Rapifen 5 mg - Ampullen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rapifen 1 mg – Ampullen

Rapifen 5 mg – Ampullen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 0,5 mg Alfentanil als Alfentanilhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml enthält 9 mg Natriumchlorid

Rapifen 1 mg – Ampullen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Rapifen 5 mg Ampullen enthalten 35,4 mg Natrium pro 10 ml, was 1,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Rapifen ist eine sterile, klare, farblose, konservierungsmit­telfreie, isotonische wässrige Lösung (pH 4,3 – 6,0).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rapifen ist bei Erwachsenen indiziert zur Anwendung

als Opioid-Analgetikum in der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhe­sie.

Infolge seiner schnellen und kurzen Wirkungsdauer ist Rapifen insbesondere als OpioidAnalgetikum für kurz dauernde und ambulante Eingriffe geeignet, aber auch als Analgetikumzusatz für Eingriffe von mittlerer und längerer Dauer, da Perioden mit erhöhter Schmerzintensität mittels Injektion kleiner Rapifen-Wiederholungsdosen oder durch Anpassung der Infusionsgeschwin­digkeit üblicherweise überbrückt werden können.

Bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen ist Rapifen indiziert als

Opioid-Analgetikum gemeinsam mit einem Hypnotikum zur Einleitung einer Anästhesie Opioid-Analgetikum in Zusammenhang mit Allgemeinanästhesie (sowohl für kurz dauernde als auch lang dauernde operative Eingriffe).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Rapifen wird als Bolus-Dosis (für kurz dauernde Eingriffe), als fraktionierte Bolus-Dosis oder als Infusion (für lang dauernde schmerzhafte operative Eingriffe) verwendet.

Die Dosis von Rapifen wird individuell entsprechend dem Alter, Körpergewicht, Allgemeinzustand, der zu Grunde liegenden Pathologie, dem Gebrauch von anderen Arzneimitteln sowie der Art des Eingriffs und der Anästhesie bestimmt.

Zur Vorbeugung von Bradykardie kann eine geringe Dosis eines anticholinergen Mittels intravenös unmittelbar vor der anästhetischen Induktion verabreicht werden.

Erwachsene

1. Bei Anwendung als anästhetisches Induktionsmittel:

Rapifen ist sequenziell mit einer Standarddosis eines Hypnotikums, wie Propofol oder Thiopental, zur Einleitung einer Anästhesie zu verabreichen. Die empfohlene Dosis bei gesunden Erwachsenen beträgt 10–40 Mikrogramm/kg Rapifen als Bolusinjektion. Bei älteren Patienten oder Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand wird eine reduzierte initiale Dosis empfohlen.

2. Bei Eingriffen kürzer als 10 Minuten:

In niedriger Dosis eignet sich Rapifen gut für kleinere, kurz dauernde operative Eingriffe und für ambulante Patienten, wobei das Vorhandensein einer kardiopulmonalen Überwachungsau­sstattung Voraussetzung ist.

Eine intravenöse Bolus-Dosis von 7–15 Mikrogramm/kg Körpergewicht (1 bis 2,1 ml/70 kg) ist üblicherweise für Eingriffe, die weniger als 10 Minuten dauern, ausreichend. Wenn der Eingriff länger als 10 Minuten dauert, werden weitere Repetitionsdosen von 7–15 Mikrogramm/kg Körpergewicht (1 bis 2,1 ml/70 kg) alle 10 bis 15 Minuten oder nach Bedarf verabreicht.

Obwohl Beatmungsgeräte verfügbar sein müssen, ist die Spontanatmung in den meisten Fällen bei langsamer Injektion von 7 Mikrogramm/kg (1 ml/70 kg) oder darunter aufrechtzuerhalten; die empfohlenen Repetitionsdosen sind dann 3,5 Mikrogramm/kg (0,5 ml/70 kg).

Falls postoperative Nausea auftritt, ist sie meistens von relativ kurzer Dauer und kann durch konventionelle Maßnahmen normalerweise kontrolliert werden.

3. Bei Eingriffen von 10–60 Minuten Dauer:

Die initiale intravenöse Bolus-Dosis wird der erwarteten Dauer des operativen Eingriffes wie folgt angepasst:

Dauer des Eingriffs (min)	Rapifen i.v. Bolus-Dosis
	Mikrogramm/ kg	ml/70 kg
10 – 30	10 – 30	1,4 — 4,2
30 – 60	30 – 50	4,2 — 7,0

Falls die Operation länger dauert oder mit erhöhter Schmerzintensität zu rechnen ist, ist die Analgesie wie folgt aufrechtzuerhalten:

entweder mit fraktionierter Bolus-Dosis von 10–15 Mikrogramm/kg Körpergewicht (1,4 bis 2,1 ml/70 kg) Rapifen (um einer postoperativen Atemdepression vorzubeugen, soll die letzte Rapifen-Dosis nicht innerhalb der letzten 10 Minuten der Operation verabreicht werden); oder mit einer Rapifen-Infusion von 1 Mikrogramm/kg/min (0,14 ml/70 kg/min), bis 5–10 Minuten vor dem Operationsende.

Perioden mit erhöhter Schmerzintensität können mittels Injektion kleiner Rapifen-Wiederholungsdosen oder durch zeitweise Erhöhung der Infusionsgeschwin­digkeit leicht überbrückt werden.

Wenn die Anästhesie durch andere Wirkstoffe ergänzt wird, können geringere Dosen Rapifen angewendet werden.

Falls Rapifen ohne N2O/O2, Luft/O2 oder ohne andere Inhalationsanästhe­tika angewendet wird, ist die Erhaltungsdosis zu erhöhen.

4. Bei Eingriffen länger als 60 Minuten:

Rapifen kann als die analgetische Komponente der Anästhesie für operative Eingriffe längerer Dauer und insbesondere, wenn eine schnelle Extubation erwünscht ist, verwendet werden. Eine optimale Analgesie und Stabilität können durch Anwendung einer individuell angepassten intravenösen Anfangsdosis und durch Anpassung der Infusionsgeschwin­digkeit an die Operationsstimuli und die klinischen Reaktionen des Patienten aufrechterhalten werden.

Für Operationen am Erwachsenen von 2-stündiger oder längerer Dauer haben sich z.B. folgende Verabreichungssche­mata bewährt:

a) langsame i.v. Bolusgabe von 10 mg Rapifen („Loadingdosis“) und sofort anschließende Rapifen-Infusion mit konstanter Infusionsrate von 0,15 mg/min bis jeweils ca. 5–10 Minuten vor Operationsende. b) Schnellinfusion von Rapifen 1,5 mg/min über 10 Minuten („Loadingdosis“) und sofort anschließende Erhaltungsinfusion mit konstanter Infusionsrate von 0,15 mg/min bis jeweils ca. 5–10 Minuten vor Operationsende.

Diese beiden Methoden erlauben eine Intubation ohne nennenswerten Blutdruckanstieg, ermöglichen ein schnelles Erreichen von klinisch wirksamen und konstanten Plasmaspiegeln und nach Abstellen der Infusion ein schnelles Erwachen.

Kinder und Jugendliche

Selbst für kurze Eingriffe sollen Geräte für eine Unterstützung der Atmung, zur Anwendung auch bei spontan atmenden Kindern, für alle Altersklassen verfügbar sein.

Es liegen nur begrenzt Daten zu Kindern, insbesondere bei jenen zwischen 1 Monat und 1 Jahr, vor (siehe Abschnitt 5.2).

Neugeborene (0 bis 27 Tage): Die Pharmakokinetik ist bei Neugeborenen, insbesondere Frühgeborenen, sehr variabel. Die Plasmaclearance und Proteinbindung sind geringer, so dass eventuell eine niedrigere Rapifen-Dosis benötigt wird. Neugeborene sollen eng überwacht und die Rapifen-Dosis nach dem Ansprechen titriert werden.

Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate): Die Plasmaclearance kann bei Säuglingen und Kleinkindern im Vergleich zu Erwachsenen erhöht sein. Zur Aufrechterhaltung der Analgesie muss die Infusionsrate von Rapifen eventuell erhöht werden.

Kinder (2 bis 11 Jahre): Die Plasmaclearance kann bei Kindern leicht erhöht sein, so dass die Infusionsrate eventuell erhöht werden muss.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre): Bei Jugendlichen entspricht die Pharmakokinetik von Rapifen der bei Erwachsenen, somit sind keine spezifischen Dosierungsempfeh­lungen notwendig.

Dosierungsempfeh­lungen für Kinder und Jugendliche

Durch die große Variabilität des Ansprechens auf Alfentanil ist es schwierig, für jüngere Kinder Dosierungsempfeh­lungen zu geben. Für ältere Kinder wird ein Bolus von 10 bis

20 Mikrogramm/kg Alfentanil zur Einleitung der Anästhesie (d. h. zur Ergänzung von Propofol oder einer Inhalationsnarkose) oder als Analgetikum als angemessen erachtet. In angemessenen Abständen können zusätzliche Injektionen von 5 bis 10 Mikrogramm/kg Alfentanil verabreicht werden.

Zur Aufrechterhaltung der Analgesie bei Kindern während einer Operation kann eine Rapifen-Infusion mit einer Rate von 0,5–2 Mikrogramm/kg/min verabreicht werden. Die Dosis muss nach den Bedürfnissen jedes individuellen Patienten auf- oder abtitriert werden. Wenn Alfentanil mit einem intravenösen Anästhetikum kombiniert wird, beträgt die empfohlene Dosis ungefähr 1 Mikrogramm/kg/min.

Wenn Rapifen Neugeborenen oder sehr jungen Kindern verabreicht wird, kann ein erhöhtes Risiko für respiratorische Komplikationen und Muskelrigidität bestehen. Notwendige Vorsichtsmaßnahmen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Ältere und geschwächte Patienten

Die Initialdosis ist bei älteren (> 65 Jahren) und geschwächten Patienten entsprechend zu reduzieren. Die Wirkung der Initialdosis ist bei der Errechnung der weiteren Dosen zu beachten.

Art der Anwendung:

Zur intravenösen Anwendung

Alfentanil ist sowohl als i.v.-Injektion des unverdünnten Arzneimittels als auch zur Verabreichung mittels Infusion (gelöst in NaCl- oder Glukoseinfusionen) vorgesehen.

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln, ausgenommen mit NaCl- und Glukoseinfusionen gemischt werden. Solche Verdünnungen sind mit Plastikinfusi­onssets kompatibel. Sie sind innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung zu verbrauchen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Morphinomimetika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei allen potenten Opioiden:

Eine Atemdepression ist dosisabhängig und kann durch einen spezifischen Antagonisten völlig behoben werden, wobei zusätzliche Dosen notwendig werden können, da die Atemdepression länger als die Wirkung des Opioidantagonisten andauern kann. Eine profunde Anästhesie wird von ausgeprägter Atemdepression und dem Verlust des Bewusstseins begleitet, die in der postoperativen Phase anhalten oder wiederkehren können. Daher müssen die Patienten unter geeigneter Überwachung bleiben. Eine Reanimationsau­sstattung sowie Opioidantagonisten sollen jederzeit zur Verfügung stehen. Hyperventilation während der Anästhesie kann das Ansprechen des Patienten auf CO2 und somit die postoperative Atemsituation negativ beeinflussen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rapifen und zentral dämpfenden Arzneimitteln, besonders Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln, bei spontan atmenden Patienten kann das Risiko für tiefe Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod erhöhen. Falls die Entscheidung über die gleichzeitige Anwendung von Rapifen mit zentral dämpfenden Arzneimitteln, besonders Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln getroffen wird, ist von beiden Arzneimitteln die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten Zeitraum der gleichzeitigen Anwendung zu verabreichen. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und tiefer Sedierung zu beobachten. In dieser Hinsicht wird strengstens empfohlen, Patienten und das Pflegepersonal zu informieren, um diese Symptome zu erkennen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Arzneimittelab­hängigkeit und Missbrauchspo­tential

Toleranz, körperliche und psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entwickeln. Die Risiken sind bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Substanzmissbrauch (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Sucht) oder psychischen Erkrankungen (z. B. schwerer Depression) erhöht. Bei Patienten unter chronischer Opioid-Therapie oder mit anamnestisch bekanntem Opioid-Missbrauch könnte eine höhere Dosis erforderlich sein.

Alfentanil kann auf ähnliche Weise wie andere Opioidagonisten missbraucht werden. Missbrauch von Rapifen kann zu Überdosierung und / oder Tod führen. Personen mit erhöhtem Risiko für Opioidmissbrauch können weiterhin angemessen mit Rapifen behandelt werden.

Entzugssyndrom

Abruptes Absetzen oder eine signifikante Dosisreduktion von Opioiden kann zu akuten Entzugssymptomen führen.

Neonatales Arzneimittelen­tzugssyndrom

Wenn Frauen während der Schwangerschaft chronisch Opioide einnehmen, besteht das Risiko, dass bei ihren Neugeborenen ein Neugeborenenen­tzugssyndrom auftritt. Neugeborene, die chronisch Opioiden ausgesetzt sind, können auch ein Neugeborenenen­tzugssyndrom aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.6).

Eine, auch die Atemmuskulatur betreffende, Muskelrigidität kann auftreten und kann durch folgende Maßnahmen vermieden werden: langsame i.v. Injektion (normalerweise bei niedriger Dosierung ausreichend), Prämedikation mit Benzodiazepinen und Verabreichung von Muskelrelaxanzien. Nichtepileptische Myoklonien können auftreten.

Bei ungenügender Gabe von anticholinergen Mitteln oder wenn Rapifen in Kombination mit nicht-vagolytischen Muskelrelaxanzien verabreicht wird, kann es zum Auftreten von Bradykardie und manchmal zum Herzstillstand kommen. Die Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

Opioide können Hypotonie, vor allem bei hypovolämischen Patienten, hervorrufen. Entsprechende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines stabilen arteriellen Druckes sind zu ergreifen.

Die Verabreichung rascher Bolus-Injektionen von Opioiden sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Gehirndurchblutung vermieden werden; bei solchen Patienten wurde gelegentlich der transiente Abfall im mittleren arteriellen Druck von einer kurz dauernden Reduktion des zerebralen Perfusionsdrucks begleitet.

Es empfiehlt sich, bei älteren oder geschwächten Patienten die Dosis zu reduzieren. Opioide sollten bei Patienten mit unkontrollierter Hypothyreose, pulmonalen Erkrankungen, Leber-und/oder Niereninsuffizienz, bei Alkoholismus und bei Beeinträchtigung der Atemfunktion vorsichtig titriert werden. Für diese Patienten ist auch eine längere postoperative Beobachtung angezeigt.

Alfentanil ist auf Grund seiner chemischen Struktur und seiner morphinomimetischen Eigenschaften ein Suchtgift. Wird Alfentanil – wie vorgesehen – ausschließlich intraoperativ als Anästhetikum eingesetzt, ist mit Gewöhnungseffekten nicht zu rechnen.

Opioid-induzierte Hyperalgesie

Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) ist eine paradoxe Reaktion auf ein Opioid, insbesondere bei hohen Dosen oder bei chronischer Anwendung, bei der die Schmerzwahrnehmung trotz stabiler oder erhöhter Opioidexposition zunimmt. Es unterscheidet sich von der Toleranz, bei der höhere Opioiddosen erforderlich sind, um die gleiche analgetische Wirkung zu erzielen oder wiederkehrende Schmerzen zu behandeln. OIH kann sich in verstärkter Schmerzintensität, allgemeineren (d.h. weniger fokalen) Schmerzen oder Schmerzen durch gewöhnliche (d.h. nicht schmerzhafte) Reize (Allodynie) ohne Anzeichen eines Fortschreitens der Krankheit manifestieren. Bei Verdacht auf OIH sollte die Opioiddosis nach Möglichkeit verringert oder ausgeschlichen werden.

Pädiatrische Population

Es ist mit einem höheren Risiko von respiratorischen Komplikationen zu rechnen, wenn Rapifen bei Neugeborenen und sehr kleinen Kindern verabreicht wird, als wenn es bei älteren Kindern oder Erwachsenen verwendet wird. Aus diesem Grund sollen junge pädiatrische Patienten sofort nach Beginn der Verabreichung von Rapifen überwacht werden. Beatmungsgeräte sollen für Kinder aller Altersstufen verfügbar sein, auch für kurze Eingriffe bei spontan atmenden Kindern.

Wenn Rapifen bei Neugeborenen und sehr kleinen Kindern angewendet wird, soll die gleichzeitige Verabreichung eines Muskelrelaxans wegen des Risikos der Muskelrigidität in Betracht gezogen werden. Um sicherzustellen, dass die Spontanatmung wieder hergestellt ist, sind alle Kinder über einen ausreichenden Zeitraum nach Absetzen der Behandlung mit Rapifen zu überwachen.

Aufgrund der unterschiedlichen Pharmakokinetik bei Neugeborenen kann eine geringere Dosis von Rapifen erforderlich sein. Neugeborene sollen engmaschig überwacht und die Rapifendosis je nach Ansprechen titriert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Rapifen 1 mg – Ampullen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Rapifen 5 mg Ampullen enthalten 35,4 mg Natrium pro 10 ml, was 1,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Die Anwendung des Arzneimittels Rapifen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einige Substanzen, wie Barbiturate, Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel, Neuroleptika, Allgemeinanästhe­tika und andere zentrale, nicht-selektiv wirksame Mittel (z.B. Alkohol), können die atemdepressive Wirkung von Narkotika potenzieren (siehe auch Abschnitt 4.4).

Daher sollte bei Verabreichung dieser zentral dämpfenden Substanzen die Rapifen-Dosis herabgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Rapifen bei spontan atmenden Patienten kann das Risiko für Atemdepression, tiefe Sedierung, Koma und Tod erhöhen.

Wirkung von Rapifen auf andere Arzneimittel

Nach Rapifen-Gabe soll die Dosis anderer zentralwirksamer Mittel reduziert werden. Dies ist insbesondere nach einer Operation von Bedeutung, da eine tiefe Analgesie von einer merklichen Atemdepression begleitet wird, die während der postoperativen Periode anhalten oder wieder auftreten kann. Die Anwendung eines zentral dämpfenden Arzneimittels, wie eines Benzodiazepins oder verwandten Arzneimittels, während dieser Periode kann das Risiko einer Atemdepression überproportional erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren

Alfentanil wird hauptsächlich über das humane Cytochrom P450 3A4-Enzym metabolisiert. In-vitro Daten lassen darauf schließen, dass auch andere potente Cytochrom P450 3A4-Enzym-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) den Metabolismus von Alfentanil hemmen können. Humankinetische Daten zeigen, dass der Metabolismus von Alfentanil durch Fluconazol, Erythromycin, Diltiazem und Cimetidin (bekannte Cytochrom P450 3A4-Enzym-Inhibitoren) gehemmt werden kann. Dadurch könnte sich das Risiko einer verlängerten oder verzögerten Atemdepression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen erfordert eine besonders sorgfältige Behandlung und Überwachung des Patienten; insbesondere kann eine Herabsetzung der Rapifen-Dosis erforderlich sein.

Monoaminooxydase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Üblicherweise wird empfohlen, eine Behandlung mit MAO-Hemmern zwei Wochen vor einem operativen Eingriff oder einer Anästhesie zu unterbrechen.

Serotonin-Syndrom

Das Risiko für die Entstehung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs) oder Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) erhöht sein.

Wirkung von Alfentanil auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Die Plasmakonzentra­tionen von Propofol sind in Kombination mit Rapifen um 17% höher als ohne Rapifen. Die gleichzeitige Anwendung von Alfentanil und Propofol kann eine Dosisreduktion von Rapifen erfordern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl bei tierexperimentellen Untersuchungen weder teratogene noch akute embryotoxische Effekte festgestellt wurden, liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit). Daher sind während der Schwangerschaft mit der nötigen Vorsicht die Vorteile einer Behandlung gegen die möglichen Risiken abzuwägen.

Die chronische Anwendung eines Opioids während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen eine Arzneimittelab­hängigkeit verursachen, die zum Neugeborenenen­tzugssyndrom führt.

Die i.v. Anwendung in der Geburtshilfe (einschließlich Sectio) wird nicht empfohlen, da Rapifen die Plazentaschranke passiert und die Spontanatmung des Neugeborenen unterdrücken kann. Wird Rapifen trotzdem angewendet, müssen, falls erforderlich, Beatmungsgeräte für Mutter und Kind sofort verfügbar sein. Ein Antidot für das Kind muss immer zur Hand sein.

Die Halbwertszeit des Opioidantagonisten kann kürzer sein als die Halbwertszeit von Alfentanil, daher kann eine wiederholte Verabreichung des Opioidantagonisten notwendig werden.

Anwendung während der Stillzeit

Rapifen geht in die Muttermilch über, daher soll innerhalb von 24 Stunden nach Rapifen-Verabreichung nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rapifen hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wird empfohlen, dass Patienten frühestens 24 Stunden nach Verabreichung von Rapifen die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wieder aufnehmen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Rapifen wurde an 1157 Patienten in 18 klinischen Studien untersucht.

Alfentanil wurde als Mittel zur Narkoseeinleitung oder Aufrechterhaltung zur Allgemeinanästhesie in kurzen, mittleren und langen chirurgischen Eingriffen verabreicht. Die Sicherheitsdaten stammen von Patienten, die mindestens eine Dosis Alfentanil erhielten. Basierend auf zusammengefassten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5% Inzidenz): Übelkeit (17%), Erbrechen (14%), Apnoe (8,6%), Bewegungsstörung (7,9%) und Bradykardie (5,4%).

Nebenwirkungen (einschließlich der oben angeführten), die entweder in klinischen Studien oder während der Postmarketing-Erfahrung mit Rapifen berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Häufigkeiten in der Tabelle sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig >1/10

Häufig >1/100 und <1/10

Gelegentlich >1/1.000 und <1/100

Selten >1/10.000 und <1/1.000

Sehr selten <1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

| Systemorganklasse | Häufigkeit: Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten: allergische Reaktionen (inklusive anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen und Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig: Euphorische Stimmungslage Selten: Agitation, Weinen Sehr selten: Desorientiertheit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Bewegungsstörung, Schwindel, Benommenheit, Dyskinesie Gelegentlich: Kopfschmerzen, Somnolenz, fehlende Reizantwort Sehr selten: Bewusstlosigkeit (postoperativ), Krampfanfälle, Myoklonien
Augenerkrankungen	Häufig: Sehstörungen Sehr selten: Miosis
Herzerkrankungen	Häufig: Bradykardie, Tachykardie Gelegentlich: Arrhythmie, Herzfrequenz erniedrigt Sehr selten: Herzstillstand
Gefäßerkrankungen	Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Blutdruck erniedrigt, Blutdruck erhöht Selten: Venenschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Apnoe Gelegentlich: Singultus, Hyperkapnie, Laryngospasmus, Atemdepression (mit möglicher Todesfolge) Selten: Bronchospasmus, Epistaxis Sehr selten: Atemstillstan­d, Husten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hyperhidrose Selten: Pruritus Sehr selten: Erythem, Rash
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Häufig: Muskelrigidität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig: Schüttelfrost, Schmerz am Verabreichungsort, Müdigkeit Gelegentlich: Schmerz Sehr selten: Fieber
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig: Schmerz bei der Verabreichung Gelegentlich: Postoperative Agitation, Atemwegskompli­kation durch die Anästhesie, Postoperative Verwirrtheit Selten: Neurologisch anästhetische Komplikation, Komplikation bei der Verabreichung, Komplikation bei endotrachealer Intubation

Pädiatrische Population

Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen, mit folgenden Ausnahmen:

Obwohl die Anzahl von Neugeborenen in klinischen Studien sehr gering war, wurde milde bis mäßige Muskelrigidität häufig beobachtet. Schwere Rigidität und Zuckungen können auftreten und von vorübergehenden Atemstörungen begleitet werden, besonders bei hohen Dosen von Rapifen oder nach rascher Gabe einer intravenösen Injektion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Rapifen-Überdosierung manifestiert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Atemdepression kann auftreten, die im Schweregrad von Bradypnoe bis Apnoe variieren kann.

Behandlung

Im Falle einer Hypoventilation oder einer Apnoe sollte Sauerstoff verabreicht und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchgeführt werden. Ein spezifischer Opioidantagonist muss immer zur Verfügung stehen, um gegebenenfalls die Atemdepression zu beheben. Dies schließt die Anwendung von rascher greifenden Gegenmaßnahmen nicht aus. Die Atemdepression kann länger als die Wirkung des Antagonisten anhalten, so dass zusätzliche Dosen notwendig sein können.

Sollte die Atemdepression zusammen mit einer Muskelrigidität auftreten, könnte ein intravenös zu verabreichendes Muskelrelaxans erforderlich werden, um die assistierte oder kontrollierte Beatmung zu erleichtern.

Der Patient ist sorgfältig zu überwachen; auf die Körpertemperatur und adäquate Flüssigkeitszufuhr ist zu achten. Falls ernste oder anhaltende Hypotonie auftritt, sollte die Möglichkeit einer Hypovolämie in Erwägung gezogen und durch entsprechende parenterale Flüssigkeitszufuhr reguliert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Allgemeinanästhe­tika, Opioidanästhetika

ATC-Code: N01AH02

Wirkmechanismus

Alfentanil ist ein potentes und kurz wirkendes Opioid-Analgetikum mit schnellem Wirkungseintritt, chemisch verwandt mit Fentanyl. Nach intravenöser Verabreichung von Alfentanil setzt die Wirkung nahezu unmittelbar ein, der Wirkungseintritt von Alfentanil ist ca. 4× schneller als der von äquianalgetischen Dosen von Fentanyl. Die stärkste analgetische und atemdepressive Wirkung tritt innerhalb von 1–2 Minuten ein (30 Minuten mit Morphin).

Die Analgesiedauer von Alfentanil ist ca. 3× kürzer als die von äquianalgetischen Dosen von Fentanyl und ist eindeutig dosisabhängig. Für länger als 60 Minuten dauernde Analgesien ist die Verabreichung als Infusion vorzuziehen. Die depressive Wirkung auf die Respirationsrate sowie auf die alveoläre Belüftung ist kürzer als die von Fentanyl; in den meisten Fällen hält die Analgesie länger als die atemdepressive Wirkung an. Dauer und Stärke der Atemdepression steigen im Allgemeinen mit der Dosis.

So wie andere Opioid-Analgetika auch, kann Alfentanil abhängig von Dosis und Verabreichungsges­chwindigkeit Muskelrigidität, Euphorie, Miosis und Bradykardie hervorrufen.

Bei Dosen bis zu 200 Mikrogramm/kg war weder ein signifikanter Anstieg der Histaminspiegel noch der klinische Nachweis einer Histaminfreisetzung festzustellen.

Die Erholung nach Alfentanil Verabreichung erfolgt normalerweise rasch und mit einer geringen Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.

Alle Wirkungen von Alfentanil können durch die Gabe eines spezifischen Antagonisten behoben werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alfentanil ist ein synthetisches Opoid mit p-agonistischer Wirkung zur ausschließlich intravenösen Verabreichung.

Verteilung

Die sequenziellen Verteilungshal­bwertszeiten von Alfentanil sind 0,4–2,2 Minuten und 8–32 Minuten. Der niedrige Ionisierungsgrad (11% bei einem pH-Wert von 7,4) trägt zu einer raschen, aber begrenzten Verteilung im Gewebe bei. Das beobachtete Verteilungsvolumen liegt bei 1,274,81 l (Verteilungsvolumen des zentralen Kompartments) und bei 12,1–98,2 l (Verteilungsvolumen bei Steady-state-Bedingungen). Die Plasmaprotein­bindung von Alfentanil liegt bei 92%.

Biotransformation

Alfentanil wird vor allem in der Leber metabolisiert. Nur 1% von Alfentanil erscheint unverändert im Urin. Die Metaboliten sind inaktiv und werden zu 70–80% im Urin ausgeschieden.

Elimination

Alfentanil wird nach intravenöser Verabreichung schnell eliminiert. Es wurde über terminale Eliminationshal­bwertszeiten von 83–223 Minuten berichtet. Die durchschnittliche PlasmaClearance beträgt bei Personen unter 40 Jahren 356 ml/min und nimmt über 40 Jahre ungefähr 8% pro Dekade ab.

Nur 1% Alfentanil wird unverändert im Harn ausgeschieden. Wenn der Steady-state nach der Infusion erreicht ist, bleibt die Eliminationshal­bwertszeit unverändert. Wird die Verabreichung unterbrochen, wacht der Patient rasch und ohne Opioidnachwir­kungen auf.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Daten bei Kindern sind begrenzt. Die Werte für die pharmakokinetischen Parameter sind in der untenstehenden Tabelle zu finden.

Pharmakokinetische Parameter von Alfentanil bei Kindern
	t 1/2ß (h)	CL (ml/kg/min)	Vd ss (l/kg)
Frühgeborene (0–27 Tage) Schwangerschaf­tswoche: 25–40; n= 68	0,7–8,8	0,9–8,4	0,3–1,2
Neugeborene (0–27 Tage) Schwangerschaf­tswoche: 35–41; n= 18	4,1–5,5	1,7–3,2	0,5–0,8
Kleinkinder 28 Tage – 23 Monate; n= 34	0,9–1,2	7,7–13,1	0,4–1,1
Kinder 2–11 Jahre; n= 32	0,7–1,3	4,7–10,2	0,2–1,0
Jugendliche 12–14 Jahre; n= 3	1,1–1,9	5,5–7,4	0,3–0,6

Die Daten für Neugeborene, Kleinkinder und Kinder sind Mittelwerte.

CL = Clearance, Vdss= Distributionsvo­lumen zum Steady-state, t1/2ß = Eliminationshal­bwertszeit.

Bei Neugeborenen beträgt die Proteinbindung 75% und erhöht sich bei Kindern bis zu 85%. Die pharmakokinetische Information zur Anwendung von Alfentanil bei Kindern ist begrenzt. Alfentanil wird durch CYP3A4 metabolisiert. CYP3A4 Aktivität bei Neugeborenen ist gering, steigt nach der Geburt und erreicht bei einem Alter von 1 Monat 30 bis 40% der Erwachsenenspiegel. Die CYP3A4 Aktivität steigt weiter bis 45% bei 6 Monaten, 80% bei 12 Monaten und erreicht den Erwachsenenspiegel bei einem Alter von 6 Jahren.

Leberfunktion­sstörung

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 50 Mikrogramm/kg ist die terminale Halbwertszeit bei zirrhotischen Patienten signifikant länger als in der Kontrollgruppe.

Das Distributionsvo­lumen bleibt unverändert. Die freie Fraktion Alfentanil steigt bei zirrhotischen Patienten auf 18,5% verglichen mit 11,5% in der Kontrollgruppe. Dieser Anstieg der freien Fraktion Alfentanil zusammen mit einer Reduktion der Clearance von 3,06 ml/min/kg in der Kontrollgruppe auf 1,6 ml/min/kg bei zirrhotischen Patienten resultiert in einer verlängerten und verstärkten Wirkung (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Das Distributionsvo­lumen und die Clearance der freien Fraktion ist ähnlich bei Patienten mit Nierenversagen und in der gesunden Kontrollgruppe. Die freie Fraktion Alfentanil steigt bei Patienten mit Nierenversagen auf 12,4 bis 19% verglichen mit 10,3 bis 11% in der Kontrollgruppe. Dies kann zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Alfentanil hat eine große Sicherheitsbreite. Bei Ratten beträgt das Verhältnis der LD50 / ED50 für Alfentanil 1080, verglichen mit 4,8 für Pethidin, 69,5 für Morphin und 281,8 für Fentanyl.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Verdünnte Lösungen sind innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung zu verbrauchen. Restmengen sind zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zwischen 15°C und 30°C lagern.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ I Glasampullen, die 2 ml bzw. 10 ml Injektionslösung enthalten.

Packungsgrößen:</e­m>

Rapifen 1 mg – Ampullen: 5 × 2 ml

Rapifen 5 mg – Ampullen: 5 × 10 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln, ausgenommen mit NaCl- und Glukoseinfusionen gemischt werden. Solche Verdünnungen sind mit Plastikinfusi­onssets kompatibel.

Beim Öffnen der Ampulle sind Handschuhe zu tragen.

1. Die Ampulle zwischen Daumen und Zeigefinger halten, wobei das Ende der Ampulle frei bleibt.

2. Mit der anderen Hand das Ende der Ampulle halten, indem der Zeigefinger gegen den Ampullenhals drückt und der Daumen auf den Farbpunkt parallel zum Identifizierun­gsfarbring.

3. Den Daumen auf den Punkt haltend wird das Ende der Ampulle abgebrochen, wobei der andere Teil der Ampulle fest in der Hand gehalten wird.

Bei unbeabsichtigtem Hautkontakt soll der betroffene Bereich durch Spülungen mit Wasser behandelt werden. Die Verwendung von Seife, Alkohol und anderen Reinigungsmitteln, die chemische oder physikalische Abrasionen der Haut verursachen können, ist zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Piramal Critical Care B.V.

Rouboslaan 32

2252 TR

Voorschoten

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Rapifen 1 mg – Ampullen: 1–18255

Rapifen 5 mg – Ampullen: 1–18256

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. März 1987

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Mai 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2021

Mehr Informationen über das Medikament Rapifen 5 mg - Ampullen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-18256
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Piramal Critical Care B.V., Rouboslaan 32, 2252 TR Voorschoten, Niederlande