Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Remifentanil Kabi Infusionslösung Remifentanil Kabi Infusionslösung Remifentanil Kabi Infusionslösung

1 mg Pulver zur

2 mg Pulver zur

5 mg Pulver zur

Herstellung eines

Herstellung eines

Herstellung eines

Konzentrats für eine

Konzentrats für eine

Konzentrats für eine

Injektions- oder

Injektions- oder

Injektions- oder

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Remifentanil Kabi 1 mg:

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhy­drochlorid entsprechend 1 mg Remifentanil.

Remifentanil Kabi 2 mg:

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhy­drochlorid entsprechend 2 mg Remifentanil.

Remifentanil Kabi 5 mg:

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhy­drochlorid entsprechend 5 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg/5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung enthält 1 mg Remifentanil, wenn die Zubereitung wie empfohlen erfolgt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes bis cremeweißes oder gelbliches kompaktes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Remifentanil ist für die Anwendung als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie indiziert.

Remifentanil ist zur Analgesie von mechanisch beatmeten, intensivmedizinisch behandelten Patienten im Alter von 18 Jahren und darüber indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der möglichen Nebenwirkungen potenter Opioide -einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung einschließen.

Remifentanil muss bei kontinuierlicher Infusion mit einem kalibrierten Infusionssystem in eine schnell fließende i.v. Infusion oder über einen separaten i.v. Infusionsschlauch verabreicht werden. Der Infusionsschlauch sollte direkt oder dicht an der venösen Verweilkanüle angeschlossen sein, um ein potentielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2.5 für weitere Informationen wie unter anderem Tabellen mit Beispielen für

Infusionsgeschwin­digkeiten nach dem Körpergewicht, die als Hilfe für die Anpassung der Dosierung von Remifentanil nach dem Anästhesie-Bedarf des Patienten dienen sollen). Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass es nicht zu einer Obstruktion oder Abtrennung des Infusionsschlauchs kommt. Nach der Anwendung muss der Infusionsschlauch ausreichend durchgespült werden, um Restmengen Remifentanil zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4). Um eine versehentliche Zufuhr zu vermeiden, sollten die Infusionsschläuche/-systeme nach Beendigung der Anwendung entfernt werden.

Remifentanil kann auch als Zielwert gesteuerte Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) über eine zugelassene Infusionspumpe, die mit dem pharmakokinetischen Modell nach Minto mit Kovariablen für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) arbeitet, verabreicht werden.

Remifentanil ist ausschließlich zur intravenösen Verabreichung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil sollte nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden. Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Für Aufbewahrungsbe­dingungen siehe Abschnitt 6.3.

Für die manuell-kontrollierte Infusion kann Remifentanil Kabi auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml (50 Mikrogramm/ml ist die für Erwachsene und 20 bis 25 Mikrogramm/ml die für Kinder ab 1 Jahr empfohlene Konzentration) verdünnt werden.

Für die Verabreichung per TCI ist die empfohlene Verdünnung von Remifentanil Kabi 20 bis 50 Mikrogramm/ml.

4.2.1 Allgemeinanästhesie

Die Verabreichung von Remifentanil muss abhängig vom Ansprechen des Patienten individuell erfolgen.

4.2.1.1 Erwachsene

Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI)

Table 1: Dosierungsrichtli­nien für Erwachsene

Remifentanil sollte als Bolusinjektion im Rahmen der Einleitung der Anästhesie über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden (siehe unten, Abschnitt „Begleitmedika­tion“).

Es liegen keine Daten für Dosierungsempfeh­lungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer als der in der obigen Tabelle angegebenen Hypnotika mit Remifentanil vor.

Einleitung der Anästhesie

Zur Einleitung der Anästhesie sollte Remifentanil mit einem Hypnotikum wie Propofol, Thiopental oder Isofluran angewendet werden. Die Verabreichung von Remifentanil im Anschluss an ein Hypnotikum wird die Inzidenz von Muskelrigidität verringern. Remifentanil kann mit einer Infusionsgeschwin­digkeit von 0,5 bis 1 Mikrogramm/kg/min mit oder ohne initiale Bolusinjektion von 1 Mikrogramm/kg (über mindestens 30 Sekunden) verabreicht werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Remifentanil-Infusion erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie bei beatmeten Patienten

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil entsprechend dem in der Tabelle oben aufgeführten Anästhesieverfahren reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil kann die Infusionsgeschwin­digkeit während der Anästhesie alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst werden, um den gewünschten Ansprechgrad an den p-Opioid-Rezeptoren zu erzielen. Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Anästhesie kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche Bolusinjektion erfolgen.

Allgemeinanästhe­sie bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen (z. B. Anästhesie mittels Larynxmaske)

Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen ist eine Atemdepression wahrscheinlich. Besondere Vorsicht ist erforderlich, um die Dosis den Erfordernissen des Patienten anzupassen und auch eine Beatmung des Patienten kann erforderlich sein. Adäquate Einrichtungen für die Überwachung von Patienten, denen Remifentanil verabreicht wurde, sollten zur Verfügung stehen.

Die empfohlene anfängliche Infusionsgeschwin­digkeit für die ergänzende Analgesie bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten beträgt 0,04 Mikrogram­m/kg/min und wird entsprechend der Wirkung angepasst. Es wurden Infusionsgeschwin­digkeiten im Bereich von 0,025 bis 0,1 Mikrogram­m/kg/min untersucht.

Bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten werden Bolusinjektionen nicht empfohlen. Remifentanil sollte bei Eingriffen, bei denen Patienten bei Bewusstsein bleiben oder während des Eingriffs keinerlei Unterstützung der Atemwege erfolgt, nicht als Analgetikum verwendet werden.

Begleitmedikation

Remifentanil verringert die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalationsanästhe­tika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil konnten die Dosen der folgenden im Rahmen der Anästhesie verabreichten Substanzen um bis zu 75 % reduziert werden: Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Daher sollte Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, und bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausreichend langer Zeitraum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postoperativen Versorgung angepasst werden.

Wenn ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, kann Remifentanil in der unmittelbaren postoperativen Periode zur Aufrechterhaltung der Analgesie weiter verabreicht werden, bis das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

Wenn Remifentanil nach dem Eingriff weiterhin verabreicht wird, darf dies nur in einer Einrichtung erfolgen, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungsund Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und unter engmaschiger Kontrolle von Personen,die speziell in der Erkennung und Behandlung der Wirkungen potenter Opioide auf die Atmung geschult sind.

Darüber hinaus wird empfohlen, die Patienten postoperativ engmaschig auf Schmerzen, Hypotonie und Bradykardie zu überwachen.

Weitere Informationen zur Verabreichung bei mechanisch beatmeten intensivmedizi­nischen Patienten enthält Abschnitt 4.2.3.

Bei spontan atmenden Patienten kann die anfängliche Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil auf 0,1 Mikrogram­m/kg/min reduziert werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit kann dann alle 5 Minuten in Stufen von 0,025 Mikrogram­m/kg/min erhöht oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Bei spontan atmenden Patienten werden Bolusinjektionen zur Analgesie in der postoperativen Periode nicht empfohlen.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie bei beatmeten Patienten

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 1 weiter oben zur manuell gesteuerten Infusion). Üblicherweise lässt sich zusammen mit diesen Substanzen mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen von 3 bis 8 ng/ml eine für die Einleitung der Anästhesie und Operation ausreichende Analgesie erzielen. Remifentanil sollte nach dem individuellen Patientenbedarf titriert werden. Für besonders schmerzhafte operative Eingriffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 ng/ml erforderlich sein.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu verhindern (siehe Tabelle 1 oben zur manuell gesteuerten Infusion).

Die folgende Tabelle liefert die äquivalente Remifentanil-Blutkonzentration bei Anwendung eines TCI-Ansatzes für verschiedene manuell kontrollierte Infusionsraten im Steady-State:

Tabelle 2: Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml) (1997) bei einem 40 Jahre alten männlichen Patienten mit 70 kg und 170 cm für verschiedene manuell gesteuerte Infusionsgeschwin­digkeiten (Mikrogramm/kg/min) im Steady-State

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei Anästhesien mit Spontanatmung nicht empfohlen.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Am Ende der Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Hinweise für das Absetzen/Fortführen in der postoperativen Periode unter Manuell Gesteuerte Infusion ).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.1.2 Kinder (1 bis 12 Jahre)

Die gleichzeitige Anwendung von Remifentanil und einem intravenösen Anästhetikum zur Einleitung der Anästhesie wurde nicht im Detail untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Remifentanil TCI wurde bei Kindern nicht untersucht und daher wird die Anwendung von Remifentanil per TCI bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Aufrechterhaltung der Narkose

Für die Aufrechterhaltung der Anästhesie werden die folgenden Remifentanil-Dosen empfohlen (siehe Tabelle 3):

Tabelle 3: Dosierungsrichtli­nien bei Kindern (1 bis 12 Jahre)

*Verabreichung mit Lachgas / Sauerstoff im Verhältnis 2:1

Wenn Remifentanil als Bolusinjektion verabreicht wird, sollte sich diese über mindestens 30 Sekunden erstrecken. Wurde nicht gleichzeitig eine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Remifentanil-Infusion beginnen.

Bei alleiniger Verabreichung von Lachgas (70 %) und Remifentanil sollte die Infusionsgeschwin­digkeit zur Aufrechterhaltung der Anästhesie zwischen 0,4 und 3 Mikrogramm/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 Mikrogram­m/kg/min eine geeignete Anfangsdosis ist, auch wenn hierzu keine spezifischen Studien vorliegen.

Kinder sollten sorgfältig überwacht werden und die zu verabreichende Dosis sollte dem für die Operation geeigneten Analgesie-Grad angepasst werden.

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfeh­lungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen Hypnotika liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI), Begleitmedika­tion ).

Richtlinien für die Versorgung der Patienten in der unmittelbaren postoperativen Periode / Beginn einer alternativen Analgesie vor Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Restwirkung mehr vorhanden. Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika erhalten. Es muss ausreichend Zeit eingeplant werden, damit länger wirksame Analgetika ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant und dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der erwarteten postoperativen Versorgung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.2.1.3 Neugeborene und Säuglinge (jünger 1 Jahr)

Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (unter einem Jahr, siehe Abschnitt 5.1). Das pharmakokinetische Profil der Anwendung von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (jünger als 1 Jahr) ist – nach Korrektur auf das geringere Körpergewicht – mit dem pharmakokinetischen Profil Erwachsener vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2). Jedoch wird die Anwendung von Remifentanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, weil keine ausreichenden Daten vorliegen.

Anwendung im Rahmen einer Totalen Intravenösen Anästhesie (TIVA):

Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Remifentanil im Rahmen einer TIVA bei Säuglingen (siehe Abschnitt 5.1). Jedoch sind die klinischen Daten nicht ausreichend, um Dosierungsempfeh­lungen auszusprechen.

4.2.1.4 Besondere Patientengruppen

Dosierungsempfeh­lungen für besondere Patientengruppen (ältere und adipöse Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Patienten mit neurochirurgischem Eingriff und Patienten der ASA-Klasse III/IV) enthält Abschnitt 4.2.4.

4.2.2 Herzchirurgie

Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion

Dosierungsempfeh­lungen für die Anwendung in der Herzchirurgie siehe Tabelle 4 unten:

Tabelle 4: Dosierungsrichtli­nien für die Anwendung in der Herzchirurgie

Einleitungsphase der Allgemeinanästhe­sie

Nach Erreichen der Bewußtlosigkeit mit Hilfe eines Hypnotikums sollte Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwin­digkeit von 1 Mikrogramm/kg/min verabreicht werden. In der Herzchirurgie werden Remifentanil-Bolusinjektionen im Rahmen der Einleitung der Anästhesie nicht empfohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Erhaltungsphase der Allgemeinanästhe­sie

Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil auf die Patientenbedürfnis­se abgestimmt werden. Nach Bedarf können auch zusätzliche Bolusinjektionen verabreicht werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie z. B. Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen, oder Patienten mit schlechter linksventrikulärer Funktion, sollten nur Bolusinjektionen mit einer maximalen Dosierung von 0,5 Mikrogramm/kg verabreicht werden.

Diese Dosierungsempfeh­lungen gelten auch für kardiopulmonale Bypass-Operationen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol in den oben angegebenen Dosierungen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfeh­lungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen Hypnotika liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI), Begleitmedika­tion ).

Richtlinien für die postoperative Versorgung der Patienten

Postoperatives Fortsetzen von Remifentanil als Analgesie vor der Extubation

Es wird empfohlen, während der Verlegung von Patienten in den Aufwachraum die am Ende der Operation verwendete Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil beizubehalten. Nach Eintreffen im Aufwachraum sollten das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig überwacht werden und die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil den individuellen Patientenbedürfnis­sen angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung von intensivmedizinisch behandelten Patienten siehe Abschnitt 4.2.3).

Beginn einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil müssen die Patienten ausreichend früh alternative Analgetika und Sedativa erhalten, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wirkung entfalten können.

Entsprechend wird empfohlen, die Wahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor der Entwöhnung des Patienten vom Beatmungsgerät zu planen.

Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Zittern und Schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) vor dem Absetzen der Remifentanil-Infusion eine ausreichende alternative Analgesie begonnen werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte in Abständen von mindestens 10 Minuten um 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeit nicht erhöht werden und es sollte nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf zusätzlich mit alternativen Analgetika behandelt werden. Hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten adäquat mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhe­sie

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder Inhalations -Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtli­nien für die Anwendung in der Herzchirurgie in Abschnitt 4.2.2 ). Zusammen mit diesen Substanzen wird üblicherweise mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentra­tionen, die dem oberen Bereich der für allgemeine Operationen empfohlenen Ziel-Blutkonzentrationen entsprechen, eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie erreicht. Bei der Titration von Remifentanil nach dem individuellen Bedarf des Patienten wurden in klinischen Studien Blutkonzentrationen von bis zu 20 ng/ml eingesetzt.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtli­nien für die Anwendung in der Herzchirurgie oben). Für Informationen zu den Remifentanil-Blutkonzentra­tionen, die bei manuell gesteuerter Infusion erzielt werden, siehe Tabelle 2: Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil-Blutkonzentra­tionen_(1997)</­em> in Abschnitt 4.2.1.1.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Analgesie vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil in Abschnitt 4.2.1.1 ).

Da keine ausreichende Erfahrung vorliegt, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

Kinder (1 bis 12 Jahre)

Die Daten zur Anwendung in der Herzchirurgie sind nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfeh­lung geben zu können.

4.2.3 Intensivmedizin

Remifentanil kann zur Analgesie bei mechanisch beatmeten, intensivmedizinisch behandelten Patienten angewendet werden. Falls erforderlich, sollten zusätzlich sedierende Arzneimittel verabreicht werden.

Remifentanil wurde in gut kontrollierten klinischen Studien bei intensivmedizinisch behandelten Patienten über eine Dauer von bis zu drei Tagen untersucht. Da die Patienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, wurden Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen (siehe unter Abschnitt 4.2.3.3 „Intensivmedi­zinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ und Abschnitt 5.2). Daher wird die Anwendung über eine Dauer von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

Aufgrund fehlender Erfahrung wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei intensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwin­digkeit von 0,1 Mikrogram­m/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) bis 0,15 Mikrogram­m/kg/min (9 Mikrogramm/kg/h) zu verabreichen. Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte in Schritten von 0,025 Mikrogram­m/kg/min (1,5 Mikrogram­m/kg/h) so angepasst werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung und Analgesie erreicht wird. Die Dosisanpassungen sollten in einem Abstand von mindestens 5 Minuten erfolgen. Der Grad der Sedierung und Analgesie sollte sorgfältig überwacht und regelmäßig bestimmt und die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil entsprechend angepasst werden. Wenn eine Infusionsgeschwin­digkeit von 0,2 Mikrogram­m/kg/min (12 Mikrogram­m/kg/h) erreicht ist und die gewünschte Sedierung nicht erzielt wurde, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums sollte so eingestellt werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil kann in Schritten von 0,025 Mikrogram­m/kg/min (1,5 Mikrogram­m/kg/h) weiter erhöht werden, wenn eine Verstärkung des analgetischen Effektes erforderlich ist.

Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die anfänglichen Infusionsgeschwin­digkeiten und die typischen Dosisbereiche zur Erlangung der Analgesie und Sedation bei individuellen Patienten:

Tabelle 5: Dosierungsrichtli­nien für die Anwendung von Remifentanil in der Intensivmedizin

Remifentanil-Bolusinjektionen werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil verringert sich die erforderliche Dosis gleichzeitig verabreichter Sedativa. Typische Anfangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Anfangsdosierungen von Sedativa, wenn diese benötigt werden

Um eine separate Dosiseinstellung des jeweiligen Arzneimittels zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht als Beimischung verabreicht werden.

Verstärkung der Analgesie bei beatmeten Patienten, die schmerzhafte Maßnahmen durchlaufen Bei beatmeten Patienten, die stimulierende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie zum Beispiel endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie, kann zur Gewährleistung der Analgesie eine Erhöhung der bestehenden Infusionsgeschwin­digkeit von

Remifentanil erforderlich sein. Es wird empfohlen, Remifentanil für mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der stimulierenden Maßnahme in einer Infusionsgeschwin­digkeit von mindestens 0,1 Mikrogram­m/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) zu verabreichen. Weitere Dosisanpassungen können in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 % – 50 % erfolgen. Als zusätzliche Analgesie während stimulierender Maßnahmen wurde eine durchschnittliche Infusionsgeschwin­digkeit von 0,25 Mikrogram­m/kg/min (15 Mikrogram­m/kg/h), maximal 0,74 Mikrogram­m/kg/min (44,4 Mikrogram­m/kg/h), verabreicht.

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil ist unabhängig von der Dauer der Infusion innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil sollte die Möglichkeit der Toleranzentwicklung und Hyperalgesie bedacht werden. Daher müssen die Patienten ausreichend früh vor dem Absetzen von Remifentanil, damit diese Substanzen ihre therapeutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr der Hyperalgesie und damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen. Daher sollten die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung vor dem Absetzen von Remifentanil geplant werden. Alternative Möglichkeiten der Analgesie sind lang wirksame Analgetika oder intravenöse oder lokale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten selbst kontrolliert werden und sorgfältig den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend ausgewählt werden sollten. Die längerfristige Verabreichung von p-Opioidagonisten kann eine Toleranzentwicklung induzieren.

Richtlinien für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil

Um ein sanftes Aufwachen aus der auf Remifentanil basierenden Behandlung sicherzustellen, wird empfohlen, die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 Mikrogram­m/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) herab zu titrieren.

Nach der Extubation sollte die Infusionsgeschwin­digkeit in Abständen von mindestens 10 Minuten um jeweils 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil nicht erhöht, sondern nur herab titriert werden und bedarfsgemäß ergänzend alternative Analgetika verabreicht werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil sollte die i.v. Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine spätere, unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression abgewogen werden.

4.2.3.2 Intensivmedizinisch behandelte pädiatrische Patienten

Die Anwendung von Remifentanil bei intensivmedizinisch behandelten pädiatrischen Patienten kann nicht empfohlen werden, da für diese Patientenpopulation keine Erfahrungen vorliegen.

4.2.3.3 Intensivmedizinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatzthe­rapie unterziehen, ist eine Anpassung der oben empfohlenen Dosierung nicht notwendig. Allerdings ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

4.2.4 Besondere Patientengruppen

Allgemeinanästhe­sie

Remifentanil sollte in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Da bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Empfindlichkeit für die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil festgestellt wurde, sollte die Anfangsdosis von Remifentanil bei diesen Patienten die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis betragen und anschließend dem Bedarf des Patienten entsprechend eingestellt werden. Diese Dosisanpassung betrifft alle Phasen der Anästhesie: Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil als TCI eine anfängliche Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und die Dosis anschließend nach dem individuellen Ansprechen titriert werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2.2).

Intensivmedizin

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt Intensivmedizin oben ).

4.2.4.2 Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten wird empfohlen, die Remifentanil-Dosis im Rahmen von manuell gesteuerten Infusionen zu reduzieren und auf das ideale Körpergewicht zu beziehen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bei der Berechnung der fettfreien Körpermasse (LBM) im Rahmen des Minto-Modells wird die LBM bei weiblichen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr 35 kg/m2 und männlichen Patienten mit einem BMI von mehr als 40 kg/m2 wahrscheinlich zu niedrig geschätzt. Um eine zu niedrige Dosierung zu vermeiden, sollte eine Remifentanil-TCI bei diesen Patienten entsprechend dem individuellen Ansprechen vorsichtig titriert werden.

4.2.4.3 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Auf der Grundlage der bisherigen Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich von intensivmedizi­nischen Patienten, nicht erforderlich. Allerdings weisen diese Patienten eine eingeschränkte Clearance des Carbonsäure-Metaboliten auf.

4.2.4.4 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da das pharmakokinetische Profil von Remifentanil in dieser Patientenpopulation unverändert ist, ist eine Anpassung der Anfangsdosis gegenüber der bei gesunden Erwachsenen angewendeten Dosis nicht erforderlich. Allerdings können Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion etwas empfindlicher für die atemdepressiven Wirkungen von Remifentanil sein (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis von Remifentanil dem Bedarf des Patienten entsprechend angepasst werden.

4.2.4.5 Neurochirurgische Patienten

Der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit neurochirurgischem Eingriff zufolge sind keine besonderen Dosierungsempfeh­lungen erforderlich.

4.2.4.6 ASA III/IV Patienten

Allgemeinanästhe­sie

Da bei Patienten der ASA-Klassen III/IV eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte potenter Opioide zu erwarten ist, muss Remifentanil in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Aus diesem Grund wird eine anfängliche Dosisreduktion mit nachfolgender Aufdosierung gemäß der Wirkung empfohlen.

Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen können keine Dosierungsempfeh­lungen für Kinder gegeben werden.

Bei Patienten der ASA-Klassen III oder IV sollte im Rahmen einer TCI ein niedrigerer anfänglicher Zielwert von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und anschließend eine Aufdosierung nach der Wirkung erfolgen.

Anwendung in der Herzchirurgie

Es ist keine Reduktion der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

4.2.5

Tabelle 7: Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeiten (ml/kg/h)

Tabelle 8: Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 20 Mikrogramm /ml

Tabelle 9: Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 25 Mikrogramm/ml

Tabelle 10: Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 50 Mikrogramm/ml

Tabelle 11: Remifentanil-Infusionsgeschwin­digkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 250 Mikrogramm/ml

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Fentanyl-Analoga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil Kabi kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Die Verwendung von Remifentanil als einzige Substanz bei der Narkoseeinleitung ist kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der erwarteten Nebenwirkungen potenter Opioide – einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung umfassen.

Da keine Untersuchungen zu mechanisch beatmeten intensivmedizinisch behandelten

Patienten über mehr als drei Tage vorliegen, sind die Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen. Daher wird eine längere Anwendung bei intensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Opioide einer anderen Klasse können eine Überempfindlichke­itsreaktion nach Verabreichung von Remifentanil zeigen. Die Anwendung von Remifentanil bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Remifentanil Kabi und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln Patienten vorbehalten bleiben, für die alternative Behandlungsmöglichke­iten nicht möglich sind. Wenn entschieden wird, Remifentanil Kabi gleichzeitig mit Sedativa zu verschreiben, dann sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung genau beobachtet werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schneller Wirkungsverlust

Wegen des sehr schnellen Wirkungsverlustes von Remifentanil kann die Anästhesie schnell abklingen. Innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach Absetzen von Remifentanil ist keine OpioidRestwirkung mehr vorhanden. Während der Anwendung von Remifentanil als einem p-Opioidagonisten ist an das Potential für eine Toleranzentwicklung und Hyperalgesie zu denken. Daher sollten Patienten in einem ausreichenden zeitlichen Abstand vor dem Absetzen von Remifentanil, der es erlaubt, dass diese Substanzen ihre therapeutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr der Hyperalgesie und damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen.

Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika erhalten. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausreichend langer Zeitraum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postoperativen Versorgung angepasst werden. Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Absetzen der Behandlung

Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitation berichtet. In diesen Fällen haben sich die erneute Einleitung und ein Ausschleichen der Infusion als nützlich erwiesen.

Die Anwendung von Remifentanil Kabi bei künstlich beatmeten Intensivpflege­patienten wird nicht empfohlen, wenn die Behandlung länger als 3 Tage dauert.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behandlung

Bei den empfohlenen Dosen kann es zu Muskelrigidität kommen. Wie auch bei anderen Opioiden hängt die Inzidenz von Muskelrigidität von der Dosierung und der Verabreichungsges­chwindigkeit ab. Aus diesem Grund müssen Bolusinjektionen über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Die durch Remifentanil verursachte Muskelrigidität muss im Kontext des klinischen Zustands des Patienten durch geeignete supportive Maßnahmen wie zum Beispiel eine Unterstützung der Atmung behandelt werden. Eine während der Einleitung der Anästhesie auftretende sehr ausgeprägte Muskelsteifigkeit sollte durch die Verabreichung einer neuromuskulär blockierenden Substanz und/oder zusätzliche Hypnotika behandelt werden. Die während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen der Infusion oder Verringerung der Infusionsgeschwin­digkeit von Remifentanil behandelt werden. Die Muskelrigidität klingt nach Beendigung der Infusion innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein p-Opioidantagonist verabreicht werden, allerdings kann dieser die analgetische Wirkung von Remifentanil aufheben oder abschwächen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen potenten Opioiden ist eine starke Analgesie mit einer deutlichen Atemdepression verbunden. Daher darf Remifentanil nur in Einrichtungen eingesetzt werden, die für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression ausgestattet sind. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion geboten (siehe auch Abschnitt 5.2). Diese Patienten können etwas empfindlicher für die atemdepressiven Wirkungen von Remifentanil sein und sollten engmaschig überwacht werden. Die Dosis von Remifentanil muss dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie), können bei Patienten, die gleichzeitig kardial dämpfende Arzneimittel wie Betablocker und Calciumantagonisten erhalten, verstärkt sein (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8).

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten und gut kontrollierte Studien für die Verwendung von Remifentanil bei Schwangeren vor. Remifentanil Kabi sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn die Vorteile für den Fötus die Risiken überwiegen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da jedoch Fentanyl-Analoga in die Muttermilch ausgeschieden werden und in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil Abbauprodukte der Substanz nachgewiesen wurden, ist Vorsicht geboten und stillende Mütter sind darauf hinzuweisen, nach der Verabreichung von Remifentanil das Stillen für 24 Stunden auszusetzen.

Wehen und Entbindung

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehen oder bei einem Kaiserschnitt zu empfehlen. Remifentanil passiert die Plazentaschranke und Fentanyl-Analoga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen.

4.7

Remifentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wenn nach Verabreichung von Remifentanil und einer Behandlung mit Anästhetika eine frühe Entlassung angestrebt wird, sind die Patienten darauf hinzuweisen, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Die Patienten sollten bei der Rückkehr nach Hause eine Begleitperson haben und alkoholische Getränke vermeiden.

4.8

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Remifentanil sind direkt auf den Wirkmechanismus als p-Opioidagonist zurückzuführen. Diese Nebenwirkungen bilden sich innerhalb von Minuten nach Unterbrechung oder Dosisreduzierung der Remifentanil-Gabe zurück.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Absetzen von Remifentanil

Nach Absetzen von Remifentanil wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit bei plötzlicher Beendigung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als drei Tagen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Wie bei allen potenten Opioidanalgetika würde sich eine Überdosierung als Erweiterung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil manifestieren. Wegen der sehr kurzen Wirkdauer von Remifentanil ist das Potential für schädliche Wirkungen aufgrund einer Überdosierung auf den unmittelbaren Zeitraum nach Verabreichung des Arzneimittels begrenzt. Die Reaktion auf das Absetzen des Arzneimittels ist schnell und der Ausgangszustand wird innerhalb von zehn Minuten erreicht.

Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: Beendigung der Verabreichung von Remifentanil, Freihalten der Atemwege, Beginn einer assistierten oder kontrollierten Beatmung mit Sauerstoff und die Aufrechterhaltung einer adäquaten kardiovaskulären Funktion. Wenn eine Atemdepression mit Muskelsteifheit verbunden ist, kann eine neuromuskulär blockierende Substanz erforderlich werden, um die assistierte oder kontrollierte Beatmung zu erleichtern. Es können intravenöse

Flüssigkeiten und Vasopressoren zur Behandlung einer Hypotonie verabreicht und andere supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Zur Behandlung schwerer Atemdepression kann zusätzlich zur Unterstützung der Atmung als spezifisches Antidot ein intravenöser Opioidantagonist wie Naloxon verabreicht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosierung mit Remifentanil die Wirkdauer des Opioidantagonisten übersteigt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Opioidanästhetika ATC-Code: N01A H06

Wirkmechanismus

Remifentanil ist ein selektiver p-Opioidagonist mit schnellem Wirkeintritt und sehr kurzer Wirkdauer. Die Wirkung von Remifentanil an p-Opioidrezeptoren wird durch Antagonisten wie Naloxon antagonisiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Histamin-Tests bei Patienten und gesunden Probanden zeigten nach Verabreichung von Remifentanil-Bolusdosen von bis zu 30 Mikrogramm/kg keinen Anstieg der Histamin-Spiegel.

Neugeborene und Säuglinge (unter einem Jahr)

In einer randomisierten (Remifentanil: Halothan im Verhältnis 2:1), offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie mit 60 Neugeborenen und Säuglingen jünger als 8 Wochen (mittleres Alter 5,5 Wochen) mit einem ASA Status von I-II, welche einer Pyloromyotomie unterzogen wurden, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Remifentanil (als Dauerinfusion mit initial 0,4 Mikrogram­m/kg/min und ergänzenden Dosen oder entsprechenden Änderungen der Infusionsrate nach Bedarf) verglichen mit Halothan (0,4 % mit ergänzender Steigerung nach Bedarf). Die Anästhesie wurde durch zusätzliche Verabreichung von 70 % Stickoxydul (N2O) plus 30 % Sauerstoff aufrechterhalten. Die Erholungszeiten der Remifentanilgruppe waren denen der Halothangruppe überlegen (nicht signifikant).

Verwendung im Rahmen einer Totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) – Kinder im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren:

In drei randomisierten, offenen Studien bei pädiatrischen Operationen wurde eine TIVA mit Remifentanil mit Inhalations-Anästhesien verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

In der Studie an unteren abdominalchirur­gischen- bzw. urologischen Eingriffen, die Remifentanil/Pro­pofol mit Remifentanil/Se­vofluran verglich, trat Hypotonie signifikant häufiger unter Remifentanil/Se­vofluran auf und Bradykardie signifikant häufiger unter Remifentanil/Pro­pofol. In der Studie an HNO-chirugischen Eingriffen, die Remifentanil/Pro­pofol mit Desfluran/Stic­koxydul verglich, wurde eine gegenüber Remifentanil/Pro­pofol und den Ausgangswerten signifikant höhere Herzfrequenz unter Desfluran/Stic­koxydul beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Elimination

Die effektive biologische Halbwertzeit beträgt nach Verabreichung empfohlener Remifentanil-Dosen 3–10 Minuten.

Die durchschnittliche Clearance von Remifentanil beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen 40 ml/min/kg, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg und das Verteilungsvolumen im SteadyState 350 ml/kg.

Resorption

Die Remifentanil-Blutkonzentrationen sind innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur verabreichten Dosis. Jede Erhöhung der intravenösen Infusionsgeschwin­digkeit um 0,1 Mikrogram­m/kg/min führt zu einer Blutspiegel-Erhöhung von 2,5 ng/ml Remifentanil. Remifentanil wird zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Remifentanil ist ein über Esterasen verstoffwechseltes Opioid, das einer Metabolisierung durch unspezifische Esterasen im Blut und Gewebe unterliegt. Die Metabolisierung von Remifentanil führt zur Bildung eines im Wesentlichen unwirksamen Carbonsäure-Metaboliten (1/4.600 der Wirksamkeit von Remifentanil).

Studien beim Menschen zeigen, dass die pharmakologische Wirkung vollständig von der Muttersubstanz abhängt. Entsprechend hat die Aktivität dieses Metaboliten keinerlei klinische Konsequenzen.

Die Halbwertzeit des Metaboliten beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden nach 7 – 10 Stunden etwa 95 % des Remifentanils in Form des Carbonsäure-Metaboliten im Urin nachgewiesen.

Remifentanil ist kein Substrat der Plasmacholines­terase.

Plazentapassage und Ausscheidung in die Muttermilch

Ergebnisse von Studien an Ratten und Kaninchen zur Beobachtung der Plazentagängigkeit zeigten, dass die ungeborenen Jungen Remifentanil und/oder seinen Metaboliten während Wachstum und Entwicklung ausgesetzt waren. Remifentanil-Metabolite gehen in die Milch säugender Ratten über.

In einer klinischen Studie am Menschen betrug die durchschnittliche Remifentanil-Konzentration bei der Mutter etwa das Doppelte der beim Feten beobachteten Konzentration. Allerdings waren die fetalen Konzentrationen in einigen Fällen denen der Mutter vergleichbar. Das arteriovenöse Verhältnis der Remifentanil-Konzentrationen in der Nabelschnur betrug etwa 30 %, was auf eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen hinweist.

Anwendung in der Herzchirurgie

Während einer kardiopulmonalen Bypass-Operation in Hypothermie (28°C) ist die Clearance von Remifentanil um etwa 20 % reduziert. Eine Senkung der Körpertemperatur um 1°C verringert die Eliminationscle­arance um 3 %.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Das schnelle Abklingen der Remifentanil-abhängigen Sedierung und Analgesie ist von der Nierenfunktion unabhängig.

Bei Hunden nahmen Hypoxie-bedingte intrakranielle Blutungen innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Verabreichung von Remifentanil ab.

Chronische Toxizität

Bolusdosen von Remifentanil führten bei nicht-beatmeten Ratten und Hunden in allen Dosisgruppen zu einer Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen intrakraniellen Blutungen. Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass die Mikrohämorrhagien durch eine Hypoxie verursacht und nicht für Remifentanil spezifisch waren. In Infusionsstudien zu nicht-beatmeten Ratten und Hunden wurden keine Mikrohämorrhagien im Gehirn beobachtet, da in diesen Studien Dosen angewendet wurden, die keine schwere Atemdepression verursachten. Aus den präklinischen Studien ist abzuleiten, dass die Atemdepression und ihre Folgen die wahrscheinlichste Ursache für potentiell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beim Menschen sind.

Die intrathekale Verabreichung der Glycin-Formulierung allein (d. h. ohne Remifentanil) führte bei Hunden zu Agitation, Schmerzen und Funktions- und Koordinationsstörun­gen der Hinterläufe. Es wird angenommen, dass diese Effekte auf den sonstigen Bestandteil Glycin zurückzuführen sind. Wegen der besseren Puffereigenschaften des Blutes, schnelleren Verdünnung und niedrigen Glycin-Konzentration der Formulierung von Remifentanil Kabi, hat dieser Befund keine klinische Relevanz für die intravenöse Verabreichung von Remifentanil Kabi.

Studien zur Reproduktionsto­xizität

Bei männlichen Ratten wurde gezeigt, dass Remifentanil die Fertilität verringert, wenn es über mindestens 70 Tage täglich als intravenöse Injektion verabreicht wird. Dieser Effekt zeigte sich bei jeder geprüften Dosis. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst. Teratogene Wirkungen wurden unter Remifentanil bei Ratten und Kaninchen nicht beobachtet. Die Verabreichung von Remifentanil an Ratten in der späten Tragezeit und Säugezeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf Überleben, Entwicklung oder reproduktive Leistung der F1-Generation.

Genotoxizität

Remifentanil brachte in einer Reihe von In-vitro und In-vivo Untersuchungen zur Gentoxizität keine positiven Ergebnisse, mit Ausnahme des In-vitro Mauslymphom-TK-Tests, der ein positives Ergebnis mit metabolischer Aktivierung ergab. Da das Ergebnis des MauslymphomTest in weiteren In-vitro und In-vivo Tests nicht bestätigt werden konnte, wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Remifentanil kein gentoxisches Risiko für Patienten darstellt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential von Remifentanil durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 3,6 % (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Remifentanil Kabi darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel sollte nicht mit Ringerlactat Injektionslösung oder Ringerlactat und Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung gemischt werden. Remifentanil Kabi sollte nicht gemeinsam mit Propofol in die gleiche intravenöse Mischlösung gegeben werden. Zur Kompatibilität bei Verabreichung in den Katheter einer laufenden i.v. Infusion siehe Abschnitt 6.6.

Die Verabreichung von Remifentanil Kabi über den gleichen intravenösen Zugang wie Blut/Serum/Plasma wird nicht empfohlen, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten die Hydrolyse von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten bewirken können.

Remifentanil Kabi sollte vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpac­kung:

Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg/5 mg: 2 Jahre

Nach der Rekonstitution/Ver­dünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedin­gungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Das Konzentrat sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituier­ten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Remifentanil Kabi 1 mg: 4 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit BromobutylGum­mistopfen und Kappe

Remifentanil Kabi 2 mg: 6 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit BromobutylGum­mistopfen und Kappe

Remifentanil Kabi 5 mg: 10 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit BromobutylGum­mistopfen und Kappe

Packungsgrößen: Packung mit 1 oder 5 Durchstechflas­chen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution:

Remifentanil Kabi sollte für die intravenöse Anwendung vorbereitet werden, indem das geeignete Volumen (gemäß nachstehender Tabelle) eines der unten aufgeführten Verdünnungsmittel hinzugefügt wird, so dass die rekonstituierte Lösung eine Konzentration von etwa 1mg/ml hat.

Schütteln, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein.

Weitere Verdünnung:

Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg/5 mg sollte nach der Rekonstitution nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden. Für die manuell-kontrollierte Infusion kann Remifentanil Kabi auf Konzentrationen von 20 bis 250 Mikrogramm/ml (bei Erwachsenen wird eine Verdünnung auf 50 Mikrogramm/ml und bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr eine Verdünnung auf 20 bis 25 Mikrogramm/ml empfohlen) mit einer der unten genannten intravenösen Flüssigkeiten verdünnt werden.

Die empfohlene Verdünnung von Remifentanil Kabi für Zielwert gesteuerte Infusionen (TCI) beträgt 20 bis 50 Mikrogramm/ml.

Die Verdünnung ist von den technischen Eigenschaften des Infusionsgeräts und dem erwarteten Bedarf des Patienten abhängig.

Die Verdünnung sollte mit einer der folgenden Lösungen erfolgen:

Wasser für Injektionszwecke

Glucose 50 mg/ml (5 %) – Injektionslösung

Glucose 50 mg/ml (5 %) – Injektionslösung und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) -Injektionslösung

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) – Injektionslösung

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) – Injektionslösung

Bei Verabreichung kann auch intravenös in den Katheter einer laufenden i.v. Infusion mit: Ringerlactat – Injektionslösung

Ringerlactat- und Glucose 50 mg/ml (5 %) – Injektionslösung injiziert werden.

Remifentanil Kabi ist bei Verabreichung in den Katheter einer laufenden i.v. Infusion mit Propofol kompatibel.

Es sollten keine anderen Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Intravenöse Remifentanil-Infusionen sollten idealerweise zum Zeitpunkt der Verabreichung hergestellt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Der Inhalt der Durchstechflasche ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Austria GmbH

Hafnerstraße 36

A-8055 Graz

8. ZULASSUNGSNUMMER

Remifentanil Kabi 1 mg: 1–29422

Remifentanil Kabi 2 mg: 1–29423

Remifentanil Kabi 5 mg: 1–29424

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2 September 2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2019

Mehr Informationen über das Medikament Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29422
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich