Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ramipril G.L. 1,25 mg - Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten
Ramipril G.L. 2,5 mg-Tabletten
Ramipril G.L. 5 mg-Tabletten
Ramipril G.L. 10 mg-Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten
1 Tablette enthält 1,25 mg Ramipril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 79,5 mg Lactose-Monohydrat und 0,402 mg Natrium.
Ramipril G.L. 2,5 mg-Tabletten
1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 158,8 mg Lactose-Monohydrat und 0,806 mg Natrium.
Ramipril G.L. 5 mg-Tabletten
1 Tablette enthält 5 mg Ramipril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 96,47 mg Lactose-Monohydrat und 1,444 mg Natrium.
Ramipril G.L. 10 mg-Tabletten
1 Tablette enthält 10 mg Ramipril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 193,2 mg Lactose-Monohydrat und 3,188 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten
Weiße kapselförmige Tabletten.
Ramipril G.L. 2,5 mg-Tabletten
Gelbe kapselförmige Tabletten mit Bruchkerbe und der Prägung R2 auf einer Seite und eingekerbten Rändern.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Ramipril G.L. 5 mg-Tabletten
Rosa kapselförmige Tabletten mit Bruchkerbe und der Prägung R3 auf einer Seite und eingekerbten Rändern.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Ramipril G.L. 10 mg-Tabletten
Weiße kapselförmige Tabletten mit Bruchkerbe und der Prägung R4 auf einer Seite und eingekerbten Rändern.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Behandlung der Hypertonie.
– Kardiovaskuläre Prävention: Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit:
o manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder
o Diabetes und zusätzlich mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor (siehe Abschnitt 5.1).
– Behandlung von Nierenerkrankungen:
o beginnende glomeruläre diabetische Nephropathie mit Mikroalbuminurie,
o manifeste glomeruläre diabetische Nephropathie mit Makroproteinurie bei Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor (siehe Abschnitt 5.1),
o manifeste glomeruläre nicht diabetische Nephropathie mit Makroproteinurie > 3 g/Tag (siehe Abschnitt 5.1).
– Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz
– Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt: Reduktion der Mortalität ab der Akutphase eines Myokardinfarkts bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz, wobei die Therapie mehr als 48 Stunden nach dem akuten Myokardinfarkt begonnen wird.
Ramipril G.L. wird angewendet bei Erwachsenen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Es wird empfohlen, Ramipril G.L. täglich zur selben Tageszeit einzunehmen.
Ramipril G.L. kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Bioverfügbarkeit nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).
Ramipril G.L. muss mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Es darf nicht zerkaut oder zerstoßen werden.
Erwachsene
Mit Diuretika vorbehandelte Patienten
Zu Beginn der Therapie mit Ramipril G.L. kann es zu einer Hypotonie kommen; bei Patienten unter Diuretika ist die Wahrscheinlichkeit höher. In diesem Fall ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel bestehen kann.
Falls möglich ist das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril G.L. abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit Hypertonie, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt wird, ist die Therapie mit Ramipril G.L. mit der Dosis 1,25 mg zu beginnen. Nierenfunktion und Serumkalium sind zu kontrollieren. Die folgende Dosierung von Ramipril G.L. ist entsprechend der Zielvorgabe des Blutdrucks einzustellen.
Hypertonie
Die Dosis wird entsprechend dem Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und den Blutdruckwerten individuell eingestellt.
Ramipril G.L. kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Anfangsdosis:
Die Behandlung mit Ramipril G.L. ist einschleichend zu beginnen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg täglich.
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann es nach Einnahme der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 1,25 mg empfohlen. Die Behandlung ist unter medizinischer Überwachung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.4).
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis kann in Intervallen von zwei bis vier Wochen verdoppelt werden, um die Zielvorgabe des Blutdrucks schrittweise zu erreichen. Die zulässige Höchstdosis Ramipril beträgt 10 mg täglich. Die Dosis wird üblicherweise einmal täglich eingenommen.
Kardiovaskuläre Prävention
Anfangsdosis:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril einmal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert.
Empfohlen wird eine Dosisverdoppelung nach ein bis zwei Behandlungswochen und – nach weiteren zwei bis drei Wochen – eine Erhöhung auf die angestrebte Erhaltungsdosis von 10 mg Ramipril einmal täglich.
Siehe auch die Dosierung bei Patienten unter Diuretika weiter oben.
Behandlung von Nierenerkrankungen
Patienten mit Diabetes und Mikroalbuminurie
Anfangsdosis:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Verdoppelung der einmal täglich verabreichten Dosis auf 2,5 mg nach zwei Wochen und auf 5 mg nach weiteren zwei Wochen.
Patienten mit Diabetes und zusätzlich mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor
Anfangsdosis:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril einmal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert.
Empfohlen wird eine Verdoppelung der Tagesdosis auf 5 mg Ramipril nach ein bis zwei Wochen und dann auf 10 mg Ramipril nach weiteren zwei bis drei Wochen. Die angestrebte Tagesdosis beträgt 10 mg.
Patienten mit nicht diabetischer Nephropathie und einer Makroproteinurie > 3 g/Tag
Anfangsdosis:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Verdoppelung der einmal täglich verabreichten Dosis auf 2,5 mg nach zwei Wochen und auf 5 mg nach weiteren zwei Wochen.
Symptomatische Herzinsuffizienz
Anfangsdosis:
Die empfohlene Anfangsdosis für auf Diuretika eingestellte Patienten beträgt 1,25 mg täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Ramipril ist durch Verdoppelung der Dosis alle ein bis zwei Wochen bis auf eine Tageshöchstdosis von 10 mg einzustellen. Es empfiehlt sich, die Dosis auf zwei Gaben täglich aufzuteilen.
Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt mit Herzinsuffizienz
Anfangsdosis:
Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich und wird klinisch und hämodynamisch stabilen Patienten 48 Stunden nach dem Myokardinfarkt drei Tage lang verabreicht. Wird die Anfangsdosis von 2,5 mg nicht vertragen, so ist zwei Tage lang eine Dosis von 1,25 mg zweimal täglich zu verabreichen, ehe die Dosis auf 2,5 mg und im weiteren Verlauf auf 5 mg zweimal täglich erhöht wird. Ist eine Dosissteigerung auf 2,5 mg zweimal täglich nicht möglich, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Siehe auch die Dosierung bei Patienten unter Diuretika weiter oben.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Tagesdosis wird anschließend durch Verdoppelung der Dosis in Intervallen von ein bis drei Tagen bis zum Erreichen der angestrebten Erhaltungsdosis von 5 mg zweimal täglich gesteigert.
Die Erhaltungsdosis wird, wenn möglich, auf zwei Gaben pro Tag verteilt. Ist eine Dosissteigerung auf 2,5 mg zweimal täglich nicht möglich, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz:
Die Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach einem Myokardinfarkt ist begrenzt. Wenn entschieden wird, solche Patienten zu behandeln, wird eine Anfangsdosis von 1,25 mg einmal täglich und besondere Vorsicht bei jeder Dosissteigerung empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Tagesdosis von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist anhand der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) zu bestimmen.
– Bei einer Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min ist eine Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforderlich; die Tageshöchstdosis beträgt 10 mg.
– Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min ist eine Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforderlich; die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg.
– Bei einer Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 ml/min beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg/Tag, die Tageshöchstdosis 5 mg.
Hypertensive Patienten unter Hämodialyse: Ramipril ist kaum dialysierbar; die Anfangsdosis beträgt 1,25 mg/Tag, die Tageshöchstdosis 5 mg; das Arzneimittel ist wenige Stunden nach Abschluss der Hämodialyse zu verabreichen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion darf die Behandlung mit Ramipril G.L. nur unter strenger medizinischer Überwachung eingeleitet werden, die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg Ramipril.
Ältere Patienten
Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten muss die Anfangsdosis niedriger sein und die anschließende Dosiseinstellung allmählicher vorgenommen werden, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist. Es ist eine niedrigere Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril in Erwägung zu ziehen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, 5.2 und 5.3 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
– Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs)),
– Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5),
– Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere,
– Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
– Ramipril darf nicht bei hypotonen oder hämodynamisch instabilen Patienten angewendet werden.
– Gleichzeitige Anwendung von Ramipril G.L. mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
– Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Ramipril G.L. darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4. und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Patientengruppen
Schwangerschaft
Eine Therapie mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) ist während einer Schwangerschaft nicht zu beginnen. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer/AIIRA nicht als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Patienten mit hohem Hypotonierisiko
- Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.
Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z.B. bei folgenden Patienten zu erwarten:
– Patienten mit schwerer Hypertonie,
– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,
– Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose),
– Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere, – Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika),
– Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,
– Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.
Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).
- Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, darf dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.
- Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt
- Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie
In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.
Ältere Patienten
Siehe Abschnitt 4.2.
Operationen
Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzusetzen.
Kontrolle der Nierenfunktion
Die Nierenfunktion ist vor und während der Behandlung zu überwachen und eine entsprechende Dosisanpassung insbesondere in den ersten Behandlungswochen vorzunehmen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.
Angioödeme
Bei Patienten unter ACE-Hemmern einschließlich Ramipril wurde das Auftreten von Angioödemen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Das Risiko eines Angioödems kann bei Patienten erhöht sein, die eine gleichzeitige Medikation einnehmen, die ein Angioödem verursachen kann, wie die sogenannten mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitoren (z.B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) und Vildagliptin oder Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren (wie z.B. Racecadotril).
Die Kombination von Ramipril mit Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril G.L. abzubrechen.
Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril G.L., wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).
Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung
Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung ist ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril G.L. in Erwägung zu ziehen.
Überwachung der Elektrolyte
Hyperkaliämie
Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern wie Ramipril G.L. wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer verhindern die Freisetzung von Aldosteron. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Zu Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht, gehören Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, ältere Patienten (> 70 Jahre), nicht oder unzureichend behandelte Diabetiker oder Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, anwenden, oder Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Acidose. Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, sind diese mit Vorsicht anzuwenden und es ist eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
Hyponatriämie
Das Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurde bei einigen Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, beobachtet.
Es wird empfohlen die Natriumkonzentrationen im Blut bei älteren Patienten und bei Patienten mit einem Risiko für eine Hyponatriämie regelmäßig zu überwachen.
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit dunkler Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei hellhäutigen Patienten.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei Patienten mit dunkler Hautfarbe weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei hellhäutigen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit dunkler Hautfarbe.
Husten
Über Husten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten ist in der Differentialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.
Lactoseintoleranz
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kontraindizierte Kombinationen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Eine Behandlung mit Ramipril darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Einnahme von Sacubitril/Valsartan begonnen werden. Sacubitril/Valsartan darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Einnahme von Ramipril begonnen werden.
Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, ist die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse in Erwägung zu ziehen.
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Kaliumsalze, Heparin, Kalium sparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen (wie Angiotensin-II-Antagonisten, Trimethoprim und Trimethoprim mit einer fest dosierten Kombination mit Sulfamethoxazol, Tacrolimus, Ciclosporin): Es wurde eine erhöhte Inzidenz von Hyperkaliämie beobachtet, daher muss das Serumkalium engmaschig überwacht werden.
Antihypertensiva (z.B. Diuretika) und andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika).
Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (z.B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril schwächen können: Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert.
Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).
Lithiumsalze: ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung herabsetzen, sodass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspiegels erforderlich.
Antidiabetika, einschließlich Insulin: Es kann zu einer Hypoglykämie kommen. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist empfehlenswert.
Nicht-steroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure: Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAR das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen.
mTOR Inhibitoren oder Vildagliptin: Ein erhöhtes Risiko von Angioödemen ist bei Patienten möglich, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mTOR-Inhibitor (z.B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin erhalten. Vorsicht ist daher bei Beginn einer Behandlung geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Neprilysin-(NEP)-Inhibitoren: Ein erhöhtes Risiko für Angioödeme wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-Hemmern (z.B. Racecadotril) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Sacubitril/Valsartan: Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist kontrainduziert, da dies das Risiko eines Angioödems erhöht.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Ramipril G.L. wird während des ersten Schwangerschaftstrimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons (siehe Abschnitt 4.3).
Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt, umzustellen. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer sofort abzusetzen und, falls erforderlich, mit einer alternativen Behandlung zu beginnen.
Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon beim Menschen fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädelossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit einem ACE-Hemmer gekommen sein, werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf eine Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Ramipril während der Stillzeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2), wird Ramipril in der Stillzeit nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ramipril G.L. hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige Nebenwirkungen (z.B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Lenken eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis oder nachfolgenden Dosiserhöhungen nicht ratsam.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Sicherheitsprofil von Ramipril sind anhaltender trockener Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls genannt. Zu schweren Nebenwirkungen gehören Angioödeme, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10),
Häufig (> 1/100 bis < 1/10),
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100),
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000),
Sehr selten (< 1/10.000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Eosinophilie | Rückgang der Leukozytenzahl (einschließlich Neutropenie oder Agranulozytose) oder der Erythrozytenzahl, verringerte Hämoglobinwerte, Rückgang der Thrombozytenzahl | Knochenmarksdepression, Panzytopenie, hämolytische Anämie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer Antikörper | ||||
| Endokrine Erkrankungen | Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) | ||||
| Stoffwechsel und Ernährungsstörungen | Anstieg des Serumkaliums | Anorexie, Appetitlosigkeit | Abfall des Serumnatriums | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depressive Verstimmungen, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen einschließlich Somnolenz | Verwirrtheit | Aufmerksamkeitsstörungen | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel | Vertigo, Parästhesien, Verlust des Geschmackssinns, Geschmacksstörungen | Tremor, Gleichgewichtsstörungen | Zerebrale Ischämie einschließlich ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken, Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten, Gefühl des Brennens, Geruchsstörungen | |
| Augenerkrankungen | Sehstörungen einschließlich | Konjunktivitis |
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| verschwommenen Sehens | |||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Hörstörungen, Tinnitus | ||||
| Herzerkrankungen | Myokardischämie einschließlich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, orthostatischer Blutdruckabfall, Synkope | Flush | Gefäßstenose, Hypoperfusion, Vaskulitis | RaynaudSyndrom | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe | Bronchospasmus einschließlich Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Schwellungen der Nasenschleimhaut | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Entzündungen des MagenDarm-Trakts, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen | Pankreatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge), Anstieg der Pankreasenzyme, Angioödeme des Dünndarms, Schmerzen im Oberbauch einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit | Glossitis | Stomatitis aphthosa | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhung von Leberenzymen und/oder konjugiertem Bilirubin | Cholestatische Gelbsucht, Leberzellschäden | Akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge) | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Exanthem, insbesondere makulopapulös | Angioödeme, in Ausnahmefällen kann die Atemwegsobstruktion aufgrund der | Exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse | Photosensibilität | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, |
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Angioödeme tödlich sein; Pruritus; Hyperhidrose | Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie | ||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe, Myalgie | Arthralgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akuten Nierenversagens, gesteigerte Diurese, Verschlechterung einer vorbestehenden Proteinurie, Anstieg von Serumharnstoff, Anstieg von Serumkreatinin | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Vorübergehende erektile Impotenz, verminderte Libido | Gynäkomastie | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Brustschmerzen, Müdigkeit | Fieber | Asthenie |
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Ramipril wurde bei 325 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren in zwei klinischen Studien untersucht. Während die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen sind, ist die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen bei Kindern höher:
Tachykardie, verstopfte Nase und Rhinitis „häufig“ (d.h. > 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und Jugendlichen und „gelegentlich“ (d.h. > 1/1.000 bis < 1/100) bei Erwachsenen.
Konjunktivitis „häufig“ (d.h. > 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und Jugendlichen und „selten“ (d.h. > 1/10.000 bis < 1/1.000) bei Erwachsenen.
Tremor und Urtikaria „gelegentlich“ (d.h. > 1/1.000 bis < 1/100) bei Kindern und Jugendlichen und „selten“ (d.h. > 1/10.000 bis < 1/1.000) bei Erwachsenen.
Das Gesamtsicherheitsprofil von Ramipril bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.
Behandlung
Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; ACE-Hemmer, rein
ATC-Code: C09AA05
Wirkmechanismus
Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.
Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit dunkler Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als hellhäutige Patienten.
Pharmakodynamische Wirkungen
Antihypertensive Eigenschaften
Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.
Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.
Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Herzinsuffizienz
Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretikatherapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II-IV der NYHA-Klassifikation wirksam. Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kardiovaskuläre Prävention/Nephroprotektion
Bei einer placebokontrollierten Präventionsstudie (der HOPE-Studie) erhielten mehr als 9.200 Patienten Ramipril zusätzlich zur Standardtherapie. Eingeschlossen in die Studie wurden Patienten mit einem erhöhten Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung nach entweder atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder Diabetes mellitus und zusätzlich mindestens einem Risikofaktor (manifeste Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger HDL-Cholesterinspiegel oder Rauchen).
Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzidenz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingtem Tod und zerebralem Insult alleine und zusammengefasst (im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) signifikant senkt.
HOPE-Studie: die wichtigsten Ergebnisse
| Ramipril | Placebo | Relatives Risiko (Konfidenzintervall 95%) | p-Wert | |
| % | % | |||
| Alle Patienten | N = 4.645 | N = 4.652 | ||
| Im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70–0,86) | < 0,001 |
| Myokardinfarkt | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70–0,90) | < 0,001 |
| Kardiovaskulär bedingter Tod | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64–0,87) | < 0,001 |
| Zerebraler Insult | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56–0,84) | < 0,001 |
| Sekundäre Endpunkte | ||||
| Tod beliebiger Ursache | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75–0,95) | 0,005 |
| Revaskularisierung | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77–0,94) | 0,002 |
| Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87–1,10) | NS |
| Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70–1,10) | 0,25 |
| Diabetes-bedingte Komplikationen | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72–0,98) | 0,03 |
In der MICRO-HOPE-Studie, einer genau abgegrenzten Substudie der HOPE-Studie, wurde die Wirkung der zusätzlichen Gabe von 10 mg Ramipril zur bestehenden medizinischen Behandlung im Vergleich zu Placebo bei 3.577 normotonen oder hypertonen Patienten mit einem Mindestalter von 55 Jahren (keine obere Altersbegrenzung) und mehrheitlich Diabetes mellitus Typ 2 (und zusätzlich mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor) untersucht.
Die primäre Analyse ergab, dass 117 (6,5%) der Teilnehmer unter Ramipril und 149 (8,4%) unter Placebo eine manifeste Nephropathie entwickelten, was einer RRR (Relativen Risikoreduktion) von 24% entsprach; Konfidenzintervall (KI): 95% [3–40], p = 0,027.
In der REIN-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, wurde die Wirkung einer Ramipril-Behandlung auf die Geschwindigkeit der GFR-Abnahme bei 352 normotonen oder hypertonen Patienten (Alter: 18 bis 70 Jahre) beurteilt, die aufgrund einer chronischen nicht diabetischen Nephropathie an leichter Proteinurie (d.h. durchschnittliche Proteinausscheidung im Harn > 1 und < 3 g/24 h) oder schwerer Proteinurie (> 3 g/24 h) litten. Beide Subpopulationen wurden prospektiv stratifiziert.
Die Hauptanalyse der Patienten mit besonders schwerer Proteinurie (vorzeitige Beendigung dieses Stratums aufgrund des positiven Ergebnisses der Ramipril-Gruppe) ergab eine geringere mittlere Geschwindigkeit der GFR-Abnahme pro Monat unter Ramipril als unter Placebo; –0,54 (0,66) verglichen mit –0,88 (1,03) ml/min/Monat, p = 0,038. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug somit 0,34 [0,03–0,65] pro Monat und etwa 4 ml/min/Jahr; 23,1% der Patienten in der Ramipril-Gruppe erreichten den zusammengefassten sekundären Endpunkt, die Verdoppelung des Ausgangswerts des Serumkreatininspiegels und/oder terminale Niereninsuffizienz (erforderliche Dialyse oder Nierentransplantation), in der Placebogruppe waren es 45,5% (p = 0,02).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt
Die AIRE-Studie umfasste mehr als 2.000 Patienten mit transienten/persistierenden klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach manifestem Myokardinfarkt. Die Behandlung mit Ramipril begann 3 bis 10 Tage nach dem akuten Myokardinfarkt. Die Studie ergab, dass die Mortalität in der Nachbeobachtungsphase von durchschnittlich 15 Monaten bei Patienten unter Ramipril 16,9%, bei Patienten unter Placebo hingegen 22,6% betrug. Dies stellt einen absoluten Rückgang der Mortalität von 5,7% dar und eine Minderung des relativen Risikos von 27% (KI: 95% [11–40%]).
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (73% primäre Hypertonie) im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten die Patienten eine niedrige, mittlere oder hohe Ramiprildosis um Ramiprilat-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die dem Dosisbereich für Erwachsene von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg auf Basis des Körpergewichts entsprachen. Nach 4 Wochen war Ramipril unwirksam bezüglich des Endpunktes systolische Blutdrucksenkung, senkte aber den diastolischen Blutdruck in der höchsten Dosis. Sowohl mittlere als auch hohe Ramiprildosen senkten signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Kindern mit bestätigter Hypertonie.
Dieser Effekt wurde nicht in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Dosiseskalationsstudie mit Absetzversuch bei 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren (75% primäre Hypertonie) gesehen, in der sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck einen mäßigen Reboundeffekt zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert. Dies galt für alle drei geprüften Dosierungen (niedrige Dosis [0,625 mg bis 2,5 mg], mittlere Dosis [2,5 mg bis 10 mg] oder hohe Dosis [5 mg bis 20 mg] Ramipril basierend auf dem Körpergewicht). Ramipril hatte keine lineare DosisWirkungs-Beziehung bei den untersuchten Kindern und Jugendlichen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56% und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45%. Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.
Verteilung
Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73% und für Ramiprilat etwa 56%.
Biotransformation
Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.
Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25 bis 2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.
Stillzeit
Eine einzelne orale Dosis Ramipril ergab keine nachweisbare Konzentration von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch. Jedoch ist der Effekt von Mehrfachdosen nicht bekannt.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Ramipril wurde bei 30 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 2 bis 16 Jahren und einem Körpergewicht > 10 kg untersucht. Nach Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und umfangreich zu Ramiprilat metabolisiert. Maximale Plasmaspiegel von Ramiprilat traten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Die Ramiprilat-Ausscheidung korrelierte stark mit dem Logarithmus des Körpergewichts (p < 0,01) und mit der Dosis (p < 0,001). Die Clearance und das Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter bei jeder Dosisgruppe an. Die Dosis von 0,05 mg/kg führte bei Kindern zu einer vergleichbaren Wirkstoffbelastung wie 5 mg Ramipril bei Erwachsenen. Die Dosis von 0,2 mg/kg resultierte bei Kindern in einer höheren Wirkstoffbelastung als die für Erwachsene empfohlene Maximaldosis von 10 mg pro Tag.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität. Studien mit chronischer oraler Gabe bei Ratten, Hunden und Affen ergaben Anzeichen von Elektrolytverschiebungen im Plasma und Blutbildveränderungen bei allen drei Spezies.
Bei Hunden und Affen wurde ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg Körpergewicht als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beobachtet. Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körpergewicht zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Affen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen. Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.
Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.
Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).
Umfassende Studien zur Mutagenität mit mehreren Testmodellen ergaben keine Anzeichen für mutagene oder genschädigende Eigenschaften von Ramipril.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten
Natriumhydrogencarbonat
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Vorverkleisterte Stärke
Natriumstearylfumarat
Ramipril G.L. 2,5 mg-Tabletten
Natriumhydrogencarbonat
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Vorverkleisterte Stärke
Natriumstearylfumarat
Eisenoxid gelb (E 172)
Ramipril G.L. 5 mg-Tabletten
Natriumhydrogencarbonat
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Vorverkleisterte Stärke
Natriumstearylfumarat
Eisenoxid gelb (E 172)
Eisenoxid rot (E 172)
Ramipril G.L. 10 mg-Tabletten
Natriumhydrogencarbonat
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Vorverkleisterte Stärke
Natriumstearylfumarat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten
18 Monate
Ramipril G.L. 2,5 mg/5 mg/10 mg-Tabletten
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ramipril G.L. 1,25 mg/2,5 mg-Tabletten
Blisterpackungen (Al/Al) mit 30 Tabletten.
Ramipril G.L. 5 mg/10 mg-Tabletten
Blisterpackungen (Al/Al) mit 10 und 30 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Ramipril G.L. 1,25 mg-Tabletten : 1–27172
Ramipril G.L. 2,5 mg-Tabletten : 1–27173
Ramipril G.L. 5 mg-Tabletten : 1–27176
Ramipril G.L. 10 mg-Tabletten : 1–27178
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 04. September 2007
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Mai 2013
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2021
Mehr Informationen über das Medikament Ramipril G.L. 1,25 mg - Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27172
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich