ||
| Untersuchungen | Erhöhte Triglycerid- und Cholesterinwerte Glukosurie | Erhöhte Amylasewerte, reversibler Anstieg des Serum-kreatininspiegels sowie des Harnstoffs | Erhöhung der Leberenzyme (ALAT, ASAT) |
* Diese Symptome treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Im Allgemeinen sind sie leichter Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen wieder.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Die häufigsten Anzeichen der Überdosierung eines Betablockers sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Die Empfindlichkeit gegenüber hohen Bisoprolol-Einzeldosen zeigt eine große interindividuelle Streuung wobei Patienten mit Herzfehlern möglicherweise sehr sensitiv reagieren.
Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Hydrochlorothiazidüberdosierung ist charakterisiert durch umfangreichen Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung sind Schwindel, Brechreiz, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie, Hypokaliämie.
Behandlung
Bei einer Überdosierung hat die Behandlung mit Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid gestoppt und mit einer supportiven und symptomatischen Behandlung begonnen zu werden.
Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen. In welchem Ausmaß Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden kann ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Betarezeptorenblocker und Thiazide
ATC-Code: C07BB07
Wirkmechanismus
Bisoprolol
Bisoprolol ist ein Betarezeptorenblocker, der hinsichtlich lipophiler und hydrophiler Eigenschaften eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist bezüglich Beta-1-Rezeptoren hochselektiv („kardioselektiv“), besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und keine klinisch relevante membranstabilisierende Wirkung. Durch Blockierung der kardialen Betarezeptoren schwächt Bisoprolol die Reaktion auf sympathoadrenerge Aktivität ab. Dies bewirkt eine Abnahme von Herzfrequenz und Kontraktilität und in der Folge einen verminderten Sauerstoffverbrauch des Myokards.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat, das vor allem die Elektrolytausscheidung fördert und zudem den Harnfluss durch osmotisch gebundenes Wasser erhöht.
Der Natriumtransport aus den Nierenkanälchen ins Blut wird gehemmt und die Reabsorption des Natriums verhindert. Diese natriuretische Wirkung geht einher mit einer erhöhten Ausscheidung von Kalium und Magnesium.
Hydrochlorothiazid hemmt hauptsächlich die Resorption des Natriums im distalen Tubulus, wobei höchstens 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa jenem der Natriumausscheidung.
Hydrochlorothiazid steigert auch die Kaliumausscheidung, die hauptsächlich durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (erhöhter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Die saluretische bzw. diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Azidose oder Alkalose nicht in entscheidendem Maße beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate ist anfangs leicht reduziert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid sinkt die renale Ausscheidung von Calcium, sodass Hyperkalzämie auftreten kann.
Hydrochlorothiazid senkt den peripheren Gefäßwiderstand durch seine relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin > 159 Mikromol/l (1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch wirkungslos. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3.0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisoprolol
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol aus den Filmtabletten liegt bei etwa 90%. Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit einem sehr geringen hepatischen First-Pass-Effekt (< 10%) resultiert eine absolute Bioverfügbarkeit von 88%. Bisoprolol kann ohne Einfluss auf Resorption oder Bioverfügbarkeit auf nüchternen Magen oder zum Frühstück eingenommen werden.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol liegt bei ca. 30%. Pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie alpha-1-Glykoproteine beeinflussen die Pharmakokinetik von Bisoprolol nicht. Plasmaspitzenwerte treten im Allgemeinen 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung auf. Bisoprolol ist nur mäßig lipophil und bindet daher nur schwach an Plasmaproteine; sein Verteilungsvolumen beträgt 226 ± 11 l (x ± SEM).
Biotransformation
Bisoprolol wird über zwei gleichermaßen effektive Wege ausgeschieden: Die Hälfte des Wirkstoffes wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgesetzt, die in Folge über die Nieren eliminiert werden, die andere Hälfte wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Elimination
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Im Steady state ist Bisoprolol im Vergleich von Monopräparat und Kombination mit Hydrochlorothiazid bioäquivalent hinsichtlich der Parameter Cmax und AUC.
Hydrochlorothiazid
Resorption
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%, das relative Verteilungsvolumen 0,5 bis 1,1 l/kg.
Biotransformation
Gesunde Menschen scheiden mehr als 95% des Hydrochlorothiazids unverändert über die Nieren aus.
Elimination
Bei normaler Nierenfunktion liegt die Eliminationshalbwertszeit bei 9 bis 13 Stunden. Plasmaspitzenwerte treten üblicherweise nach 2 bis 5 Stunden auf, bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion später, bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nach etwa 20 Stunden.
Die diuretische Wirkung setzt nach 1 bis 2 Stunden ein und hält, je nach Dosierung, 10 bis 12 Stunden an. Die blutdrucksenkende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nach den Ergebnissen präklinischer Standardtests zur Toxizität (Langzeittoxizität, Mutagenität, Gentoxizität oder Kanzerogenität) ist kein spezielles Risiko für den Menschen durch Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid zu erwarten. Wie andere Betarezeptorenblocker zeigte Bisoprolol im Tierexperiment bei hohen Dosen maternale Toxizität (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtszunahme) und embryo-/fetotoxische Wirkungen (erhöhte Inzidenz von später Resorption, vermindertes Geburtsgewicht, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Stillperiode). Weder Bisoprolol noch Hydrochlorothiazid waren jedoch teratogen. Bei kombinierter Anwendung ergab sich keine erhöhte Toxizität.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Calciumhydrogenphosphat
Vorverkleisterte Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Dimeticon 350
Macrogol
Titandioxid (E171)
Rotes Eisenoxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Al-Blister in Faltkartons mit 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder 100 Tabletten und 50 Tabletten in einer „Klinikpackung“.
PVC/Al-Blister in Al-Beuteln in Faltkartons mit 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder 100 Tabletten.
HDPE-Tablettenbehältnisse mit kindersicherem PP-Verschluss mit 20, 30, 50 oder 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMER 1–24780
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 09. Dezember 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Dezember 2009
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2020
Mehr Informationen über das Medikament Rivacor plus forte - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24780
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich