Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Risedronsäure Sandoz 75 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Risedronsäure Sandoz 75 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75 mg Natrium-Risedronat, entsprechend 69,6 mg Risedronsäure.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 299,8 mg Lactose-Monohydrat (entsprechend 284,8 mg Lactose).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Rosa, rund, bikonvex, mit der Prägung „R 75“ auf der einen und einer glatten Oberfläche auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt eine 75 mg Filmtablette pro Tag zum Einnehmen jeweils an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat. Die erste Filmtablette sollte jeden Monat stets am gleichen Tag eingenommen werden, gefolgt von der zweiten am nächsten Tag.
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potentieller Risiken von Risedronsäure Sandoz 75 mg – Filmtabletten für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
Die Resorption von Natrium-Risedronat wird durch Nahrungsmittel und mehrwertige Kationen beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5), daher sollten Patienten zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption die Filmtablette vor dem Frühstück und mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenommen gewöhnlichem Trinkwasser) einnehmen. Zur Einnahme der Risedronsäure Sandoz 75 mg – Filmtablette darf nur normales Trinkwasser verwendet werden. Es ist zu beachten, dass manche Mineralwässer einen hohen Calciumgehalt haben können und daher nicht verwendet werden dürfen (siehe Abschnitt 5.2).
Für den Fall, dass Patienten die Einnahme der Filmtablette vergessen, sind sie anzuweisen, am folgenden Morgen, nachdem die vergessene Einnahme bemerkt wurde, eine Filmtablette Risedronsäure Sandoz 75 mg einzunehmen, sofern die nächste reguläre Einnahme nicht innerhalb der nächsten 7 Tage zu erfolgen hätte. Danach sollen die Patienten ihre Risedronsäure Sandoz 75 mg – Filmtabletten wieder zum ursprünglich geplanten Einnahmezeitpunkt an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat einnehmen.
Wenn die nächste reguläre Dosis innerhalb der nächsten 7 Tage einzunehmen ist, müssen die Patienten bis zu dieser nächsten Dosis warten und dann die Einnahme von Risedronsäure Sandoz an zwei aufeinanderfolgenden Tagen des Monats, wie ursprünglich geplant, fortsetzen.
Drei Filmtabletten dürfen nicht innerhalb einer Woche eingenommen werden.
Art der Anwendung
Die Filmtablette muss im Ganzen geschluckt und darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Filmtablette in den Magen zu unterstützen, ist die Risedronsäure Sandoz 75mg -Filmtablette in aufrechter Körperhaltung einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichen Trinkwassers (> 120 ml). Patienten dürfen sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.
Ältere Patienten:
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung bei älteren (> 60 Jahre) und jüngeren Patienten vergleichbar sind.
Dies wurde auch in der postmenopausalen Population für betagte Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber nachgewiesen.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Für Patienten mit geringer bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Natrium-Risedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Natrium-Risedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Hypocalciämie (siehe Abschnitt 4.4) Schwangerschaft und Stillzeit schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) können die Resorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen daher nicht gleichzeitig mit Risedronsäure Sandoz 75 mg – Filmtabletten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Einnahmevorschriften notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochenmineralgehaltes und/oder einer vorhandenen Fraktur verbunden.
Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind kein Grund, eine Osteoporosebehandlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fremurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Hinweise, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschließlich Natrium-Risedronat bei sehr betagten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. Vorsicht ist daher geboten:
– bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, die die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern, wie z.B. Striktur oder Achalasie
– bei Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 30 Minuten lang nach Einnahme der Filmtablette aufrecht zu sitzen oder zu stehen
– falls Risedronat Patienten mit aktiven oder kürzlich aufgetretenen ösophagealen oder Oberbauchbeschwerden verordnet wird (einschließlich bekanntem Barrett-Ösophagus).
Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnahmevorschriften hinweisen und auf Anzeichen und Symptome einer möglichen ösophagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärztlichen Rat zu suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.
Eine Hypocalciämie ist vor Einleitung der Risedronsäure 75 mg-Therapie zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (wie Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, D-Hypovitaminose) sind bei Beginn der Risedronsäure 75 mg-Therapie ebenfalls zu behandeln.
Osteonekrosen im Kieferbereich
Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Glukokortikoide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.
Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Anwendung von Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.
Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert. Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung basieren.
Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Risedronsäure Sandoz enthält Lactose und Natrium
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien.
In den Natrium-Risedronat-Studien der Phase-III zur Osteoporose mit täglicher Einnahme von Natrium-Risedronat gaben 33% der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. 45% die Einnahme von NSAR an. In einer Phase-III-Studie bei postmenopausalen Frauen, bei der die Einnahme von jeweils 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat mit der täglichen Einnahme von 5 mg verglichen wurde, gaben 54,8% der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR an. Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen im Bereich des oberen Gastrointestinaltraktes war ungeachtet der Einnahme von NSAR oder Aspirin ähnlich.
Bei Bedarf kann Natrium-Risedronat gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit mehrwertigen Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Natrium-Risedronat (siehe Abschnitt 4.4).
Natrium-Risedronat wird nicht im Körper metabolisiert, induziert keine Cytochrom P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Natrium-Risedronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Natrium-Risedronat in die Muttermilch übergeht.
Natrium-Risedronat darf während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Risedronsäure Sandoz 75 mg hatkeinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Natrium-Risedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als 15.000 Patienten untersucht. Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch.
Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose berichtet wurden, die bis zu 36 Monate lang mit Natrium-Risedronat 5 mg täglich (n = 5020) oder Placebo (n = 5048) behandelt wurden und deren Zusammenhang mit Natrium-Risedronat als möglich oder wahrscheinlich beurteilt wurde, sind nachstehend aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben):
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Häufig: Kopfschmerz (1,8% vs. 1,4%)
Gelegentlich: Iritis*
Häufig: Verstopfung (5,0% vs. 4,8%), Dyspepsie (4,5% vs. 4,1%), Übelkeit (4,3% vs. 4,0%), Abdominalschmerzen (3,5% vs. 3,3%), Diarrhoe (3,0% vs. 2,7%)
Gelegentlich: Gastritis (0,9% vs. 0,7%), Ösophagitis (0,9% vs. 0,9%), Dysphagie (0,4% vs. 0,2%), Duodenitis (0,2% vs. 0,1%), Ösophagus-Ulkus (0,2% vs. 0,2%)
Selten: Glossitis (< 0,1% vs. 0,1%), Ösophagusstriktur (< 0,1% vs. 0,0%).
Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2,1% vs. 1,9%)
Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)
Untersuchungen:
Selten: Leberwerte außerhalb des Normbereichs
Keine relevanten Inzidenzen aus Phase III-Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsangaben basieren auf unerwünschten Ereignissen/Laborbefunden/Medikamentenreexpositionen aus klinischen Studien früherer Phasen.
In einer zweijährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, in der die tägliche Einnahme von Natrium-Risedronat 5 mg (n = 613) mit der an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat erfolgten Einnahme von Natrium-Risedronat 75 mg (n = 616) verglichen wurde, waren die Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, deren Auftreten nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen könnte, wurden berichtet (Inzidenz in der Natrium-Risedronat 75 mg Gruppe größer als in der Natrium-Risedronat 5 mg Gruppe):
Häufig: erosive Gastritis (1,5% vs. 0,8%), Erbrechen (1,3% vs. 1,1%)
Häufig: Arthralgie (1,5% vs. 1,0%), Knochenschmerzen (1,1% vs. 0,5%) und Schmerz in den Extremitäten (1,1% vs. 0,5%).
Gelegentlich: Akut-Phasen-Reaktionen, wie z.B. Fieber und/oder grippeähnliche Beschwerden (innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Dosis) (0,6% vs. 0,0%).
Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Serum wurden bei einigen Patienten beobachtet.
Nach der Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit unbekannt):
Iritis, Uveitis
Osteonekrose des Kiefers
Hypersensitivität und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, generalisiertem Exanthem, Urtikaria und bullösen Hautreaktionen, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und leukozytoklastischer Vaskulitis. Haarausfall.
Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen:
Schwere Lebererkrankungen. In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Natrium-Risedronat liegen keine spezifischen Informationen vor.
Verminderungen der Serum-Calciumwerte nach erheblicher Überdosierung sind zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Zeichen und Symptome einer Hypocalciämie auftreten.
Zur Bindung von Natrium-Risedronat und Verringerung der Resorption sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei erheblicher Überdosierung ist eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Anteils an Natrium-Risedronat in Erwägung zu ziehen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate
ATC-Code: M05BA07
Natrium-Risedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die osteoklastäre Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben. In präklinischen Untersuchungen zeigte Natrium-Risedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochenmasse und biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Natrium-Risedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Untersuchungen bei postmenopausalen Frauen wurde die Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maximum in 3–6 Monaten. In einer klinischen Studie über 2 Jahre waren der Abfall der biochemischen Marker des Knochenumsatzes (quervernetzte N-Telopeptide des Kollagen im Urin und Knochen-spezifische alkalische Phosphatase im Serum) zum Zeitpunkt 24 Monate unter Natrium-Risedronat 75 mg Tabletten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat und Natrium-Risedronat 5 mg Tabletten täglich ähnlich.
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose:
Eine Anzahl von Risikofaktoren ist mit einer postmenopausalen Osteoporose assoziiert, dazu zählen u.a. eine erniedrigte Knochenmasse, ein erniedrigter Knochenmineralgehalt, vorbestehende Frakturen, früh einsetzende Menopause, Rauchen, Alkoholgenuss und eine familiäre Osteoporosebelastung. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren. In einer zweijährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Änderung der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Natrium-Risedronat 75 mg (n = 524) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat gleich wirksam wie Natrium-Risedronat 5 mg täglich (n = 527) ist. Beide Gruppen zeigten, bezogen auf den Ausgangswert, statistisch signifikante mittlere prozentuale Zunahmen der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 6, 12, 24 Monaten und zum Endpunkt.
Das klinische Programm für Natrium-Risedronat bei einmal täglicher Einnahme untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen. Dosierungen von täglich 2,5 mg und 5 mg wurden untersucht und alle Behandlungsgruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und (bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn) Vitamin D.
Das absolute und relative Risiko für neue Wirbelkörper- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Kaplan-Meier-Analyse (Zeit bis zum ersten Frakturereignis) bestimmt.
Zwei Placebo-kontrollierte klinische Studien (n = 3661) umfassten postmenopausale Frauen unter 85 Jahren mit vorbestehenden vertebralen Frakturen. Eine dreijährige Behandlung mit 5 mg Natrium-Risedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkörperfraktur zu erleiden, um 49%, bei Frauen mit mindestens einer vorbestehenden vertebralen Fraktur um 41% (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen war 18,1% bzw. 11,3% in der Natrium-Risedronatgruppe gegenüber 29,0% bzw. 16,3% in der Kontrollgruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch für jene Frauen nachgewiesen, die zu Studienbeginn multiple Frakturen hatten. Unter 5 mg Natrium-Risedronat pro Tag verringerte sich ebenfalls der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Zwei weitere Placebo-kontrollierte klinische Studien schlossen postmenopausale Frauen älter als 70 Jahre mit oder ohne vorbestehenden vertebralen Frakturen ein. Frauen im Alter von 70–79 Jahren mit einem BMD T-Score des Schenkelhalses von < –3 SD (nach Herstellerangaben, entsprechend – 2,5 SD nach NHANES III) wurden in die Studien aufgenommen, falls sie mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Frauen, die 80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüftfrakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineraldichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Natrium-Risedronat und Placebo zeigte sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer a-posteriori Analyse von Untergruppen, die entsprechend klinischer Praxis und gegenwärtiger Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:
– In der Untergruppe der Patienten mit einem femoralen T-Score < –2,5 SD (NHANES III) und zumindest einer vorbestehenden vertebralen Fraktur verringerte eine dreijährige Behandlung mit Natrium-Risedronat das Risiko für Hüftfrakturen um 46% im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hüftfrakturinzidenz in den zusammengefassten Natrium-Risedronat-Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg 3,8%, in der Placebogruppe 7,4%);
– Die Daten lassen vermuten, dass demgegenüber bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) ein geringerer Schutz beobachtet werden könnte. Dies ist möglicherweise eine Folge der mit fortschreitendem Alter zunehmenden Bedeutung nicht-skelettaler Faktoren für Hüftfrakturen.
Sekundäre Endpunktanalysen der Daten aus diesen Studien zeigten eine Abnahme des Risikos für neue vertebrale Frakturen bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals ohne vorbestehender vertebraler Fraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals mit oder ohne vorbestehender vertebraler Fraktur.
Die tägliche Einnahme von 5 mg Natrium-Risedronat über 3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Trochanter und Handgelenk und zum Erhalt der Knochenmineraldichte im mittleren Radiusschaft.
Im Anschluss an eine dreijährige Behandlungsphase mit täglich 5 mg Natrium-Risedronat trat während einer einjährigen Nachbeobachtungsphase eine schnelle Reversibilität der durch Natrium-Risedronat verursachten Hemmung der Knochenumbaurate ein.
Knochenbiopsieproben von postmenopausalen Frauen, die 2–3 Jahre lang mit täglich 5 mg Natrium-Risedronat behandelt worden waren, zeigten eine erwartete, mäßige Abnahme des Knochenumsatzes. Der während der Behandlung mit Natrium-Risedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellenstruktur und eine normale Knochenmineralisation. Diese Daten in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporotisch bedingter Frakturen der Lendenwirbelsäule bei Frauen mit Osteoporose sprechen für das Fehlen eines schädlichen Effekts auf die Knochenqualität.
Bei einer Reihe von Patienten mit verschiedenen, mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden lieferten endoskopische Befunde weder in der Natrium-Risedronatgruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf behandlungsbedingte Magen-, Zwölffingerdarm- oder Ösophagus-Ulzera obgleich gelegentlich eine Duodenitis in der Natrium-Risedronatgruppe beobachtet wurde.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Natrium-Risedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppendesign, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 1030 kg wogen, täglich 2,5 mg Natrium-Risedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Natrium-Risedronat. Nach Abschluss der 1-jährigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase wurde für die Risedronatgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde gegenüber Plazebo eine erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest einer neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Natrium-Risedronatgruppe gefunden. Während der 1-jährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 %in der Natrium-Risedronatgruppe und 49,0 % in der Plazebogruppe. Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Natrium-Risedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Plazebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Natrium-Risedronatgruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Natrium-Risedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta nicht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (tmax ~1 Stunde) und im untersuchten Bereich dosisunabhängig (Studien mit Einmaldosierung: 2,5 mg bis 30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5 mg bis 5 mg täglich und bis zu 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 0,63% und wird vermindert, wenn Natrium-Risedronat zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Im Vergleich zu einer 4-stündigen Nüchternperiode nach Einnahme nahm die Bioverfügbarkeit um 50% bzw. 30% ab, wenn 30 Minuten bzw. 1 Stunde nach Einnahme der Natrium-Risedronat-Filmtablette ein Frühstück eingenommen wurde. Es wurde gezeigt, dass die Einnahme der 75 mg Filmtablette mit hartem Wasser im Vergleich zu weichem Wasser die Bioverfügbarkeit um etwa 60% verringert. Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.
Verteilung:
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 24%.
Biotransormation:
Es gibt keinen Hinweis auf eine systemische Metabolisierung von Natrium-Risedronat.
Elimination:
Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und 85% einer intravenös angewendeten Dosis wird nach 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Knochenadsorption zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Natrium-Risedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwendung zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten:
Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Patienten, die Acetylsalicylsäure/NSAR einnehmen:
Bei den regelmäßigen Anwendern (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im Bereich des oberen Gastrointestinaltraktes bei den mit Natrium-Risedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In toxikologischen Untersuchungen an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Natrium-Risedronat beobachtet, primär als erhöhte Leberenzyme, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einhergingen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Dosierungen auf, die höher als die therapeutische Dosierung beim Menschen angesehen werden. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Bisphosphonaten beobachtet. In länger dauernden Untersuchungen bei Nagetieren wurden ebenfalls Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar. In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Föten behandelter Ratten beobachtet sowie Hypocalciämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Toxizität bei den Muttertieren verhinderte die Untersuchung höherer Dosen. Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
vorverkleisterte Maisstärke
hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E 551)
Natriumstearylfumarat (E 470a)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 572)
Filmüberzug:
Polyvinyl-Alkohol
Titandioxid (E 171)
Macrogol
Talk
Eisenoxid rot (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus transparenter PVC/PVDC-Aluminiumfolie in einem Umkarton verpackt.
Packungsgrößen:
2, 4, 6, 8 oder 12 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–31084
Mehr Informationen über das Medikament Risedronsäure Sandoz 75 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31084
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich