Risperidon Actavis 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Risperidon Actavis 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektion­ssuspension

Risperidon Actavis 37,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektion­ssuspension

Risperidon Actavis 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektion­ssuspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 25 mg Risperidon.

1 Durchstechflasche enthält 37,5 mg Risperidon.

1 Durchstechflasche enthält 50 mg Risperidon.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 12,5 mg Risperidon.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 18,75 mg Risperidon.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 25 mg Risperidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Durchstechflasche mit Pulver:

Weißes bis gebrochen weißes, frei fließendes Pulver.

Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution:

Klare, farblose, wässrige Lösung, frei von Fremdpartikeln.

Nach der Rekonstitution:

Gleichmäßige milchige Suspension ohne Aggregate und/oder Fremdkörper.

Osmolalität: 240–300 mOsm/kg pH: 7,0 ± 0,5

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Risperidon Actavis wird angewendet bei Erwachsenen zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Patienten, die zurzeit mit oralen Antipsychotika stabilisiert sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Anfangsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis von oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Risperidon Actavis erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Risperidon Actavis von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Wenn Patienten derzeit kein orales Risperidon einnehmen, soll die Dosierung der oralen Vorbehandlung bei der Wahl der i.m.-Anfangsdosis berücksichtigt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Risperidon Actavis alle zwei Wochen. Bei Patienten, die mit höheren oralen Dosen von Antipsychotika behandelt wurden, sollte eine höhere Dosis Risperidon Actavis von 37,5 mg in Betracht gezogen werden.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon Actavis-Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum sichergestellt werden.

Risperidon Actavis darf bei akuter Exazerbation einer Schizophrenie während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon Actavis-Injektion folgt, ohne die Sicherstellung einer hinreichenden antipsychotischen Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum nicht angewendet werden.

Erhaltungsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Einige Patienten können von höheren Dosen von 37,5 mg oder 50 mg profitieren. Eine Dosiserhöhung soll nicht öfter als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Die Auswirkung dieser Dosisanpassung ist nicht eher als 3 Wochen nach der ersten Injektion mit der höheren Dosis zu erwarten. In klinischen Studien mit 75 mg wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet. Dosierungen über 50 mg alle 2 Wochen werden nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Bei Patienten, die derzeit nicht mit oralem Risperidon behandelt werden, ist die empfohlene Dosis 25 mg Risperidon Actavis alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Risperidon Actavis erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Risperidon Actavis von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon Actavis-Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden. Es liegen nur begrenzt klinische Daten von Risperidon Actavis bei älteren Patienten vor. Risperidon Actavis soll bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Risperidon Actavis wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht.

Wenn Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Risperidon Actavis behandelt werden sollen, wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 0,5 mg oralem Risperidon während der ersten Woche empfohlen. In der zweiten Woche kann 1 mg zweimal täglich oder 2 mg einmal täglich gegeben werden. Wenn eine tägliche orale Gesamtdosis von mindestens 2 mg gut vertragen wird, kann eine Injektion von 25 mg Risperidon Actavis alle 2 Wochen verabreicht werden.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon Actavis-Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Risperidon Actavis bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Risperidon Actavis soll alle zwei Wochen tief intramuskulär unter Verwendung der entsprechenden Spezialnadel in den Delta- oder Glutealmuskel verabreicht werden. Für die deltoidale Verabreichung benutzen Sie die 1-Inch-Nadel für Injektionen abwechselnd in einen der beiden Arme. Für die gluteale Verabreichung benutzen Sie die 2-Inch-Nadel für Injektionen abwechselnd in eine der beiden Gesäßhälften. Nicht intravenös anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Risperidon-naiven Patienten wird empfohlen, die Verträglichkeit mit oralem Risperidon zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Risperidon Actavis begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten mit Demenz

Risperidon Actavis wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht, daher ist es zur Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht indiziert. Risperidon Actavis ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörun­gen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich oralem Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Placebo. In placebokontro­llierten Studien mit oralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0 % verglichen mit 3,1 % bei den Patienten unter Placebo. Die Odds-Ratio (genaues 95%-Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter der Patienten, die verstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67–100). Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt. Inwieweit die festgestellte erhöhte Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum oder aber bestimmten Patientenmerkmalen zuzuschreiben ist, ist unklar.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den placebokontro­llierten Studien mit oralem Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3 %; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75–97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1 %; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70–96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1 %; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne 67–90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Ein pathophysiolo­gischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursache festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentsche­idung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunab­hängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAE)

In randomisierten placebokontro­llierten klinischen Studien an Patienten mit Demenz war das Risiko von zerebrovaskulären Ereignissen bei einigen atypischen Antipsychotika ungefähr um das 3-Fache erhöht. Die gepoolten Daten aus sechs placebokontro­llierten Studien mit Risperidon bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAE (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3 % (33/1.009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2 % (8/712) der mit Placebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (genaues 95%-Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopu­lationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidon Actavis sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörun­gen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie fortbesteht, soll der Nutzen gegenüber dem Risiko einer weiteren Behandlung mit Risperidon Actavis abgewogen werden.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Antipsychotika, einschließlich Risperidon Actavis, berichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführung sehr selten (< 1/10.000 Patienten) berichtet.

Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl (WBC) in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Ne­utropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von Risperidon Actavis sollte bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls der WBC in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sin­d.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige Behandlung sollte erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 × 109/l) soll Risperidon Actavis abgesetzt und die WBC bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden.

Tardive Dyskinesie/Ex­trapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) als auch Risperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzen der Stimulanzienbe­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübun­gen und erhöhte Serum-Kreatinphospho­kinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In einem solchem Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich Risperidon Actavis, abgesetzt werden.

Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Risperidon Actavis, für Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Der Morbus Parkinson kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörun­gen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen, sein.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Obwohl vor Behandlungsbeginn mit Risperidon Actavis die Verträglichkeit von oralem Risperidon nachgewiesen werden sollte, wurde nach Markteinführung bei Patienten, die vorher orales Risperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wenn Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Risperidon Actavis abgebrochen werden. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatik einzuleiten und der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon Actavis wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbunden damit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon Actavis, behandelt werden, sollten auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle überwacht werden.

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von Risperidon Actavis wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Hyperprolaktinämie

Hyperprolaktinämie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Risperidon Actavis. Es wird eine Überwachung des Prolaktin-Plasmaspiegels empfohlen, wenn Patienten Anzeichen von möglicherweise Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen aufweisen (z. B. Gynäkomastie, Menstruationsstörun­gen, Anovulation, Fertilitätsstörun­gen, verminderte Libido, Erektionsstörungen, Galaktorrhö).

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Risperidon Actavis soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Risperidon Actavis mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit Risperidon Actavis Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von

Risperidon Actavis für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Risperidon Actavis identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha-1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, einschließlich Risperidon Actavis, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha-1a-adrenerg antagonistischer Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des Absetzens einer alpha-1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen und muss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Risperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion

Risperidon Actavis wurde nicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz untersucht, obwohl orales Risperidon untersucht worden ist. Risperidon Actavis sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung

Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion von Risperidon Actavis in ein Blutgefäß zu vermeiden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Risperidon als Depot-Suspension mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zu Arzneimittelwechsel­wirkungen basieren auf Studien mit oral verabreichtem Risperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Propafenon, Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (d. h. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (d. h. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (d. h. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Zentral wirksame Arzneimittel und Alkohol

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen, mit Vorsicht angewendet werden.

Levodopa und Dopamin-Agonisten

Risperidon Actavis kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.

Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung

Nach Markteinführung wurde eine klinisch signifikante Hypotonie bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Psychostimulan­zien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit Risperidon kann bei einer Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Risperidon wird hauptsächlich über CYP2D6 und in geringerem Maße über CYP3A4 metabolisiert. Sowohl Risperidon als auch sein aktiver Metabolit 9-Hydroxy-Risperidon sind Substrate des P-Glykoproteins (P-gp). Wirkstoffe, die die CYP2D6-Aktivität verändern oder die CYP3A4– und/oder P-gp-Aktivität stark hemmen oder induzieren, können die Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons beeinflussen.

Starke CYP2D6-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Risperidon Actavis mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon, aber nur in geringem Ausmaß die der aktiven antipsychotischen Fraktion, erhöhen. Höhere Dosen eines starken CYP2D6-Inhibitors können die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen (z. B. Paroxetin, siehe unten). Es wird erwartet, dass andere CYP2D6-Inhibitoren, wie Chinidin, die Risperidon-Plasmakonzentra­tionen in gleicher Weise beeinflussen könnten. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin, Chinidin oder anderer starker CYP2D6-Inhibitoren, besonders bei hohen Dosen, begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von Risperidon Actavis neu bewerten.

CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Risperidon Actavis mit einem starken CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitor kann die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erheblich erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol oder eines anderen starken CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitors begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von Risperidon Actavis neu bewerten.

CYP3A4– und/oder P-gp-Induktoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Risperidon Actavis mit einem starken CYP3A4– und/oder P-gp-Induktor kann die Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons vermindern. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder eines anderen starken CYP3A4– und/oder P-gp-Induktors begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von Risperidon Actavis neu bewerten. Die Wirkung von CYP3A4-Induktoren ist zeitabhängig und es kann nach Beginn der Anwendung mindestens 2 Wochen dauern, bis die maximale Wirkung erreicht wird. Umgekehrt kann es nach dem Absetzen der Behandlung mindestens 2 Wochen dauern, bis die CYP3A4-Induktion zurückgegangen ist.

Arzneimittel mit hoher Plasmaprotein­bindung

Wenn Risperidon Actavis zusammen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmaprotein­bindung angewendet wird, findet keine klinisch relevante gegenseitige Verdrängung der Arzneimittel von den Plasmaproteinen stat­t.

Bei Komedikation muss die entsprechende Produktinformation konsultiert werden, um sich über den Stoffwechselweg und eine möglicherweise notwendige Dosisanpassung zu informieren.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die Relevanz der Ergebnisse dieser Studien für Kinder und Jugendliche ist nicht bekannt.

Beispiele

Im Folgenden sind Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die möglicherweise interagieren können oder bei denen keine Interaktion mit Risperidon nachgewiesen wurde:

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Risperidon

Antibiotika:

Cholinesterase­hemmer:

Antiepileptika:

Antimykotika:

Antipsychotika:

Antivirale Mittel:

Betablocker:

Calciumkanalbloc­ker:

Arzneimittel gegen gastrointestinale Erkrankungen:

SSRI und trizyklische Antidepressiva:

Höhere Dosen von Paroxetin könnten jedoch die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen.

Wirkung von Risperidon auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Antiepileptika:

Antipsychotika:

Digitalisglykoside:

Lithium:

Gleichzeitige Anwendung von Risperidon mit Furosemid

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei Schwangeren vor. Risperidon erwies sich in tierexperimentellen Studien als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Risperidon Actavis) exponiert sind, besteht das Risiko von Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugsersche­inungen, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend müssen Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Risperidon Actavis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

Fertilität

Wie auch andere Arzneimittel, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, erhöht Risperidon Actavis den Prolaktinspiegel. Eine Hyperprolaktinämie kann hypothalamisches GnRH unterdrücken, was zu einer reduzierten Gonadotropinse­kretion der Hypophyse führt. Dies kann in der Folge durch Beeinträchtigung der gonadalen Steroidgenese sowohl bei Frauen als auch bei Männern die Reproduktionsfähig­keit beeinträchtigen.

Es wurden in den präklinischen Studien keine relevanten Effekte beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon Actavis hat aufgrund seiner potentiellen Einflüsse auf das Nervensystem und das Sehen (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit > 1/10) sind: Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Parkinsonismus und Depression.

Die dem Anschein nach dosisabhängigen Nebenwirkungen schließen Parkinsonismus und Akathisie ein.

Schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Nekrose an der Injektionsstelle, Abszess, Cellulitis, Ulkus, Hämatom, Zyste und Nodulus wurden nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Vereinzelte Fälle erforderten einen chirurgischen Eingriff.

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien und nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen mit Risperidon, wobei die Häufigkeitska­tegorie nach klinischen Studien mit Risperidon berechnet wurde. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörun­gen, Amenorrhö, Anovulation, Galaktorrhö, Fertilitätsstörun­gen, verminderter Libido und Erektionsstörungen führen.

b In placebokontro­llierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,18 % der mit Risperidon behandelten Studienteilnehmer berichtet, im Vergleich zu einer Rate von 0,11 % in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,43 % bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern.

c Nicht beobachtet in klinischen Studien mit Risperidon, aber nach der Markteinführung von Risperidon.

d Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabellareflex, parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (Akathisie, Unruhe, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie. Dystonie einschließlich Dystonie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontrak­tionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus. Es ist anzumerken, dass ein breiteres Spektrum an Symptomen aufgeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungs ist. Schlaflosigkeit einschließlich Einschlafstörung, Durchschlafstörung. Konvulsion einschließlich Grand-Mal-Anfall. Menstruationsstörun­gen einschließlich unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö. Ödem einschließlich generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem.

Nebenwirkungen, die mit Paliperidon-Formulierungen beobachtet wurden

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungspro­file dieser Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von Paliperidon-Formulierungen beobachtet, wobei diese auch unter Risperidon Actavis auftreten könnten.

Herzerkrankungen

Posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom

Anaphylaktische Reaktion

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Injektion von Risperidon Actavis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT-Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsade de Pointes.

Venöse Thromboembolien

Fälle von venösen Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose) sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Gewichtszunahme

In einer 12-wöchigen, placebokontro­llierten Doppelblindstudie kam es bei 9 % der Patienten, die mit Risperidon behandelt wurden, im Vergleich zu 6 % der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu einer Gewichtszunahme von > 7 % des Körpergewichts am Endpunkt der Studie. Während der 1-jährigen offenen Studie zu Risperidon lagen die Änderungen des Körpergewichts bei einzelnen Patienten im Allgemeinen innerhalb von ± 7 % des Ursprungsgewichtes; bei 25 % der Patienten kam es zu einer Zunahme des Körpergewichts von > 7 %.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Da eine Überdosis bei parenteralen weniger wahrscheinlich ist als bei oralen Arzneimitteln, werden Informationen zur oralen Verabreichung dargestellt.

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Über Torsade de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine ausreichende Sauerstoffver­sorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika, behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psycholeptika, Andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT2-und dopaminerge D2-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha1-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge und alpha2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Risperidon Depot-Suspension (25 mg und 50 mg) bei der Behandlung von manifesten psychotischen Störungen (Schizophrenie, schizoaffektive Störung) wurde in einer placebokontro­llierten Studie über 12 Wochen bei erwachsenen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten.

In einer 12-wöchigen Vergleichsstudie zeigte sich Risperidon Depot-Suspension bei stabilen Patienten mit Schizophrenie ebenso wirksam wie die orale Tablettenform. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (50 Wochen) von Risperidon Depot-Suspension wurde ebenfalls in einer offenen Studie mit stabilen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten evaluiert, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie oder eine schizoaffektive Störung erfüllten. Die Wirksamkeit von Risperidon Depot-Suspension blieb über die Zeit erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittelwert des PANSS-Gesamtscores über die Zeit (LOCF) bei Patienten mit Schizophrenie

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Risperidon aus Risperidon Depot-Suspension ist vollständig.

Das Freisetzungsprofil nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Risperidon DepotSuspension besteht aus einer kleinen initialen Freisetzung von Risperidon (< 1 % der Dosis), gefolgt von einer 3-wöchigen Latenzphase. Die hauptsächliche Freigabe von Risperidon beginnt von der 3. Woche an, bleibt von der 4. bis zur 6. Woche bestehen und sinkt ab der 7. Woche. Deshalb muss eine orale antipsychotische Zusatzmedikation während der ersten 3 Wochen der Behandlung mit Risperidon Depot-Suspension verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Kombination des Freisetzungsprofils und des Dosierungsschemas (intramuskuläre Injektion alle zwei Wochen) führt zu anhaltenden therapeutischen Plasmakonzentra­tionen. Die therapeutischen Plasmakonzentra­tionen bleiben 4 bis 6 Wochen nach der letzten Injektion von Risperidon DepotSuspension erhalten.

Nach wiederholten intramuskulären Injektionen von 25 oder 50 mg Risperidon Depot-Suspension alle zwei Wochen schwankten die medianen Plasmatal- und -spitzenkonzen­trationen der aktiven antipsychotischen Fraktion zwischen 9,9 und 19,2 ng/ml bzw. 17,9 und 45,5 ng/ml. Es wurde bei

Patienten, denen alle 2 Wochen 25–50 mg injiziert wurden, keine Akkumulation von Risperidon während der Langzeitanwendung (12 Monate) beobachtet.

Die obigen Studien wurden mit intramuskulären Injektionen in den Glutealmuskel durchgeführt. Intramuskuläre Injektionen in den Delta-und Glutealmuskel in der gleichen Dosierung sind bioäquivalent und daher austauschbar.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1–2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha1-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaprotein­bindung von Risperidon beträgt 90 %, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP2D6-Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen als schlechte Metabolisierer aufweisen, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro- Studien in humanen Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung von oralem Risperidon sind 70 % der Dosis mit dem Urin und 14 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entsprechen Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon 35–45 % der oral verabreichten Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Die Eliminationsphase ist ca. 7 bis 8 Wochen nach der letzten Injektion von Risperidon Depot-Suspension abgeschlossen.

Linearität

Die Pharmakokinetik von alle 2 Wochen injiziertem Risperidon ist in einem Dosisbereich von 2550 mg linear.

Ältere Patienten, Leber- und Niereninsuffizienz

Eine PK-Studie mit einer Einmalgabe von oralem Risperidon zeigte durchschnittlich um 43 % höhere aktive Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine 38 % längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30 % bei älteren Patienten.

Bei Erwachsenen mit mäßiger Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ~ 48 % der Clearance von jungen, gesunden Erwachsenen (Altersspanne 25–35 Jahre). Bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ~ 31 % der Clearance von jungen, gesunden Erwachsenen. Die Halbwertszeit der aktiven Fraktion betrug 16,7 h bei jungen Erwachsenen, 24,9 h bei Erwachsenen mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (oder ~ 1,5-mal so lang wie bei jungen Erwachsenen) und 28,8 h bei solchen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (oder ~ 1,7-mal so lang wie bei jungen Erwachsenen). Die Plasmakonzentra­tionen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 37,1 % erhöht.

Die orale Clearance und die Eliminationshal­bwertszeit von Risperidon und der aktiven Fraktion waren bei Erwachsenen mit mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz nicht signifikant abweichend von den Parametern bei jungen, gesunden Erwachsenen.

Pharmakokinetis­che/Pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei den Beurteilungster­minen in jeder der Phase-III-Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden, bestand keine Beziehung zwischen den Plasmakonzentra­tionen der aktiven antipsychotischen Fraktion und der Änderung des PANSS-Gesamtscores (Positive and Negative Syndrome Scale ) bzw. des ESRS-Gesamtscores (Extrapyramidal Symptom Rating Scale ).

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Rauchgewohnheiten

Eine populationsphar­makokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Vergleichbar zu den (sub)chronischen Toxizitätsstudien mit oralem Risperidon bei Ratten und Hunden waren die Hauptauswirkungen der Behandlung mit Risperidon Depot-Suspension (bis zu 12 Monate intramuskuläre Verabreichung) die prolaktinvermit­telte Stimulation der Brustdrüse, Veränderungen am männlichen und weiblichen Genitaltrakt und Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), die mit der pharmakodynamischen Aktivität von Risperidon zusammenhängen. In einer Toxizitätsstudie, in der junge Ratten mit oralem Risperidon behandelt wurden, wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie, in der junge Hunde mit oralem Risperidon behandelt wurden, war die sexuelle Reifung verzögert. Basierend auf der AUC war das Längenwachstum der Knochen von Hunden bei einem 3,6-Fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen (1,5 mg/Tag) nicht betroffen, während Auswirkungen auf die langen Röhrenknochen und die sexuelle Reifung bei einem 15-Fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstu­dien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere DopaminAntagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

Die Verabreichung von Risperidon Depot-Suspension an männliche und weibliche Ratten über 12 und 24 Monate rief bei einer Dosis von 40 mg/kg/2 Wochen eine Osteodystrophie hervor. Die osteodystrophe Dosis bei Ratten war, bezogen auf mg/m2, 8-mal höher als die maximale empfohlene Humandosis und ist assoziiert mit einer Plasmaexposition, die doppelt so hoch war wie die maximal erwartete Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis. Bei Hunden, die über 12 Monate mit Risperidon-Injektionen von bis zu 20 mg/kg/2 Wochen behandelt wurden, wurde keine Osteodystrophie beobachtet. Diese Dosis führte zu Plasmaexpositionen, die bis zu 14-mal höher als die maximal empfohlene Humandosis waren.

Es gab keine Hinweise für ein genotoxisches Potential.

Wie für einen potenten Dopamin-D2-Antagonisten zu erwarten, wurden in Kanzerogenitätsstu­dien mit oralem Risperidon bei Ratten und Mäusen Zunahmen von Adenomen der Hypophyse (Maus), Adenomen des endokrinen Pankreas (Ratte) und Adenomen der Brustdrüse (beide Spezies) beobachtet.

In einer intramuskulären Kanzerogenitätsstu­die mit Risperidon Depot-Suspension an Wistar-(Hannover-)Ratten (Dosen von 5 und 40 mg/kg/2 Wochen) wurden erhöhte Inzidenzen von Tumoren des endokrinen Pankreas, der Hypophyse und des Nebennierenmarks bei 40 mg/kg beobachtet, während Brustdrüsentumore bei 5 und 40 mg/kg auftraten. Diese Tumore, die nach oraler und intramuskulärer Arzneimittelgabe beobachtet wurden, können mit dem lange anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus und der Hyperprolaktinämie zusammenhängen. Studien an Gewebekulturen legen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Eine Hyperkalzämie, von der postuliert wird, dass sie zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des Nebennierenmarks bei mit Risperidon Depot-Suspension behandelten Ratten beiträgt, wurde in beiden Dosisgruppen beobachtet. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass eine Hyperkalzämie Phäochromozytome beim Menschen verursachen könnte.

Bei männlichen Ratten, die mit Risperidon Depot-Suspension behandelt wurden, traten bei

40 mg/kg/2 Wochen renale tubuläre Adenome auf. Bei der Niedrig-Dosis, der 0,9%-Kochsalz- oder der Mikrosphären-Kontrollgruppe traten keine renalen Tumore auf. Der Mechanismus, der den renalen Tumoren in den männlichen Wistar-(Hannover-)Ratten zugrunde liegt, die mit Risperidon DepotSuspension behandelt wurden, ist unbekannt. Eine behandlungsbezogene Erhöhung der Inzidenz renaler Tumore trat nach oraler Gabe von Risperidon in Karzinogenitätsstu­dien mit Wistar-(Wiga-)Ratten oder bei Swiss-Mäusen nicht auf. Studien zur Untersuchung der SubstammUnter­schiede im Tumor-Organprofil deuten darauf hin, dass sich der in den Karzinogenitätsstu­dien eingesetzte Wistar-(Hannover-)Substamm beträchtlich vom in den oralen Karzinogenitätsstu­dien eingesetzten Wistar-(Wiga-)Substamm bezüglich spontaner altersbezogener nicht-neoplastischer Nierenverände­rungen, Anstiege des Prolaktinspiegels im Serum und durch Risperidon bedingte Veränderungen der Niere unterscheidet. Es gibt keine Daten, die auf Veränderungen der Nieren bei Hunden hindeuten, die chronisch mit Risperidon Depot-Suspension behandelt wurden.

Die Bedeutung der Osteodystrophie, der Prolaktin-vermittelten Tumore und der vermuteten Substamm-spezifischen Nierentumore bei Ratten im Hinblick auf das humane Risiko ist unbekannt.

Bei Hunden und Ratten wurden nach der Applikation hoher Dosen Risperidon Depot-Suspension lokale Irritationen an der Injektionsstelle beobachtet. In einer 24-monatigen intramuskulären Karzinogenitätsstu­die an Ratten wurde weder in der Kontroll- noch in der Wirkstoffgruppe eine erhöhte Inzidenz von Tumoren im Bereich der Injektionsstelle beobachtet.

In-vitro- und In-vivo- Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsade de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension:

Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid)

Lösungsmittel:

Polysorbat 20

Carmellose-Natrium

Natriummonohy­drogenphosphat-Dihydrat

Citronensäure

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre bei 2–8°C.

Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Geschieht dies nicht, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist das Produkt nicht länger als 6 Stunden bei 25°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die gesamte Dosispackung im Kühlschrank (2°C – 8°C) lagern.

Wenn eine Kühlung nicht möglich ist, kann Risperidon Actavis vor der Anwendung bis zu 7 Tage bei einer Temperatur nicht über 25°C gelagert werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Risperidon Actavis 25 mg:

Jede Dosispackung enthält die folgenden Komponenten, die gemeinsam in einer Kunststoffschale verpackt sind:

Risperidon Actavis 37,5 mg:

Jede Dosispackung enthält die folgenden Komponenten, die gemeinsam in einer Kunststoffschale verpackt sind:

Verabreichung und eine 20G-TW-2-Inch-Sicherheitsnadel (0,9 mm x 51 mm) mit Nadelschutzvo­rrichtung für die gluteale Verabreichung

Risperidon Actavis 50 mg:

Jede Dosispackung enthält die folgenden Komponenten, die gemeinsam in einer Kunststoffschale verpackt sind:

Sicherheitsnadel (0,8 mm x 25 mm) mit Nadelschutzvo­rrichtung für die deltoidale Verabreichung und eine 20G-TW-2-Inch-Sicherheitsnadel (0,9 mm x 51 mm) mit Nadelschutzvo­rrichtung für die gluteale Verabreichung

Risperidon Actavis ist in Packungen mit 1, 2 oder 5 Dosispackungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wichtige Informationen

Die Schritt-für-Schritt-Hinweise zur Handhabung von Risperidon Actavis erfordern besondere Aufmerksamkeit, um eine erfolgreiche Verabreichung sicherzustellen.

Benutzen Sie die mitgelieferten Komponenten

Die Komponenten in dieser Dosispackung sind speziell für die Anwendung mit Risperidon Actavis entwickelt worden. Risperidon Actavis darf nur mit dem Lösungsmittel aus dieser Dosispackung rekonstituiert werden.

KEINE Komponenten aus dieser Dosispackung austauschen.

Die rekonstituierte Suspension nicht aufbewahren

Die Dosis schnellstmöglich nach der Rekonstitution verabreichen, um ein Absetzen der Suspension zu verhindern.

Richtige Dosierung

Um sicherzugehen, dass die beabsichtigte Dosis von Risperidon Actavis verabreicht wird, muss der gesamte Inhalt der Durchstechflasche verabreicht werden.

ZUR EINMALIGEN ANWENDUNG

Nicht wiederverwenden

Medizinprodukte benötigen spezielle Materialeigen­schaften, um wie beabsichtigt zu funktionieren. Diese Eigenschaften wurden nur für die einmalige Anwendung geprüft. Jeder Versuch, das Medizinprodukt für eine spätere Wiederverwendung aufzubereiten, kann sich nachteilig auf die Unversehrtheit des Medizinprodukts auswirken oder zu einer Verschlechterung der Funktionsfähigkeit führen.

Inhalt der Dosispackung

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Risperidon Actavis 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot

Injektionssus­pension: Z.Nr.: 140452

Risperidon Actavis 37,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot

Injektionssus­pension: Z.Nr.: 140457

Risperidon Actavis 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot

Injektionssus­pension: Z.Nr.: 140458

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Dezember 2020

Mehr Informationen über das Medikament Risperidon Actavis 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140458
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76 - 78, 220 Hafnarfjördur, Island