Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ravalsya 10 mg/80 mg Filmtabletten

Ravalsya 20 mg/80 mg Filmtabletten

Ravalsya 10 mg/160 mg Filmtabletten

Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ravalsya 10 mg/80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rosuvastatin (als Calcium) und 80 mg Valsartan.

Ravalsya 20 mg/80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Rosuvastatin (als Calcium) und 80 mg Valsartan.

Ravalsya 10 mg/160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rosuvastatin (als Calcium) und 160 mg Valsartan.

Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Rosuvastatin (als Calcium) und 160 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ravalsya 10 mg/80 mg Filmtabletten: dunkelpinke, runde, leicht bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten mit dem eingravierten Zeichen K4 auf einer Seite der Filmtablette.

Filmtabletten­durchmesser: 8,7–9,3 mm.

Ravalsya 20 mg/80 mg Filmtabletten: dunkelpinke, kapselförmige, leicht bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten mit dem eingravierten Zeichen K3 auf einer Seite der Filmtablette.

Filmtabletten­dimensionen: 14,7–15,3 × 6,7–7,3 mm.

Ravalsya 10 mg/160 mg Filmtabletten: dunkelpinke, ovale, leicht bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten mit dem eingravierten Zeichen K2 auf einer Seite der Filmtablette.

Filmtabletten­dimensionen: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm.

Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten: Hellbraun-gelbe, ovale, leicht bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten mit dem eingravierten Zeichen K1 auf einer Seite der Filmtablette.

Filmtabletten­dimensionen: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ravalsya ist indiziert als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung von Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck bei gleichzeitiger Gabe von Valsartan und Rosuvastatin als Einzeltabletten in der gleichen Dosisstärke wie im Kombinationspräpa­rat ausreichend eingestellt ist, mit einem hohen Risiko für ein erstmaliges kardiovaskuläres Ereignis (Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse) als Ergänzung zur Behandlung von anderen Risikofaktoren oder bei einer der folgenden koinzidenten Erkrankungen:

– primärer Hypercholeste­rinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie) oder gemischter Dyslipidämie (Typ IIb),

– Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor Behandlungsbeginn muss der Patient auf eine cholesterinsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des gesamten Behandlungsze­itraums fortgesetzt werden muss.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Ravalsya Filmtablette einmal täglich.

Die Fixdosiskombination ist nicht für die Initialtherapie geeignet.

Vor der Umstellung auf Ravalsya müssen die Patienten auf stabile Dosen der Einzelkomponenten, die zur gleichen Zeit eingenommen werden, eingestellt werden. Die Dosis von Ravalsya muss den Dosen der einzelnen Komponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung entsprechen.

Wenn die Änderung der Dosierung ist für einen der Wirkstoffe der Fixkombination aus irgendeinem Grund erforderlich ist (z. B. neu diagnostizierte verwandte Krankheiten, Änderung des Zustands des Patienten oder aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln), müssen Einzelkomponenten wieder eingesetzt werden, um die Dosierung zu bestimmen.

Zusätzliche Informationen für spezielle Bevölkerungsgrup­pen

Ältere Personen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Anwendung von Ravalsya bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan mit

Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gab keine erhöhte systemische Rosuvastatin Exposition bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 7 oder darunter. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Exposition bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss eine Bewertung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh Scores über 9. Ravalsya ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3), schwerer Leberinsuffizienz, Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2). Die Dosis soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Ethnische Unterschiede

Erhöhte systemische Exposition wurde bei asiatischen Personen beobachtet (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Genetische Polymorphismen

Es sind spezifische genetische Polymorphismen bekannt, welche zu einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, bei denen solch ein spezifischer Polymorphismus bekannt ist, wird eine geringere tägliche Dosis von Rosuvastatin empfohlen.

Begleitmedikation

Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transporterproteine (z. B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko einer Myopathie (inklusive Rhabdomyolyse) erhöht sich, wenn Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, welche aufgrund einer Interaktion mit diesen Transporterpro­teinen zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Rosuvastatin führen (z. B. Cyclosporin und bestimmte Protease-Hemmer, wie die Kombinationen von Ritonavir und Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sind andere Medikamente in Betracht zu ziehen und falls notwendig, die Therapie mit Rosuvastatin vorübergehend unterbrochen werden. In Situationen in welchen eine Begleittherapie dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin unvermeidbar ist, müssen eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, sowie eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravalsya bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Ravalsya wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– aktiver Lebererkrankung, einschließlich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasekon­zentration auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN).

– schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin Clearance < 30 ml/min).

– Myopathie.

– gleichzeitige Ciclosporin Behandlung.

– Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.

– Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.

Die gleichzeitige Einnahme von Valsartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirkungen auf die Nieren

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit höheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere 40 mg behandelt wurden beobachtet, wobei diese in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend war. Proteinurie hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Die Meldungshäufigkeit für schwerwiegende renale Nebenwirkungen ist in der Anwendung nach Markteinführung bei der 40 mg-Dosis höher. Eine Bewertung der Nierenfunktion während der routinemäßigen Kontrollen bei Patienten, die mit einer Dosis von 30 oder 40 mg behandelt werden, muss in Betracht gezogen werden.

Es gibt keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, daher darf Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von ARB – inklusive Valsartan – oder der ACE-Hemmer mit Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) kontraindiziert.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, darf dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nierenarterien­stenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.

Die kurzfristige Verabreichung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterien­stenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplan­tation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten bei denen eine Nierentransplan­tation vorgenommen wurde.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), muss mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z. B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel muss daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z. B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskula­tur, z.

B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, bei allen Dosen und besonders bei Dosen > 20 mg berichtet. Nach der Anwendung von Ezetemib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten. Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist die Meldungshäufigkeit von Rhabdomyolyse in Zusammenhang mit Rosuvastatin bei der 40 mg-Dosis nach Markteinführun­g höher.

Messung der Creatinkinase

Creatinkinase (CK) darf nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere plausible Gründe für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation des Ergebnisses verfälschen können. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5×ULN), muss innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte >5×ULN bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer darf Ravalsya nur mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie/Rhab­domyolyse verschrieben werden. Solche Faktoren beinhalten:

– Nierenfunktion­sstörung

– Hypothyreose

– erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese

– bereits in der Anamnese mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem Fibrat aufgetretene muskuläre Toxizität

– Alkoholmissbrauch

– Alter > 70 Jahre

– Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen auftreten können (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2)

– gleichzeitige Anwendung von Fibraten.

Bei solchen Patienten muss das Risiko einer Behandlung in Relation zu dem möglichen Nutzen in Betracht gezogen werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant über den Normalwerten (>5×ULN) liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Patienten müssen angewiesen werden, unerklärlichen Muskelschmerz, Schwäche oder Krämpfe unverzüglich zu melden, insbesondere, wenn sie mit Unwohlsein oder Fieber verbunden sind. Die CK-Spiegel müssen bei diesen Patienten gemessen werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Spiegel deutlich erhöht (> 5×ULN) oder wenn die muskulären Symptome schwer sind und täglich Beschwerden verursachen (selbst wenn die CK-Werte < 5×ULN sind). Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Werte auf Normalwerte zurückgehen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin oder einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in kleinster Dosis unter engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Routinemäßige Kontrolle von CK-Werten bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich. Es gab sehr selten Berichte von einer immunvermittelten, nekrotisierenden Myopathie (IMNM) während der Behandlung oder nach Absetzen von manchen Statinen, inklusive Rosuvastatin. IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum Creatinkinase Werte, welche auch nach Absetzen der Statin-Behandlung anhalten.

In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Rosuvastatin und einer Zusatztherapie an der geringen Zahl von Patienten keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Es wurde jedoch eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurede­rivaten einschließlich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nicotinsäure, Antimycotika vom Azol-Typ, Protease-Hemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko eine Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Ravalsya und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Ravalsya und Fibraten oder Niacin muss sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. (Siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Ravalsya darf nicht zusammen mit Fusidinsäure oder innerhalb von sieben Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Wird die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als notwendig erachtet, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Sollte in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig sein, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Rosuvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Ravalsya darf nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die auf eine Myopathie hinweisen, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).

Wirkungen auf die Leber

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer muss Ravalsya bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Ravalsya muss abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serum-Transaminasen­konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt. Die Meldungshäufigkeit von schwerwiegenden hepatischen Ereignissen (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasen) ist in der Anwendung nach Markteinführung bei der 40 mg Dosis höher.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholeste­rinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, muss die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ravalsya begonnen wird.

Ethnische Unterschiede

Pharmakokinetische Studien zeigen eine erhöhte Exposition bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern (siehe Abschnitt 4.2, Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Protease-Hemmer

Bei Patienten zeigte sich bei einer gleichzeitigen Einnahme von Rosuvastatin mit verschiedenen Protease-Hemmern in Kombination mit Ritonavir eine erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin. Hierbei muss sowohl der Nutzen durch den lipidsenkenden Effekt von Rosuvastatin bei HIV-Patienten unter Therapie mit Protease-Hemmern, als auch die Gefahr einer erhöhten Rosuvastatin Plasmakonzentration während dem Start und der Titrationsphase einer Rosuvastatin -Therapie, bei Patienten unter einer laufenden Behandlung mit Protease-Hemmern, sorgfältig abgewogen werden. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Protease-Hemmern wird nicht empfohlen, außer die Dosierung von Rosuvastatin wird entsprechend angepasst. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

Interstitielle Lungenerkrankung

In Ausnahmefällen wurde vom Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung bei einigen Statinen, vor allem im Zuge einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8), berichtet. Erkennbare Anzeichen können Dyspnoe, trockener Husten und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszus­tandes (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) beinhalten. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, muss die Behandlung mit dem Statin beendet werden.

Diabetes Mellitus

Es liegen einige Hinweise vor, dass die Substanzklasse der Statine den Blutzucker anheben und bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für eine zukünftige Diabetesentwicklung besitzen, eine Hyperglykämie verursachen kann. die einer Diabetesbehandlung bedarf. Das Risiko wird durch die Senkung des vaskulären Risikos durch Statine aufgehoben und darf kein Grund sein die Statintherapie zu beenden. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/L bzw. 101 bis 124 mg/dl, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) müssen gemäß den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.

In der JUPITER Studie war die gemeldete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus 2.8 % unter Rosuvastatin und 2.3 % unter Placebo, meist bei Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primärem Hyperaldostero­nismus sollten nicht mit Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie

Wie alle Vasodilatatoren darf Valsartan bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf keine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Behandlung nicht als unumgänglich erachtet wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit AIIRAs sofort beendet werden und erforderlichenfalls mit einer alternativen Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Angioödeme in der Vorgeschichte

Angioödeme, einschließlich Schwellungen des Kehlkopfes und der Glottis, die zu einer Verengung der Luftwege und/oder Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, wurden bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, berichtet; bei einigen dieser Patienten traten bereits vorher Angioödeme mit anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf.

Wenn ein Angioödem auftritt, muss Ravalsya sofort abgesetzt werden und Ravalsya darf auch nicht wieder verabreicht werden.

Ravalsya enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Ravalsya

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Ravalsya und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzufuhren sind

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren:

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Über eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern berichtet. Aufgrund der fehlenden Erfahrung zur gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum-LithiumKonzen­tration empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion­verschlechterun­g, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrundeliegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und zu einer Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel müssen engmaschig überwacht werden.

Wechselwirkungen, die auf Rosuvastatin zurückzuführe­n sind

Auswirkung von Begleitmedikation auf Rosuvastatin

Transporter-Hemmer: Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transporterproteine wie dem LeberAufnahme­transporter OATP1B1 und dem Efflux-Transporter BCRP. Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, kann zu einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration und einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ciclosporin : Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die Rosuvastatin AUC Werte im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin ist bei Patienten unter einer laufenden Ciclosporinbe­handlung kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin-Plasmakonzentra­tion.

Protease-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern kann die systemische Exposition von Rosuvastatin erheblich verstärken (siehe Tabelle 1), obgleich der exakte Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt ist. In einer pharmakokinetischen Studie war zum Beispiel bei gesunden Probanden die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt von zwei Protease-Hemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) mit einem dreifachen und siebenfachen Anstieg der Rosuvastatin AUC bzw. von Cmax verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Protease-Hemmer-Kombinationen kann nach einer sorgfältigen Evaluierung und einer aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Rosuvastatin Exposition vorgenommenen Anpassung der Rosuvastatin-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem zweifachen Anstieg der Rosuvastatin Cmax und AUC (siehe Abschnitt 4.4). Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkun­gsstudien sind keine pharmakokinetischen relevanten Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (> oder gleich 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.

Ezetimib: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin 10 mg und Ezetimib 10 mg führte bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie zu einem 1,2-fachen Anstieg der Rosuvastatin AUC (siehe Tabelle 1). Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Ravalsya und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antacida: Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin zusammen mit einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-hältigen Antacida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antacida-Dosis 2 Stunden nach Rosvaden verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erythromycin: Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20 %igen Abnahme der AUC und zu einer 30 %igen Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Cytochrom P450-Enzyme: Ergebnisse aus in-vitro und in-vivo -Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher ist keine aus dem Cytochrom P450 Metabolismus resultierende Arzneimittelin­teraktion zu erwarten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.

Wechselwirkungen, welche eine Rosuvastatin-Dosisanpassung notwendig machen (siehe auch Tabelle 1): Falls eine gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin mit anderen Arzneimitteln, welche die Exposition von Rosuvastatin erhöht, notwendig ist, muss die Rosuvastatin-Dosis entsprechend angepasst werden. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin muss so angepasst werden, dass die zu erwartende Rosuvastatin-Exposition jene einer täglichen Einnahme von 40 mg Rosuvastatin ohne Interaktionen nicht überschreitet, zum Beispiel eine 20 mg Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9facher Anstieg) und 10 mg Rosuvastatin in Kombination mit Ritonavir/Ata­zanavir (3,1-facher Anstieg).

Tabelle 1: Auswirkung von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln auf die Rosuvastatin Exposition (AUC; in abnehmender Stärke) aus publizierten klinischen Studien

Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit anderen Arzneimitteln

Vitamin K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann der Beginn der Behandlung mit Ravalsya oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin oder ein anderes Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Senkung der Ravalsya -Dosis kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR wünschenswert.

Orale Kontrazeptiva/Hor­monersatzthera­pie (HRT): Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26 %igen bzw. 34 %igen Anstieg der Ethinylestradiol-und Norgestrel-AUC. Diese erhöhten Plasmaspiegel müssen bei der Wahl der Dosis von oralen Verhütungsmitteln berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatzthe­rapie erhalten und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch ausgiebig an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Digoxin : Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkun­gsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Bei Patienten, für die die Behandlung mit Fusidinsäure als notwendig erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Therapie zu unterbrechen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche : Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Ravalsya ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaft

In Verbindung mit Rosuvastatin

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbi­osynthese notwendig für die Entwicklung des Fötus sind, ist das potentielle Risiko aufgrund der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase größer als die Vorteile einer Behandlung während der Schwangerschaft. In Tierstudien wurde die toxische Wirkung auf die Reproduktionsto­xizität nur begrenzt nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Produkt schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

In Verbindung mit Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, müssen Patientinnen die eine Schwangerschaft planen auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fötus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und den Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester erfolgt ist, wird eine Ultraschallun­tersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, müssen eng auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Rosuvastatin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten vor, ob Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch übertritt. (Siehe Abschnitt 4.3).

Es sind keine Informationen über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit verfügbar, deshalb wird Valsartan während der Stillzeit nicht empfohlen. Stattdessen sind alternative Therapien mit besser bekanntem Sicherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere wenn ein Neugeborenes oder eine Frühgeburt gestillt wird.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsle­istung von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2 Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Ravalsya auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Wenn man aktiv am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, muss in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle stellt das Nebenwirkungsprofil von Rosuvastatin, basierend auf den Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung, dar. Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse (SOC) gereiht.

– Sehr häufig (>1/10)

– Häufig (>1/100, <1/10)

– Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

– Selten (>1/10.000, <1/1.000)

– Sehr selten (<1/10.000)

– Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Erfahrung und Laborergebnisse sind im Folgenden nach der Systemorganklasse aufgelistet.

1Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhten Triglyzeriden, Hypertonieanam­nese) ab.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern tendiert die Häufigkeit der Nebenwirkungen dazu, dosisabhängig zu sein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wirkungen auf die Nieren: Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1 % der Patienten und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Zunahme der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung liefert keine Beweise, welche auf einen Kausalzusammenhang zwischen Proteinurie und akuter oder fortschreitender Nierenerkrankung hinweisen.

Hämaturie wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Daten von klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z. B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz, bei allen Dosen und besonders bei Dosen >20 mg, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle war geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Spiegel erhöht sind (>5×ULN), muss die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber : Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Serum-transaminasen bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.

Über die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:

– Funktionelle Sexualstörungen

– In Ausnahmefällen wurde von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Die Meldungshäufigkeit von Rhabdomyolyse, schwerwiegenden renalen und hepatischen Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der bei der 40 mg-Dosis höher.

Pädiatrische Patientengruppe:

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen die Rosuvastatin über einen Zeitraum von 52 Wochen erhielten, wurden Creatinin Kinase Erhöhungen >10×ULN und Muskelsymptome nach Leibesübungen oder gesteigerter körperlicher Aktivität häufiger beobachtet als in klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich verglichen mit Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörun­gen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, muss der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Salz- und Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

Es gibt keine spezielle Therapie bei Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient symptomatisch behandelt und erforderlichenfalls unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests und CK-Werte müssen überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse von Nutzen ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lipid-Modifikationsmit­tel, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, andere Kombinationen, ATC Code: C10BX10

Valsartan

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von

Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT1-Rezeptoren auf die Blutgefäße ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000fache) zum AT1-Rezeptor, als zum AT2 -Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Antiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie

Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4–6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Sonstige: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).“

Rosuvastatin

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigke­itsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht HDL-Cholesterin. Außerdem senkt es ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht ApoA-I (siehe Tabelle 3). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und non HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Tabelle 2: Ansprechen auf die Behandlung von Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie (Typ IIa und IIb) (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung wird innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie erzielt und 90 % des maximalen Ansprechens wird in 2 Wochen erreicht. Ein maximales Ansprechen wird gewöhnlich in 4 Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholeste­rinämie mit und ohne Hypertriglyce­ridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie Rasse, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholeste­rinämie.

Gepoolte Daten aus Phase III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Großteil der Patienten mit Hypercholeste­rinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca.

4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten European Atherosclerosis Society (EAS; 1998)

Richtwerte erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).

In einer großangelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und das Erreichen der Therapieziele. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Spiegel um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für LDL-C-Spiegel (<3 mmol/l).

In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurden 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie auf ihr Ansprechen auf Rosuvastatin-Dosen von 20 – 40 mg evaluiert. In der gesamten Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl von Patienten wurde gezeigt, dass Rosuvastatin, gemeinsam mit Fenofibrat verabreicht, eine additive Wirkung bei der Senkung der TriglyzeridSe­rumkonzentrati­onen hat und die HDL-C-Serumkonzentra­tionen erhöht, wenn es in Kombination mit Niacin gegeben wird (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie (METEOR) wurden 984 Patienten im Alter zwischen 45 und 70 Jahren mit einem geringen Risiko für eine koronare Herzkrankheit (definiert als Framingham Risiko <10 % über 10 Jahre) mit einem durchschnittlichen LDL-C Wert von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) aber subklinischer Atherosklerose (durch die Messung der Intima-Media-Dicke an der Carotis ermittelt) randomisiert. Sie erhielten 2 Jahre lang einmal täglich entweder 40 mg Rosuvastatin oder Placebo. Rosuvastatin verlangsamte den Zuwachs der maximalen Intima-Media-Dicke (CIMT) an 12 Messpunkten der Karotiden im Vergleich zu Placebo um –0,0145 mm/Jahr [95 % Konfidenzintervall –0,0196, –0,0093, p< 0.0001]. Die Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert betrug mit Rosuvastatin –0,0014 mm/Jahr (-0,12 %/Jahr (nicht signifikant)), im Vergleich dazu war sie unter Placebo +0,0131 mm/Jahr (1,12 %/Jahr (p< 0.0001)). Es wurde jedoch noch kein direkter Zusammenhang zwischen der CIMT-Reduktion und der Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Die Population der METEOR-Studie hatte ein geringes Risiko für koronare Herzerkrankung und repräsentiert daher nicht die Zielgruppe von Rosuvastatin 40 mg. Die 40 mg-Dosis darf lediglich Patienten mit starker Hypercholeste­rinämie mit hohem kardiovaskulärem Risiko verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aus der Begründung für die Anwendung von Statinen in der Primärprävention: Im Zuge einer Studie zur Evaluierung der Anwendung von Rosuvastatin (JUPITER) wurde die Wirkung von Rosuvastatin bezüglich des Auftretens von arteriosklero­tischen, kardiovaskulären Erkrankungen bei 17.802 Männern (> 50 Jahre) und Frauen (>60 Jahre) bewertet.

Die teilnehmenden Patienten wurden randomisiert mit Placebo (n = 8.901) oder mit Rosuvastatin 20 g einmal täglich (n = 8901) über einen durchschnittlichen Zeitraum von 2 Jahren behandelt.

Die LDL Cholesterinkon­zentration war, verglichen mit der Placebogruppe, in der Rosuvastatingruppe um 45 % (p<0,001) reduziert.

Im Zuge einer post-hoc Analyse einer Subgruppe von Hochrisikopatienten (1.558 Patienten) mit einer basalen Framingham Risiko Beurteilung >20 % wurde eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten (p=0,028) am kombinierten Endpunkt bei Rosuvastatin im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt. Die absolute Risikoreduktion der Ereignisrate pro 1000 Patienten-Jahren war 8,8. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p=0,193). Im Zuge einer post-hoc Analyse einer Subgruppe von Hochrisikopatienten (9302 Patienten insgesamt) mit einem basalen SCORE-Risiko >5 % (extrapoliert um Patienten über 65 Jahre zu inkludieren) wurde eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten (p=0,0003) am kombinierten Endpunkt bei Rosuvastatin im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt. Die absolute Risikoreduktion der

Ereignisrate pro 1000 Patienten-Jahren war 5,1. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p=0,076).

In der JUPITER Studie beendeten 6,6 % der mit Rosuvastatin und 6,2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen. Die häufigsten Ursachen, die zum Abbruch der Behandlung führten waren: Myalgie (0,3 % Rosuvastatin, 0,2 % Placebo), abdominale Schmerzen (0,03 % Rosuvastatin, 0,02 % Placebo) und Exanthem (0,02 % Rosuvastatin, 0,03 % Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen mit einer Zahl höher oder gleich der von Placebo waren Harnwegsinfektionen (8,7 % Rosuvastatin, 8,6 % Placebo), Nasopharyngitis (7,6 % Rosuvastatin, 7,2 % Placebo), Rückenschmerzen (7,6 % Rosuvastatin, 6,9 % Placebo) und Myalgie (7,6 % Rosuvastatin, 6,6 % Placebo).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Valsartan

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzen­trationen von Valsartan im Plasma bei den Tabletten in 2–4 Stunden und bei der Lösung in 1–2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentra­tionskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Rosuvastatin

Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.

Verteilung

Valsartan

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Rosuvastatin

Rosuvastatin wird großteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % von Rosuvastatin wird an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan

Valsartan wird nicht zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Rosuvastatin

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro Metabolisierun­gsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, 2C19, 3A4 und 2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmeraktivität wird Rosuvastatin zugeschrieben.

Elimination

Valsartan

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t1/2a < 1 Std. und t1/2ß ca. 9 Std.). Valsarían wird primär über die Galle im Faeces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Rosuvastatin

Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht-resorbiertem aktiven Wirkstoff) und der Rest wird über den Harn eliminiert. Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit nimmt bei höheren Dosen nicht zu. Die geometrische durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungsko­effizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Linearität/Nicht-Linearität

Rosuvastatin

Die systemische Exposition von Rosuvastatin erhöht sich im Verhältnis zur Dosis. Es gibt keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter nach täglichen Mehrfach-Dosen.

Spezielle Patientengruppen:

Alter und Geschlecht

Es gab keine klinisch relevante Wirkung des Alters oder Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin in Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter, familiärer Hypercholeste­rinämie war ähnlich jener von erwachsenen Freiwilligen (siehe Kinder und Jugendliche unterhalb).

Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Rasse

Pharmakokinetische Studien zeigen eine annährend zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC und Cmax bei Asiaten (Japaner, Chinesen, Filipinos, VietRavalsyasen und Koreaner) im Vergleich zu Kaukasiern. Inder zeigen eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC und Cmax. Eine bevölkerungsbe­zogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgrup­pen.

Niereninsuffi­zienz

In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades hatte eine leichte bis mäßige Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmeta­boliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (CrCl <30ml/min) zeigten eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der N-Desmethylmeta­bolitkonzentra­tion im Vergleich zu gesunden Probanden. Steady-state Plasmakonzentra­tionen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als im Vergleich zu gesunden Probanden.

Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch muss Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaprotein­bindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten unterschiedlicher Schweregrade von Leberfunktion­sstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Belastung bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh Scores von 8 und 9) eine Erhöhung der systemischen Exposition um mindestens das 2-fache im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh Scores. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh Scores über 9.

Ca. 70 % von Valsartan werden in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden besonders in der unveränderten Form. Valsartan unterliegt keiner intensiven Biotransformation, sodass erwartungsgemäß kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktion­sstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nichtbiliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve, AUC, war im Durchschnitt bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsstenose doppelt so groß wie bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine Daten zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter von 10 bis 17 Jahren ist nicht vollständig charakterisiert worden. Eine kleine Studie zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tabletten gegeben) an 18 pädiatrischen Patienten zeigte, dass die Exposition bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition bei erwachsenen Patienten vergleichbar erscheint. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass eine große Abweichung von Dosisproporti­onalität nicht zu erwarten.

In einer Studie an 26 hypertensiven Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben.

Genetischer Polymorphismus:

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA Reduktase-Hemmern, wie Rosuvastatin, hängt von den Transporterpro­teinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit einem SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP)-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin Exposition. Die Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den SLCO1B1 c.521TT bzw. ABCG2 c. 421CC-Genotypen mit einer erhöhten Rosuvastatin Exposition (AUC) assoziiert. Diese spezifischen Genotypen werden in der klinischen Praxis nicht festgestellt, aber bei Patienten bei denen diese Polymorphismen bekannt sind, wird eine geringere tägliche Dosis von Rosuvastatin empfohlen.

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der SerumKaliumspiegel müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelen­twicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6).

Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2 Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägter Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatalen/ju­venilen Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10–35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaf­tswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4–6

Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

Rosuvastatin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Tests bezüglich der Auswirkung auf die hERG-Kaliumkanäle evaluiert. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden zwar nicht in klinischen Studien, jedoch bei Tieren, die einer Studien-adäquaten – und somit für den klinischen Gebrauch möglicherweise relevanten – Dosis ausgesetzt waren, beobachtet: In Toxizitätsstudien mit wiederkehrender Dosierung wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin bedingte histopathologische Veränderungen in der Leber von Mäusen und Ratten bzw. in einem geringeren Ausmaß mit Auswirkungen auf die Gallenblase von Hunden beobachtet. Es wurden keine ähnlich gearteten Veränderungen bei Affen festgestellt. Des Weiteren wurde eine toxische Reaktion in den Hoden von Affen, und bei einer höheren Dosierung in jenen von Hunden beobachtet. Bei Ratten wurde eine Reproduktionsto­xizität nach einer Gabe an die Muttertiere von toxischen Dosen, deren systemische Exposition um ein Vielfaches höher als der therapeutische Expositionslevel waren, beobachtet. Die Auswirkungen waren eine Reduktion von Gewicht und Anzahl der geborenen bzw. überlebenden Jungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Filmtabletten­kern:

mikrokristalline Cellulose

Lactose Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses wasserfreies Silicium

Magnesiumstearat

Mannitol

Povidon K25

Natriumlaurilsulfat

gelbes Eisenoxid (E172)

Filmüberzug von 10 mg/80 mg und 20 mg/80 mg

Poly(vinyl) Alkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

rotes Eisenoxid (E172)

Filmüberzug von 10 mg/160 mg

Poly(vinyl) Alkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

rotes Eisenoxid (E172)

gelbes Eisenoxid (E172)

Filmüberzug von 20 mg/160 mg Poly(vinyl) Alkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

gelbes Eisenoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, und 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ravalsya 10 mg/80 mg Filmtabletten 137486

Ravalsya 20 mg/80 mg Filmtabletten 137489

Ravalsya 10 mg/160 mg Filmtabletten 137487

Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten 137488

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.03.2017

Datum der Verlängerung der Zulassung: 29.09.2021

10. STAND DER INFORMATION

12/2021

Mehr Informationen über das Medikament Ravalsya 20 mg/160 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137488
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka d.d. Novo Mesto, Smarjeska Cesta 6, 8501 Novo Mesto, Slowenien