Quetiapin Genericon 200 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quetiapin Genericon 25 mg Filmtabletten

Quetiapin Genericon 100 mg Filmtabletten

Quetiapin Genericon 200 mg Filmtabletten

Quetiapin Genericon 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Quetiapin Genericon 25 mg Filmtablette enthält Quetiapinfumarat entsprechend 25 mg Quetiapin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Jede Quetiapin Genericon 100 mg Filmtablette enthält Quetiapinfumarat entsprechend 100 mg Quetiapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

4 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Jede Quetiapin Genericon 200 mg Filmtablette enthält Quetiapinfumarat entsprechend 200 mg Quetiapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

8 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Jede Quetiapin Genericon 300 mg Filmtablette enthält Quetiapinfumarat entsprechend 300 mg Quetiapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

12 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Quetiapin Genericon 25 mg Filmtabletten sind pfirsichfarben, rund und bikonvex.

Quetiapin Genericon 100 mg Filmtabletten sind gelb, rund und bikonvex mit einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin Genericon 200 mg Filmtabletten sind weiß, rund und bikonvex.

Quetiapin Genericon 300 mg Filmtabletten sind weiß, kapselförmig und haben eine Bruchkerbe auf einer Seite. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Quetiapin Genericon ist indiziert zur:

– Behandlung von Schizophrenie

– Behandlung von bipolaren Störungen:

– zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

– zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

– zur Rückfallprävention von manischen oder depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen, die zuvor auf eine Quetiapin-Behandlung angesprochen haben

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Informationen zur geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Quetiapin Genericon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Zur Behandlung der Schizophrenie

Für die Behandlung von Schizophrenie ist Quetiapin Genericon 2-mal täglich zu verabreichen. Die Gesamt-Tagesdosis beträgt über die ersten 4 Behandlungstage: 50 mg Quetiapin (Tag 1), 100 mg Quetiapin (Tag 2), 200 mg Quetiapin (Tag 3) und 300 mg Quetiapin (Tag 4).

Ab Tag 4 ist die Dosis auf die übliche effektive Dosisspanne von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag zu titrieren. Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten im Bereich von 150 bis 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

Für die Behandlung von manischen Episoden in Verbindung mit bipolaren Störungen ist Quetiapin Genericon 2-mal täglich zu verabreichen. Die Gesamt-Tagesdosis beträgt über die ersten vier Behandlungstage: 100 mg (Tag 1), 200 mg (Tag 2), 300 mg (Tag 3) und 400 mg (Tag 4). Weitere Dosisanpassungen auf bis zu 800 mg Quetiapin pro Tag bis Tag 6 haben in Stufen von nicht mehr als 200 mg pro Tag zu erfolgen.

Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten im Bereich von 200 bis 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die übliche effektive Dosis liegt im Bereich von 400 bis 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin Genericon ist 1-mal täglich vor dem Schlafengehen zu verabreichen. Die Gesamt-Tagesdosis beträgt für die ersten vier Therapietage: 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg. In klinischen Studien wurde kein zusätzlicher Nutzen in der Gruppe mit 600 mg/Tag im Vergleich zur Gruppe mit 300 mg/Tag beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten könnten von einer 600-mg-Dosis profitieren. Die Behandlung mit einer Dosis über 300 mg ist von Ärzten zu initiieren, die über Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen verfügen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit bei einzelnen Patienten eine Dosisreduktion bis zu einem Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden kann.

Zur Rückfallprävention bei bipolaren Störungen

Zur Rückfallprävention bei manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wird bei Patienten, die auf die Akutbehandlung der bipolaren Störung mit Quetiapin angesprochen haben, die Therapie in der gleichen Dosierung fortgesetzt. Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten im Bereich von 300–800 mg/Tag bei einer 2-mal täglichen Gabe liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste effektive Dosis für die Erhaltungstherapie eingesetzt wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie auch andere Antipsychotika ist Quetiapin Genericon bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere in der initialen Behandlungsphase. Abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten lag die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin 30 bis 50 % unter jener jüngerer Patienten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht evaluiert.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin Genericon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Unterstützung der Anwendung in dieser Altersgruppe vorliegen. Die vorhandenen Ergebnisse aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Quetiapin wird umfangreich in der Leber verstoffwechselt, weshalb Quetiapin Genericon bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere in der initialen Behandlungsphase, mit Vorsicht zu verwenden ist.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Die gleichzeitige Verabreichung von Cytochrom-P450–3A4-Hemmern wie HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin Genericon verschiedene Indikationen hat, ist das Sicherheitsprofil unter Berücksichtigung der beim Patienten individuell gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung zu betrachten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit einer höheren Frequenz im Vergleich zu Erwachsenen auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin, Erbrechen, Rhinitis und Synkope) oder sich bei Kindern und Jugendlichen verschieden auswirken können (extrapyramidale Symptome und Reizbarkeit). Es wurde zudem eine Nebenwirkung identifiziert, die sich in Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem Veränderungen in Schilddrüsenfun­ktionstests beobachtet.

Außerdem sind die langfristigen, sicherheitsre­levanten Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf das Wachstum und den Reifeprozess nur in nicht länger als 26 Wochen dauernden Studien untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1). Auch die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie, einer bipolaren Manie oder bipolaren Depression behandelt wurden, kam es unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidaler Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizid-Gedanken oder klinische Verschlechterung

Die Depression bei bipolaren Störungen ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse). Dieses erhöhte Risiko bleibt bis zu einer signifikanten Remission bestehen. Da es möglich ist, dass in den ersten Behandlungswochen oder darüber hinaus keine Besserung eintritt, sind Patienten in dieser Zeit genau zu beobachten, bis eine solche Besserung erfolgt ist. Gemäß allgemeiner klinischer Erfahrung kann das Suizidrisiko in der frühen Phase der Genesung erhöht sein.

Zugleich müssen Ärzte das potenzielle Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin, die durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingt sind, bedenken.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit Episoden einer Major Depression auftreten. Daher sind bei Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression ) die gleichen Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten wie bei der Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen.

Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, haben ein höheres Risiko für Selbsttötungsge­danken oder -versuche. Diese Patienten sind daher während der Behandlung besonders sorgfältig zu überwachen. Eine Meta-Analyse Placebo-kontrollierter klinischer Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte, im Vergleich zu Placebo, bei Patienten unter 25 Jahren ein erhöhtes Suizidrisiko unter Antidepressiva.

Die Patienten sind während der Behandlung, insbesondere zu Therapiebeginn und bei Dosisänderungen, sorgfältig zu überwachen; vor allem jene, die ein erhöhtes Risiko aufweisen. Patienten (und deren Betreuer) sind darauf aufmerksam zu machen, dass es unbedingt notwendig ist, auf jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensverände­rungen sorgsam zu achten und bei Auftreten etwaiger Symptome unverzüglich ärztlichen Rat zu suchen.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0 % vs. 0 %). Eine populationsbasierte retrospektive Studie von Quetiapin zur Behandlung von Patienten mit Major Depression zeigte, bei Anwendung von Quetiapin mit anderen Antidepressiva, ein erhöhtes Risiko von Selbstverletzung und Suizid bei Patienten zwischen 25 und 64 Jahren ohne Selbstverletzung in der Anamnese.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts des in klinischen Studien beobachteten Risikos für die Verschlechterung des Stoffwechselpro­fils, einschließlich Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipide, sind die Stoffwechselpa­rameter der Patienten zu Behandlungsbeginn zu bewerten und während der Behandlung sind diese Parameter regelmäßig in Bezug auf Veränderungen zu kontrollieren. Verschlechterungen dieser Parameter sind klinisch entsprechend zu behandeln (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidale Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die aufgrund schwerer depressiver Episoden einer bipolarer Störung behandelt wurden, im Vergleich zur PlaceboBehandlung eine erhöhte Inzidenz extrapyramidaler Symptome (EPS, siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies ist innerhalb der ersten Behandlungswochen sehr wahrscheinlich. Treten bei Patienten solche Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, ist eine Reduktion der Dosis oder Absetzen von Quetiapin zu erwägen. Nach dem Ende der Behandlung können sich die Symptome einer Spätdyskinesie verschlimmern oder sogar erstmals auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin ist mit Somnolenz und ähnlichen Symptomen, wie beispielsweise Sedierung verbunden (siehe Abschnitte 4.8). In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit einer bipolaren Depression traten die Symptome üblicherweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf, und waren vorwiegend von milder bis moderater Intensität. Patienten mit schwerer Somnolenz benötigen möglicherweise mehrere Arztkonsultationen über mindestens 2 Wochen nach Eintritt der Somnolenz, oder bis sich die Symptome verbessern und ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden kann.

Orthostatische Hypotonie

Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Ebenso wie Somnolenz tritt dieser Effekt normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten unfallbedingter Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher ist Patienten solange zur Vorsicht zu raten, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Quetiapin ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung oder anderen Erkrankungen, die zu Hypotonie prädisponieren, mit Vorsicht einzusetzen. Quetiapin kann insbesondere während der anfänglichen Dosistitration­sphase zu orthostatischer Hypotonie führen. Daher ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion oder eine langsamere Dosistitration zu überlegen. Ein langsameres Titrationsschema könnte ebenfalls bei Patienten mit einer zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung in Erwägung gezogen werden.

Schlaf-Apnoe-Syndrom

Es wurde bei Patienten unter Quetiapinbehandlung vom Schlaf-Apnoe-Syndrom berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig auf das Zentralnervensystem wirkende Sedativa erhalten, mit Schlaf-Apnoe in der Anamnese sowie mit Risikofaktoren für Schlaf-Apnoe wie Übergewicht, Adipositas oder männliches Geschlecht, ist Quetiapin mit Vorsicht anzuwenden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien gab es in der Häufigkeit von Krampfanfällen keinen Unterschied zwischen Patienten, die entweder mit Quetiapin oder mit Placebo behandelt wurden. Es sind keine Daten bezüglich des Auftretens von Krampfanfällen bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte vorhanden. Wie bei anderen Antipsychotika ist bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Im Zusammenhang mit Behandlungen mit Antipsychotika, einschließlich Quetiapin, kam es zu einem malignen neuroleptischen Syndrom (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Manifestationen gehören

Hyperthermie, Veränderungen des Geisteszustandes, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der Kreatinphospho­kinase. In einem solchen Fall ist Quetiapin abzusetzen und eine adäquate ärztliche Behandlung durchzuführen.

Schwere Neutropenie und Agranulozytose

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 × 109/l) berichtet. Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten in den ersten Monaten der Behandlung mit Quetiapin auf, die aber in keiner ersichtlichen Relation zur verabreichten Dosis standen. Im Rahmen von Erfahrungen seit Markteinführung traten einige tödliche Fälle auf. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (white blood cell count – WBC) sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Vorgeschichte. Allerdings traten einige Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Risikofaktoren auf. Quetiapin ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l abzusetzen. Patienten sind auf Anzeichen von Infektionssymptomen und ihrer Neutrophilenzahl (bis zur Überschreitung von 1,5 × 109/l) zu beobachten (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Neutropenie ist bei Patienten mit einer Infektion oder Fieber, insbesondere wenn keine offensichtlichen prädisponierenden Faktoren vorliegen, in Betracht zu ziehen und entsprechend klinisch zu behandeln.

Patienten sind darauf hinzuweisen, das Auftreten von Anzeichen, die auf eine Agranulozytose oder eine Infektion hinweisen (z.B. Fieber, Schwächegefühl, Lethargie oder Halsschmerzen), und die jederzeit während der Behandlung mit Quetiapin Genericon auftreten können, umgehend zu melden. Die Anzahl weißer Blutzellen und neutrophiler Granulozyten ist bei diesen Patienten unverzüglich zu untersuchen, insbesondere wenn keine prädisponierenden Faktoren vorliegen.

Anticholinerge (muskarinerge) Wirkungen

Norquetiapin, ein aktiver Metabolit von Quetiapin, hat eine moderate bis starke Affinität für einige muskarine Rezeptor-Subtypen. Dies führt zu Nebenwirkungen, die diese anticholinergen Effekte widerspiegeln, sowohl bei Verwendung von Quetiapin in der empfohlenen Dosis, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die anticholinerge Effekte haben, als auch im Fall einer Überdosis. Quetiapin ist bei Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinergen) Wirkungen einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden. Quetiapin ist bei Patienten mit diagnostiziertem oder anamnestisch bekanntem Urinverhalt, klinisch signifikanter Prostata-Hypertrophie, intestinalen Verengungen oder ähnlichen Beschwerden, erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5, 4.8, 5.1 und 4.9).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die gemeinsame Anwendung von Quetiapin mit potenten Induktoren der Leberenzyme wie Carbamazepin oder Phenytoin hat eine ausgeprägte Reduktion der Quetiapin-Plasma-Konzentration zur Folge. Dies kann die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinträchtigen. Bei Patienten, die mit Leberenzym-Induktoren behandelt werden, ist eine Behandlung mit Quetiapin nur einzuleiten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der potentielle Nutzen der Behandlung mit Quetiapin das Risiko eines Absetzens der Behandlung mit dem Leberenzym-Induktor überwiegt. Es ist wichtig, dass jede Änderung einer Behandlung mit Leberenzym-Induktoren ausschleichend erfolgt. Falls erforderlich, kann dieses Arzneimittel durch ein Arzneimittel ersetzt werden, dass keine Leberenzyme induziert (z.B. Natriumvalproat).

Gewicht

Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet, die entsprechend den üblichen Behandlungsrichtli­nien für psychotische Erkrankungen klinisch zu beobachten und zu behandeln ist (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung von Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangegangene Gewichtszunahme beobachtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtli­nien für psychotische Erkrankungen wird angeraten. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, ist auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) zu achten. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sind regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation zu untersuchen. Das Körpergewicht ist regelmäßig zu kontrollieren.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden ein Anstieg der Triglyzeride, des LDL- und Gesamtcholesterins und eine Senkung des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Veränderungen sind klinisch adäquat zu behandeln.

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß Fachinformation kam es in Verbindung mit Quetiapin zu keiner dauerhaften Verlängerung des QT-Intervalls. Nach Markteinführung wurde über QT-Verlängerung bei therapeutischen Dosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung berichtet (siehe Abschnitt 4.9). Wie bei anderen Antipsychotika auch darf Quetiapin Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder bei QT-Verlängerung in der Familienanamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden. Weiters darf Quetiapin nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern bzw. gleichzeitig mit anderen Neuroleptika verschrieben werden, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit kongenitalem langen QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiomyopathie und Myokarditis

In klinischen Studien und im Rahmen von Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Kardiomyopathie und Myokarditis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Verdacht auf Kardiomyopathie oder Myokarditis ist ein Abbruch der Behandlung mit Quetiapin in Betracht zu ziehen.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerewiegende Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), Erythema Multiforme (EM) und Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, wurden sehr selten unter einer Quetiapin-Behandlung berichtet. SCARs zeigen sich im Allgemeinen als eines oder mehrere der folgenden Symptome: ausgedehnter Hautauschlag, der juckend oder in Verbindung mit Pusteln sein kann, exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphadenopathie und mögliche Eosinophilie oder Neutrophilie. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 4–6 Wochen nach Beginn der Quetiapintherapie auf, einige DRESS Reaktionen traten innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Quetiapintherapie auf. Wenn sich Zeichen und Symptome dieser schwerwiegenden Hautreaktion zeigen, muss Quetiapin umgehend abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Absetzen

Akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit wurden nach dem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Ein Ausschleichen über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose nicht zugelassen.

In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Demenz-Erkrankten wurde unter

Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika ein auf etwa das 3-fache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein derartig erhöhtes Risiko lässt sich für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopu­lationen nicht ausschließen. Quetiapin ist bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht anzuwenden.

In einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika wurde beschrieben, dass ältere Patienten mit Demenz-bedingter Psychose im Vergleich mit Placebo ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Die Mortalität bei mit Quetiapin behandelten Patienten betrug in zwei 10-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien zu Quetiapin an der gleichen Patientenpopulation (N=710; Durchschnittsalter: 83 Jahre;

Spanne 56–99 Jahre) 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe. Die Patienten dieser Studien wiesen unterschiedliche Todesursachen auf, die im Einklang mit den Erwartungen für diese Population standen. Diese Daten weisen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei Demenz-Patienten nach.

Ältere Patienten mit Parkinson Syndrom (PD)/Parkinso­nismus

Eine populationsbasierte retrospektive Studie mit Quetiapin zur Behandlung von Patienten mit Major Depression zeigte eine erhöhte Sterblichkeit bei Anwendung von Quetiapin bei Patienten > 65 Jahren. Dieser Zusammenhang war nicht gegeben, wenn die Patienten mit PD aus der Analyse genommen wurden. Vorsicht ist geboten, wenn Quetiapin älteren Patienten mit PD verschrieben wird.

Dysphagie

Über Dysphagie wurde in Zusammenhang mit Quetiapin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Quetiapin ist bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspne­umonie mit Vorsicht anzuwenden.

Obstipation und Darmverschluss

Obstipation stellt einen Risikofaktor für Darmverschluss dar. Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Obstipation und Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Dazu zählen tödliche Fälle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Darmverschluss, einschließlich Patienten, bei denen aufgrund mehrerer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel die Darmmotilität herabgesetzt war, und/oder Patienten, die Anzeichen einer Obstipation nicht mitteilen konnten. Patienten mit einem Darmverschlus­s/Ileus müssen unter engmaschiger Kontrolle notfallmäßig behandelt werden.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Antipsychotika, inklusive Quetiapin, können mit dem Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) in Zusammenhang stehen. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für eine VTE aufweisen, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin genau zu bestimmen und präventive Maßnahmen zu ergreifen.

Pankreatitis

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Obwohl von den nach Markteinführung berichteten Fällen nicht alle von Risikofaktoren betroffen waren, wiesen viele Patienten Faktoren auf, von denen bekannt ist, dass sie mit Pankreatitis assoziiert sind, wie z.B. erhöhte Triglyceridwerte (siehe Abschnitt 4.4), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Weitere Informationen

Daten aus Studien zu Quetiapin in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde diese Kombinationsthe­rapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten in der dritten Behandlungswoche eine additive Wirkung.

Lactose

Quetiapin Genericon enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption wird nicht empfohlen, dieses Arzneimittel einzunehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Falsche Anwendung und Missbrauch

Es wurden Fälle von fälschlicher Anwendung und Missbrauch berichtet. Bei der Verschreibung von Quetiapin an Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In Anbetracht der primären zentralnervösen Wirkungen von Quetiapin ist bei Anwendung von Quetiapin Genericon in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen und Alkohol Vorsicht geboten. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinergen) Wirkungen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das primär für den durch Cytochrom P450 hervorgerufenen Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. In einer Wechselwirkun­gsstudie mit Probanden verursachte die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin (25-mg-Dosis) mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Hemmer, einen Anstieg der AUC von Quetiapin auf das Fünf- bis Achtfache. Vor diesem Hintergrund ist die gemeinsame Anwendung von Quetiapin mit CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Ebenso wird davon abgeraten, während der Quetiapin-Therapie Grapefruitsaft zu trinken.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Patienten, in der die Pharmakokinetik von Quetiapin bei Gabe vor oder während einer Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten Leberenzym-Induktor) untersucht wurde, bewirkte die gemeinsame Verabreichung mit Carbamazepin eine signifikante Zunahme der Quetiapin-Clearance. Diese Clearance-Zunahme verminderte die systemische Quetiapin-Exposition (bestimmt über die AUC) auf durchschnittlich 13 % der Exposition nach alleiniger Gabe von Quetiapin. Bei einigen Patienten wurde ein ausgeprägterer Effekt beobachtet. Durch diese Wechselwirkung kann es zu niedrigeren Plasmakonzentra­tionen kommen, wodurch die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflusst werden kann.

Die gemeinsame Verabreichung von Quetiapin mit Phenytoin (einem anderen Mikrosomenenzy­mInduktor) verursachte eine Zunahme der Quetiapin-Clearance um etwa 450 %. Bei Patienten, die mit Leberenzym-Induktoren behandelt werden, ist Quetiapin nur zu verabreichen, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der potentielle Nutzen der Behandlung mit Quetiapin das Risiko eines Absetzens der Behandlung mit dem Leberenzym-Induktor überwiegt. Es ist wichtig, dass etwaige Änderungen einer Behandlung mit Leberenzym-Induktoren schrittweise erfolgen. Falls erforderlich, kann dieses Arzneimittel durch einen Nicht-Induktor ersetzt werden, z.B. mit Natriumvalproat (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch eine gemeinsame Verabreichung mit den Antidepressiva Imipramin (einem bekannten CYP2D6-Hemmer) oder Fluoxetin (einem bekannten CYP3A4– und CYP2D6-Hemmer) nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit den Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol nicht signifikant beeinflusst. Dagegen kam es unter der gemeinsamen Verabreichung von Quetiapin und Thioridazin zu einer Zunahme der Quetiapin-Clearance um etwa 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch eine gemeinsame Verabreichung mit Cimetidin nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde durch eine gemeinsame Verabreichung mit Quetiapin nicht signifikant beeinflusst.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Addon- Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on- Gruppe eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal assoziierten Ereignissen (insbesondere Tremor), Somnolenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin änderte sich bei gleichzeitiger Anwendung in keinem klinisch relevanten Ausmaß. In einer retrospektiven Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beides erhielten, wurde eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu der Monotherapiegruppe festgestellt.

Es liegen keine Wechselwirkun­gsstudien mit üblicherweise verwendeten kardiovaskulären Arzneimitteln vor.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.

Es gab Berichte über falsch positive Ergebnisse mittels enzymatischen Immunoassays für Methadon und trizyklische Antidepressiva bei Patienten, die Quetiapin eingenommen haben. Eine Bestätigung der fraglichen Immunoassay-Screening-Ergebnisse durch eine geeignete chromatographische Methode wird empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Erstes Trimenon

Die begrenzte Anzahl von veröffentlichten Daten zu exponierten Schwangerschaften (d.h. 300–1000 Schwangerschaf­tsausgänge), einschließlich Einzelfallberichten und einiger Beobachtungsstu­dien, sprechen nicht für ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen aufgrund der Behandlung. Allerdings kann auf Grundlage der verfügbaren Daten keine definitive Schlussfolgerung gezogen werden.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf Quetiapin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.

Drittes Trimenon

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) ausgesetzt sind, besteht das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugsersche­inungen, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gibt Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.

Stillzeit

Basierend auf sehr begrenzten Daten publizierter Berichte über die Exkretion von Quetiapin in die Muttermilch beim Menschen, scheint diese bei therapeutischen Dosen inkonsistent zu sein. Aufgrund des Fehlens von aussagekräftigen Daten muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Quetiapin Genericon zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Quetiapin auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Es wurden Effekte in Bezug auf erhöhte Prolaktinspiegel bei Ratten beobachtet, die jedoch nicht unmittelbar für den Menschen relevant sind (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In Anbetracht der primären zentralnervösen Wirkungen von Quetiapin können Aktivitäten, die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigt werden. Aus diesem Grund sind die Patienten darauf hinzuweisen, sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihr individuelles Ansprechen auf Quetiapin bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unter Quetiapin berichteten Nebenwirkungen (> 10 %) sind Somnolenz, Schwindelgefühl, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung), Anstieg der Serumtriglyce­ridwerte, Anstieg des gesamten Cholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin), Senkung des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme, verminderte Hämoglobinwerte und extrapyramidale Symptome.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, ist gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet (Tabelle 1).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde wie folgt eingeteilt: sehr häufig (>1/10)

häufig(>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1 000, <1/100) selten (>1/10.000, <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

1. Siehe Abschnitt 4.4.

2. Es kann Somnolenz auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

3. Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg (Änderung von einem normalem Ausgangswert zu einem Wert größer als das 3-Fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs [ULN] zu den verschiedenen Messzeitpunkten) der Serumtransaminasen ALAT (GPT) und ASAT (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

4. Wie andere Antipsychotika mit blockierender Wirkung auf die alpha-1-adrenergen Rezeptoren kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

5. Berechnungsgrun­dlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse sind nur Daten nach Markteinführung.

6. Nüchtern-Blutzuckerspiegel > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) oder Nicht-Nüchtern-Blutzuckerspiegel > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) bei mindestens einer Messung.

7. Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

8. Basierend auf einer > 7 %igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert. Tritt vorwiegend in den ersten Behandlungswochen bei Erwachsenen auf.

9. In Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien zur Akutbehandlung mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

10. Triglyceride > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens einer Messung.

11. Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens einer Messung. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins auf > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

12. Siehe unten.

13. Blutplättchen < 100 × 109/l bei mindestens einer Messung.

14. Basierend auf Nebenwirkungsbe­richten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Kreatinphospho­kinase im Blut, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

15. Prolaktin­spiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) männlich; > 30 Mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) weiblich, zu jeglichem Zeitpunkt.

16. Kann zu Stürzen führen.

17. HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) männlich; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) weiblich, zu irgendeinem Zeitpunkt.

18. Häufigkeit von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu > 450 ms mit einer Erhöhung um > 30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung und die Häufigkeit von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

19. Änderung von > 132 mmol/l auf < 132 mmol/l bei mindestens einer Messung.

20. Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

21. Siehe Abschnitt 5.1.

22. Bei 11 % aller in klinischen Studien (einschließlich der Studien mit der Möglichkeit einer offenen Anschlussbehandlung [„open-label extension “]) mit Quetiapin behandelten Patienten wurde zu mindestens einem Messzeitpunkt eine Abnahme des Hämoglobins auf < 13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern und auf < 12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen beobachtet. Bei diesen Patienten betrug die zu den verschiedenen Messzeitpunkten bestimmte mittlere maximale Abnahme des Hämoglobins –1,50 g/dl.

23. Diese Berichte traten häufig in Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder einer zugrundeliegenden Herz- oder Atemwegserkran­kung auf.

24. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen des Gesamt-T4, des freien T4, des Gesamt-T3 und des freien T3 sind zu den verschiedenen Messzeitpunkten definiert als < 0,8 x LLN (pmol/l) und eine Änderung des TSH als > 5 mlU/l.

25. Basierend auf einer erhöhten Anzahl von Fällen mit Erbrechen bei älteren Patienten (> 65 Jahre).

26. Basierend auf Änderung der neutrophilen Granulozyten von > 1,5 × 109/l als Ausgangswert auf < 0,5 × 109/l zu den verschiedenen Messzeitpunkten während der Behandlung und basierend auf Patienten mit schwerer Neutropenie (< 0,5 × 109/l) und Infektion während aller klinischer Studien mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.4).

27. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der eosinophilen Granulozyten sind zu den verschiedenen Messzeitpunkten definiert als > 1 × 109 Zellen/l.

28. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der Leukozyten sind zu den verschiedenen Messzeitpunkten definiert als < 3 × 109 Zellen/l.

29. Basierend auf Berichten aus allen klinischen Studien mit Quetiapin über das unerwünschte Ereignis metabolisches Syndrom.

30. Bei einigen Patienten wurde in klinischen Studien eine Verschlechterung von mehr als einem der metabolischen Faktoren Gewicht, Blutzucker und Lipide beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

31. Siehe Abschnitt 4.6.

32. Kann bei Behandlungsbeginn oder kurz danach auftreten und mit Hypotonie und/oder Synkope einhergehen. Die Häufigkeitsangabe basiert auf Nebenwirkungsbe­richten über Bradykardie und hiermit in Zusammenhang stehenden Ereignissen aus allen klinischen Studien mit Quetiapin.

33. Basierend auf einer retrospektiven, nicht-randomisierten epidemiologischen Studie.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

Über Nebenwirkungen mit schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Quetiapin berichtet.

Bei Kindern und Jugendlichen kann man mit den gleichen Nebenwirkungen, wie oben für Erwachsene beschrieben, rechnen. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitska­tegorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde wie folgt eingeteilt:

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100, <1/10)

gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

selten

sehr selten

(>1/10.000, <1/1.000)

(<1/10.000)

1. Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): >20 Mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) bei Männern;>26 Mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l) bei Frauen zu verschiedenen Messzeitpunkten. Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspie­gels auf

> 100 Mikrogramm/l.

2. Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um >20 mm Hg beim systolischen bzw. >10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu den verschiedenen Messzeitpunkten in zwei Placebo-kontrollierten Akutstudien (3–6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen.

3. Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, kann aber bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen.

4. Siehe Abschnitt 5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Die berichteten Anzeichen und Symptome resultierten im Allgemeinen aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs, wie Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie und anticholinerge Effekte.

Eine Überdosierung könnte zu Verlängerung des QT-Intervalls, Krampfanfällen, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnretention, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitiertheit, Koma und Tod führen. Patienten mit einer vorbestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung können ein erhöhtes Risiko für Überdosierungser­scheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4, „Orthostatische

Hypotonie“).

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. Bei schwerwiegenden Anzeichen ist die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Intensivmedizi­nische Maßnahmen, zu denen das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung einer adäquaten Sauerstoffver­sorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems gehören, werden empfohlen.

Veröffentlichter Literatur zufolge können Patienten mit Delirium und Agitiertheit und einem eindeutigen anticholinergen Syndrom mit 1–2 mg Physostigmin (unter kontinuierlicher EKG-Überwachung) behandelt werden. Als Standardtherapie wird diese Behandlung aufgrund des potenziell negativen Effektes von Physostigmin auf die Erregungsleitung des Herzens nicht empfohlen. Physostigmin kann angewendet werden, wenn es keine Abweichungen im EKG gibt. Physostigmin darf nicht im Falle von Herzrhythmusstörun­gen, Herzblock jeglichen Grades oder QRS-Erweiterung angewendet werden.

Obwohl die Verhinderung der Resorption bei Überdosierung nicht untersucht worden ist, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein und hat, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme zu erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle ist ebenfalls zu erwägen.

In Fällen einer Überdosierung mit Quetiapin ist eine refraktäre Hypotonie mit geeigneten Methoden zu behandeln, wie z.B. intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder sympathomimetischen Wirkstoffen. Die Gabe von Epinephrin und Dopamin ist zu vermeiden, da eine Stimulation des beta-sympathischen Systems eine Hypotonie aufgrund der von Quetiapin induzierten Blockade des alpha-sympathischen Systems verstärken könnte.

Eine enge medizinische Überwachung und Kontrolle muss solange fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine ATC-Code: N05A H04

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmit­terrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1– und D2-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantago­nismus mit höherer Selektivität für 5HT2– verglichen mit D2-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungsprofil (EPS) von Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika mitverantwortlich ist. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben keine nennenswerte Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren, aber eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren, eine mäßige Affinität zu alpha-2-adrenergen Rezeptoren. Quetiapin hat eine geringe oder keine Affinität zu muskarinergen Rezeptoren, während Norquetiapin eine mäßige bis hohe Affinität zu mehreren Muskarin-Rezeptoren hat, was die anticholinergen (muskarinergen) Effekte erklären könnte. Die Inhibition des Norepinephrin-Transporters (NET) und die partielle agonistische Wirkung an den 5HT 1A-Rezeptoren durch N-Desalkylquetiapin könnten zur therapeutischen Wirkung von Quetiapin als Antidepressivum beitragen.

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, durch Verhaltensbeo­bachtung oder elektrophysio­logisch gemessen, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf EPS ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Anwendung nicht zu D2-Rezeptorüberem­pfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisation­sblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, die entweder gegen Haloperidol sensibilisiert oder medikamentennaiv sind, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Anwendung nur minimal dystonieauslösend (siehe Abschnitt 4.8).

Schizophrenie

In drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei Anwendung von unterschiedlichen Quetiapin-Dosen in Bezug auf die Inzidenz von EPS oder die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In einer Placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag bewertet wurden, zeigte sich kein Hinweis auf ein vermehrtes Auftreten von EPS oder gleichzeitig angewendete Anticholinergika. Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung von Quetiapin Filmtabletten zur Rückfallprävention bei Schizophrenie wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

Bipolare Störungen

In vier Placebo-kontrollierten klinischen Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationsthe­rapie mit Lithium oder Natriumvalproat, in denen die Anwendung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet wurde, traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Inzidenz von EPS oder der gleichzeitigen Anwendung von Anticholinergi­ka auf.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin in zwei MonotherapieStudien gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien mit Quetiapin vor, die bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden eine Wirksamkeit zeigen. Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationsthe­rapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung.

Die durchschnittliche Quetiapin-Dosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; bei annähernd 85 % der Responder lag der Dosisbereich zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In 4 klinischen Studien von 8 Wochen Dauer bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen in Bezug auf die relevanten Ergebnisgrößen: mittlere Verbesserungen der Werte auf der

MADRS-Skala und der Ansprechrate, definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS-Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert. Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin Filmtabletten behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in Bezug auf das Ausmaß des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin-Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo hinsichtlich depressiver Symptome wirksam war, aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfallpräventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder stimmungsgemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Stimmungsepisode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde 2-mal täglich in einer Tagesgesamtdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat angewendet.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten mit erwachsenen Patienten mit akuter Manie betrug die Differenz der mittleren Verbesserung des YMRS-Wertes (Young Mania Rating Scale ) zwischen der Lithium-Addon- Gruppe und der Placebo-Add-on- Gruppe 2,8 Punkte. Die Differenz des prozentualen Anteils der Responder (definiert als 50 %ige Verbesserung in Bezug auf den YMRS-Ausgangswert) betrug 11 % (79 % in der Lithium-Add-on -Gruppe versus 68 % in der Placebo-Add-on -Gruppe).

In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlung) zur Bewertung der Rückfallprävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder stimmungsgemischten Episoden war Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen in Bezug auf die Zeit, die sich bis zum Wiederauftreten einer Stimmungsepisode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit einer Stimmungsepisode betrug 91 (22,5 %) in der Quetiapin-Gruppe, 208 (51,5 %) in der Placebo-Gruppe bzw. 95 (26,1 %) in der Gruppe mit LithiumBehandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereig­nisses verbunden zu sein scheint.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei 2-mal täglicher Gabe bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, obwohl Quetiapin eine Halbwertszeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch Daten einer Positron-Emissions-Tomographie-(PET)-Untersuchung bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT2– und D2-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome ähnlich wie bei Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten extrapyramidaler Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression ) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression ) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 5,4 % bei Quetiapin Retardtabletten und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression ) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 9,0 % für Quetiapin Retardtabletten und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major

Depression ) betrug die Inzidenz individueller unerwünschter Ereignisse (z.B. Akathisie, extrapyramidale Störung, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontrak­tionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4 %.

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um > 7 % zugenommen hatte, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie hat gezeigt, dass die Kombination von Quetiapin Retardtabletten mit Lithium zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führt (63 % versus 48 % bei Quetiapin Retardtabletten in Kombination mit Placebo). Die Sicherheitser­gebnisse zeigten eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen, die bei 16,8 % der Patienten in der Lithium-Add-on- Gruppe und bei 6,6 % in der Placebo-Add-on- Gruppe beobachtet wurden. Dabei traten mehrheitlich Fälle von Tremor auf, die bei 15,6 % der Patienten in der Lithium-Add-on- Gruppe und bei 4,9 % in der Placebo-Add-on- Gruppe beobachtet wurden. Die Inzidenz von Somnolenz war in der Gruppe erhöht, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Lithium als Add-on erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Placebo als Add-on (5,5 %) erhielten. Weiterhin war der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen am Ende der Behandlung eine Gewichtszunahme (> 7 %) festgestellt wurde, in der Lithium-Add-on- Gruppe (8,0 %) im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Add-on- Gruppe (4,7 %) erhöht.

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer randomisierten Absetz-Phase, in der die Patienten Quetiapin oder Placebo randomisiert erhielten. Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unverblindeten Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei Patienten, die Placebo erhielten, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unverblindeten Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Pha­se.

In Placebo-kontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung nicht höher als bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

In allen Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5 × 109/l lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert < 1,5 × 109/l bei 1,9 % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, im Vergleich zu 1,5 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für eine Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis < 1,0 × 109/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Patienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, unverblindet, mit aktiver Vergleichssubstanz) bei Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5 × 109/l lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert < 1,5 × 109/l bei 2,9 % und auf einen Wert < 0,5 × 109/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Abnahme der Schilddrüsenhor­monspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Änderung des TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. In diesen Studien war die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhor­monspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose.

Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne eine weitere Abnahme während der Langzeitbehandlung. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Wirkungen auf Gesamt- und freies T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

Katarakte/Lin­sentrübungen

In einer klinischen Studie zur Evaluierung des kataraktogenen Potenzials von Quetiapin (200–800 mg/Tag) im Vergleich zu Risperidon (2–8 mg/Tag) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen, war bei Patienten mit einer Exposition von mindestens 21 Monaten der prozentuale Anteil der Patienten mit verstärkter Linsentrübung unter Behandlung mit Quetiapin (4 %) verglichen mit der Inzidenz unter Behandlung mit Risperidon (10 %) nicht erhöht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und extensiv metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Steady-state -Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin betragen 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear über den zugelassenen Dosierungsbereich.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %.

Biotransformation

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. In-vitro- Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Ungefähr 73 % der Radioaktivität wird mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (inkl. N-Desalkylquetiapin) eine schwache Hemmung der In-vitro- Aktivität der humanen Cytochrome-P450–1A2, –2C9, –2C19, –2D6 und –3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen beobachtet worden, die ungefähr 5– bis 50-mal so hoch waren wie die, die bei einer Tagesdosis von 300 mg bis 800 mg beim Menschen beobachtet wurden. Aufgrund dieser In-vitro- Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentellen Untersuchungen zufolge scheint Quetiapin Cytochrom-P450-Enzyme induzieren zu können. In einer speziellen Interaktionsstudie mit Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P450-Aktivität festgestellt worden.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeiten betragen für Quetiapin bzw. für N-Desalkylquetiapin ca. 7 bzw. 12 Stunden. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen U­rin.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich.

Ältere Patienten

Die durchschnittliche Quetiapin-Clearance liegt bei älteren Patienten um ca. 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Personen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Personen mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet. Bei diesen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei 9 Kindern im Alter von 10–12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-state -Behandlung mit 400 mg Quetiapin 2-mal täglich wurden pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady State waren die Dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Werte, wobei Cmax bei Kindern jedoch im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten, N-Desalkylquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10–12 Jahre) und 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13–17 Jahre) höher.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro – und In-vivo- Genotoxizitätsstu­dien ergab sich kein Hinweis auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeitunter­suchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen; bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobinkon­zentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet; und bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf (zu Katarakten/Lin­sentrübungen siehe Abschnitt 5.1).

In einer Toxizitätsstudie mit Kaninchen zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde ein vermehrtes Auftreten von karpalen/tarsalen Flexuren beim Fetus beobachtet. Diese Wirkung trat bei offenkundigen Effekten auf Seiten der Mutter, wie erniedrigte Gewichtszunahme, auf. Diese Wirkungen traten nach Expositionen in Erscheinung, die gleich oder leicht höher waren als die beim Menschen unter maximaler therapeutischer Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden eine marginal reduzierte Fruchtbarkeit beim Männchen sowie Scheinschwanger­schaften, länger andauernde Diöstrusperioden, verlängertes präkoitales Intervall und reduzierte Schwangerschaf­tsrate beobachtet. Diese Wirkungen sind auf die erhöhten Prolaktinspiegel zurückzuführen. Sie sind aufgrund der Speziesunterschiede in Bezug auf die hormonelle Reproduktionskon­trolle für den Menschen nicht direkt relevant.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Wasserfreies Calciumhydrogen­phosphat

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Carboxy-methylstärke-Natrium (Typ A)

Povidon

Magnesiumstearat

Tablettenhülle:

25 mg:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

100 mg:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisenoxid gelb (E172)

200 und 300 mg:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Alu-Blisterpackung

Kunststoffflasche (HDPE) mit kindersicherem Verschluss (Polypropylen)

Packungsgrößen:</e­m>

Quetiapin Genericon ist in Blisterpackungen mit 10, 20, 30, 60 und 90 Stück und in Flaschen mit 100 Stück erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

Hafnerstraße 211

A-8054 Graz

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

Quetiapin Genericon 25 mg: 1–27749

Quetiapin Genericon 100 mg: 1–27747

Quetiapin Genericon 200 mg: 1–27750

Quetiapin Genericon 300 mg: 1–27746

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.10.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.02.2014

10. STAND DER INFORMATION

April 2022

Mehr Informationen über das Medikament Quetiapin Genericon 200 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27750
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich