Quetiapin Accord 300 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten

Quetiapin Accord 200 mg Retardtabletten

Quetiapin Accord 300 mg Retardtabletten

Quetiapin Accord 400 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält 50 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält 140,925 mg LactoseMonohydrat.

Quetiapin Accord 200 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält: 200 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 40,70 mg Lactose

Monohydrat und 3,5 mg Natrium.

Quetiapin Accord 300 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält: 300 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 61,05 mg Lactose

Monohydrat und 5,3 mg Natrium.

Quetiapin Accord 400 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält: 400 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 81,40 mg Lactose

Monohydrat und 7,1 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „Q50“ und glatt auf der anderen Seite.

Die 50-mg-Tabletten haben einen Durchmesser von 11,2 ± 0,2 mm.

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „I2“ und glatt auf der anderen Seite.

Die 200-mg-Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 9,6 mm.

Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „Q300“ und glatt auf der anderen Seite.

Die 300-mg-Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 11,2 mm.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „I4“ und glatt auf der anderen Seite.

Die 400-mg-Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 12,8 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Quetiapin Accord Retardtabletten sind indiziert zur:

Behandlung der Schizophrenie.

Behandlung von bipolaren Störungen:

– Zur Behandlung von mittelgradigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen.

– Zur Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) bei bipolaren Störungen.

– Zur Rezidivprophylaxe manischer oder depressiver Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen, die in der Vergangenheit auf die Behandlung mit Quetiapin angesprochen haben.

Behandlung depressiver Episoden (Episoden einer Major Depression) als Zusatztherapie bei Patienten mit Major Depression Erkrankung (MDD), die unzureichend auf die Monotherapie mit einem Antidepressivum angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). Vor Einleiten der Behandlung sollte der behandelnde Arzt das Sicherheitsprofil von Quetiapin Accord Retardtabletten beachten (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Informationen zur geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Erwachsene

Quetiapin Accord Retardtabletten sollten mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 300 mg Quetiapin am 1. Tag und 600 mg Quetiapin am 2. Tag. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 600 mg Quetiapin, in medizinisch begründeten Fällen kann die Tagesdosis jedoch auf 800 mg Quetiapin erhöht werden. Je nach Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis innerhalb des effektiven Dosisbereiches von 400 mg bis 800 mg Quetiapin pro Tag eingestellt werden. Für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Quetiapin Retardtabletten sollten vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Die Gesamttagesdosis beträgt an den ersten vier Behandlungstagen 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg. In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten könnten von einer 600 mg Dosis profitieren. Eine Behandlung mit Dosen über 300 mg ist von Ärzten einzuleiten, die in der

Behandlung von bipolaren Störungen erfahren sind. Nach klinischen Studien könnte für einzelne Patienten bei Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit eine Reduzierung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden.

Patienten, die auf Quetiapin Retardtabletten zur Akutbehandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, sollten zur Prävention von Rückfällen von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen die Behandlung bei der gleichen Dosis fortsetzen, die vor dem Schlafengehen einzunehmen ist. Je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis zwischen 300 und 800 mg pro Tag liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie angewendet wird.

Zur Zusatztherapie bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression, MDD) Quetiapin Accord Retardtabletten sind vor dem Schlafengehen einzunehmen. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 50 mg am 1. und 2. Tag und 150 mg Quetiapin am 3. und 4. Tag. Eine antidepressive Wirkung zeigte sich bei 150 mg und 300 mg/Tag in Kurzzeitstudien zur Zusatztherapie (zu Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin – siehe Abschnitt 5.1) und bei einer Tagesdosis von 50 mg in Kurzzeitstudien zur Monotherapie. Bei höheren Dosen besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsri­siko. Daher sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass zur Therapie die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet wird. Ob eine Erhöhung der Dosis von 150 auf 300 mg Quetiapin täglich notwendig ist, sollte für jeden Patienten individuell entschieden werden.

Für eine einfachere Dosierung können Patienten, die gegenwärtig mit mehrfachen Dosen von rasch-freisetzenden Quetiapin Filmtabletten behandelt werden, auf Quetiapin Retardtabletten umgestellt werden. Die Tagesgesamtdosis ist äquivalent und wird einmal täglich eingenommen. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin Retardtabletten ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Es kann erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin Retardtabletten langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu jüngeren Patienten um 30 – 50 % niedriger. Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosis 50 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Bei älteren Patienten mit Episoden einer Major Depression bei MDD sollte die Dosierung mit 50 mg Quetiapin täglich am 1. Tag bis 3. Tag beginnen, danach auf 100 mg Quetiapin täglich am 4. Tag und auf 150 mg Quetiapin täglich am 8. Tag erhöht werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet werden. Falls, basierend auf der individuellen Beurteilung des einzelnen Patienten, eine Steigerung der Dosis auf 300 mg Quetiapin täglich erforderlich ist, sollte diese nicht vor dem 22. Behandlungstag erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen wurden Wirksamkeit und Sicherheit nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung bei dieser Altersgruppe unterstützen, werden Quetiapin Retardtabletten nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Die vorhandenen Ergebnisse aus Placebo-kontrollierten Studien zu Quetiapin werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 vorgelegt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollten Quetiapin Retardtabletten bei Patienten mit bekannten Leberfunktion­sstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Die initiale Dosis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 50 mg/Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Quetiapin Accord Retardtabletten sind einmal täglich und nicht zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen. Die Retardtabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von Cytochrom P450–3A4 – wie HIV-Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon – ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin Accord Retardtabletten mehrere Indikationen haben, sollte beim einzelnen Patienten das Sicherheitsprofil individuell entsprechend der für ihn gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.

Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit wurden bei Patienten mit MDD nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Quetiapin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung unterstützen würden. Wie klinische Studien zeigten, traten zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer höheren Frequenz auf (gesteigerter Appetit, erhöhtes Serumprolaktin, Erbrechen, Rhinitis und Synkope) und können bei Kindern und Jugendlichen andere Auswirkungen zeigen (extrapyramidal­motorische Symptome und Reizbarkeit). Außerdem wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die in Studien mit Erwachsenen nicht aufgetreten war (Erhöhungen des Blutdrucks). In Schilddrüsenfun­ktionstests wurden zudem bei Kindern und Jugendlichen Veränderungen beobachtet.

Zudem wurden die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf Wachstum und Reifungsprozess nicht länger als 26 Wochen untersucht. Langfristige Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung und auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In Placebo-kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen unter Behandlung wegen Schizophrenie, bipolarer Manie oder bipolarer Depression kam es bei Gabe von Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu vermehrtem Auftreten extrapyramidal­motorischer Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko bleibt bestehen, bis es zu einer signifikanten Remission kommt. Nachdem diese möglicherweise nicht schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Nach allgemeiner klinischer Erfahrung kann das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen.

Zudem müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Anwendung von Quetiapin in Betracht ziehen.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei der Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von anderen psychiatrischen Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Zustandsverschlechte­rung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Änderungen des Verhaltens hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zu Episoden einer Major Depression bei bipolaren Störungen wurde bei jungen Erwachsenen (unter 25 Jahren) unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0 % versus 0 %). In klinischen Studien mit Patienten mit MDD betrug die Inzidenz der bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre) beobachteten Suizid-bezogenen Ereignisse 2,1 % (3/144) für Quetiapin und 1,3 % (1/75) für Placebo. Eine populationsbasierte retrospektive Studie von Quetiapin zur Behandlung von Patienten mit Major Depression zeigte, bei Anwendung von Quetiapin mit anderen Antidepressiva, ein erhöhtes Risiko von Selbstverletzung und Suizid bei Patienten zwischen 25 und 64 Jahren ohne Selbstverletzung in der Anamnese.

Angesichts des in klinischen Studien beobachteten Risikos für eine Verschlechterung des metabolischen Profils, einschließlich Änderungen des Körpergewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipide, sollten die Stoffwechselpa­rameter des Patienten zu Beginn der Behandlung bestimmt und dann im Verlauf der Behandlung regelmäßig auf Änderungen kontrolliert werden. Verschlechterungen der Stoffwechselpa­rameter sind in klinisch angemessener Weise zu behandeln (siehe Abschnitt 4.8).

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die wegen Episoden einer Major Depression bei bipolarer Störung bzw. wegen MDD behandelt wurden, im Vergleich zur Gabe von Placebo eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal­motorischen Symptomen (EPS) (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1)

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt höchstwahrsche­inlich innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Falls Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, ist eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Quetiapin Accord Retardtabletten in Betracht zu ziehen. Nach Ende der Behandlung können sich die Symptome einer Spätdyskinesie verschlimmern oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen und MDD traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Schläfrigkeit, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten unfallbedingter Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Quetiapin ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen bekannte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder andere Bedingungen vorliegen, die für Hypotonie prädisponieren. Wenn orthostatische Hypotonie auftritt, sollte vor allem bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen eine Verringerung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung erwogen werden.

Bei Patienten, die Quetiapin einnehmen, wurde über ein das Schlafapnoe-Syndrom berichtet. Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das zentrale Nervensystem dämpfen, und bei denen bereits früher Schlafapnoe aufgetreten ist, sowie bei Patienten mit einem Risiko für eine Schlafapnoe, wie z. B. bei übergewichtigen/a­dipösen oder männlichen Patienten.

Kontrollierte klinische Studien erbrachten keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Bislang liegen keine Daten über die Krampfanfallsin­zidenz bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese vor. Wie bei anderen Antipsychotika auch, muss die Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der Antipsychotikagabe, einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen zählen Hyperthermie, Bewusstseinsverände­rungen, Rigidität der Muskulatur, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte (Kreatininphos­phokinase). In derartigen Fällen ist die Anwendung von Quetiapin abzusetzen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten.

Über schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten <0,5 × 109/1) wurde aus klinischen Studien zu Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle einer schweren Neutropenie traten innerhalb der ersten Monate einer Quetiapin-Therapie auf. Es gab keine offensichtliche Dosisabhängigkeit und bei Anwendungsbeo­bachtungen nach Markteinführung traten einige tödliche Fälle auf. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen sowie Arzneimittel-induzierte Leukopenien und Neutropenien in der Anamnese. Allerdings traten einige Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Risikofaktoren auf. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert der neutrophilen Granulozyten von <1,0×109/l abgebrochen werden. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin zu beobachten und der Wert der neutrophilen Granulozyten ist zu überwachen (bis dieser Parameter über 1,5×109/l liegt, siehe Abschnitt 5.1).

Eine Neutropenie sollte bei Patienten mit einer Infektion oder Fieber, insbesondere wenn keine offensichtlichen prädisponierenden Faktoren vorliegen, in Betracht gezogen und entsprechend klinisch behandelt werden.

Den Patienten sollte geraten werden, das Auftreten von Anzeichen/Sym­ptomen, die auf eine Agranulozytose oder eine Infektion hinweisen (z.B. Fieber, Schwächegefühl, Lethargie oder Halsschmerzen), zu jeglichem Zeitpunkt während der Behandlung mit Quetiapin umgehend zu melden. Bei diesen Patienten sollten die Anzahl weißer Blutzellen und die absoluten Neutrophilenzahl unverzüglich untersucht werden, insbesondere wenn keine prädisponierenden Faktoren vorliegen.

Norquetiapin, ein aktiver Metabolit von Quetiapin, hat eine mäßige bis starke Affinität gegenüber mehreren Muscarin-Rezeptor-Subtypen. Dies trägt zu auf den anticholinergen Wirkungen beruhenden Nebenwirkungen bei, wenn Quetiapin in den empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Wirkungen oder in Überdosierung angewendet wird. Bei Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muscarinischen) Wirkungen erhalten, ist Quetiapin mit Vorsicht anzuwenden. Quetiapin sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein Harnverhalt, eine klinisch signifikante Prostatahyper­trophie, ein Darmverschluss oder ähnliche Erkrankungen, ein erhöhter Augeninnendruck oder ein Engwinkelglaukom vorliegen oder in der Vorgeschichte vorlagen. (Siehe Abschnitte 4.5, 4.8, 5.1 und 4.9.)

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, wurden sehr selten unter Quetiapin Behandlung berichtet. SCARs zeigen sich im Allgemeinen als eine Kombination folgender Symptome: ausgedehnter Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphadenopathie und mögliche Eosinophilie. Wenn sich Zeichen und Symptome dieser schwerwiegenden Hautreaktionen zeigen, muss Quetiapin umgehend abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzymindu­zierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Quetiapin-Behandlung beeinflussen kann. Bei Patienten unter Behandlung mit Leberenzymen induzieren Präparaten sollte die Therapie mit Quetiapin nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzymindu­zierenden Arzneimittels. Jede Veränderung einer Therapie mit einem leberenzymindu­zierenden Präparat muss unbedingt ausschleichend erfolgen und es ist – falls erforderlich – durch einen nicht leberenzymindu­zierenden Wirkstoff (z. B. Natriumvalproat) zu ersetzen.

Bei Patienten unter Quetiapin wurde über Gewichtszunahme berichtet und sie sollte – wie angemessen – anhand der genutzten Leitlinien für die Antipsychotika-Therapie überwacht und behandelt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In seltenen Fällen wurde unter einer Behandlung mit Quetiapin über Hyperglykämie und/oder eine gelegentlich mit Ketoazidose oder Koma einhergehende Exazerbation oder Entwicklung von Diabetes mellitus beschrieben, einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Gewichtszunahme mitgeteilt, bei der es sich um einen prädisponierenden Faktor handeln könnte. Es ist eine angemessene klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den genutzten Leitlinien für die Antipsychotika-Therapie ratsam. Patienten unter Antipsychotika-Therapie, einschließlich Quetiapin, sollten auf Anzeichen einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin beobachtet und Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für diese Erkrankung sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Gewicht ist in regelmäßigen Zeitabständen zu überwachen.

In klinischen Studien zu Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipidwerte sind klinisch angemessen zu behandeln.

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß der Fachinformation ging Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls einher. Nach Markteinführung wurden Verlängerungen des QT-Intervalls unter therapeutischen Dosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) mitgeteilt.

Wie bei anderen Antipsychotika ist allerdings Vorsicht geboten, wenn Quetiapin Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der familiären Anamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, oder gemeinsam mit Neuroleptika. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem langen QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiomyopathie und Myokarditis wurden in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Verdacht auf eine Kardiomyopathie oder Myokarditis sollte ein Abbruch der Behandlung mit Quetiapin in Betracht gezogen werden.

Nach plötzlicher Beendigung einer Behandlung mit Antipsychotika wie Quetiapin wurden akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

Ein auf etwa das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten ermittelt, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Der zu dieser Risikoerhöhung führende Mechanismus ist nicht bekannt. Eine Risiko-Erhöhung für die Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall muss Quetiapin mit Vorsicht angewendet werden.

In einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika wurde berichtet, dass ältere Patienten mit Demenz-bedingter Psychose im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen.

Die Mortalität bei mit Quetiapin behandelten Patienten betrug in zwei 10-wöchigen Placebokontro­llierten Studien zu Quetiapin an der gleichen Patientenpopulation (n=710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Spanne 56–99 Jahre) 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe. Die Todesursachen der Patienten in diesen Studien waren unterschiedlich und sie standen im Einklang mit den Erwartungen für diese Population.

Eine populationsbasierte retrospektive Studie mit Quetiapin zur Behandlung von Patienten mit Major Depression zeigte eine erhöhte Sterblichkeit bei Anwendung von Quetiapin bei Patienten >65 Jahren. Dieser Zusammenhang war nicht gegeben, wenn die Patienten mit PD aus der Analyse genommen wurden. Vorsicht ist geboten, wenn Quetiapin älteren Patienten mit PD verschrieben wird.

Über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) wurde unter Behandlung mit Quetiapin berichtet. Quetiapin ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Aspirationspne­umonie mit Vorsicht anzuwenden.

Obstipation ist ein Risikofaktor für Darmverschluss. Unter der Behandlung mit Quetiapin wurden Obstipation und Darmverschluss berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkun­gen). Dazu zählen tödliche Falle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Darmverschluss, einschließlich Patienten, bei denen aufgrund mehrerer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel die Darmmotilität herabgesetzt ist, und/oder Patienten, die Anzeichen einer Obstipation möglicherweise nicht mitteilen. Patienten mit Darmverschlus­s/Ileus müssen unter engmaschiger Kontrolle notfallmäßig behandelt werden.

Über Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) ist bei Anwendung von Antipsychotika berichtet worden. Nachdem mit Antipsychotika behandelte Patienten häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und präventive Maßnahmen eingeleitet werden.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Obwohl von den nach Markteinführung berichteten Fällen nicht alle von Risikofaktoren betroffen waren, wiesen viele Patienten Faktoren auf, die bekanntermaßen mit Pankreatitis in Zusammenhang stehen, z. B. erhöhte Triglyceridwerte (siehe Abschnitt 4.4), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mittelgradigen bis schweren manischen Episoden liegen nur begrenzte Daten vor. Die Kombinationsthe­rapie wurde allerdings gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studien zeigten in der dritten Behandlungswoche eine additive Wirkung.

Quetiapin Accord Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Quetiapin Accord Retardtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tabletten, d.h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

Es wurden Fälle von nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch und Missbrauch berichtet. Bei der Verschreibung von Quetiapin an Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nachdem Quetiapin primär zentralnervöse Wirkungen ausübt, ist Quetiapin nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und Alkohol anzuwenden.

Bei Patienten, die andere Arzneimittel mit anticholinergen (muscarinischen) Wirkungen erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das Enzym, das primär für den über Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (Dosis: 25 mg) und Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, zu einem Anstieg der AUC von Quetiapin um das Fünf- bis Achtfache. Auf Grundlage dessen ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Ebenfalls wird abgeraten, während der Therapie mit Quetiapin Grapefruitsaft zu sich zu nehmen.

In einer Pharmakokinetik-Studie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzymindu­zierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Clearance von Quetiapin. Diese Zunahme der Clearance verringerte die systemische Exposition zu Quetiapin (Bestimmung der AUC) – und zwar auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Quetiapin. Bei einigen Patienten wurde jedoch ein noch ausgeprägterer Effekt beobachtet. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu erniedrigten Plasmakonzentra­tionen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen könnte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere mikrosomale Enzyme induzierende Substanz) führte zu einem erheblichen Anstieg der Clearance von Quetiapin um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit Leberenzyme induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollte die Gabe von Quetiapin nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer als das Risiko des Absetzens des leberenzymindu­zierenden Arzneimittels ist. Jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzymindu­zierenden Arzneimittel hat ausschleichend zu erfolgen und dieses Arzneimittel ist, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzymindu­zierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (als CYP2D6-Hemmer bekannt) oder Fluoxetin (als Hemmer von CYP3A4 und CYP2D6 bekannt) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Durch gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Verabreichung von Quetiapin und Thioridazin bewirkte einen Anstieg der Clearance von Quetiapin um annähernd 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch eine gemeinsame Verabreichung mit Cimetidin nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde durch eine gemeinsame Verabreichung mit Quetiapin nicht signifikant beeinflusst.

In einer sechswöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Add-on-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on-Gruppe eine höhere Inzidenz von extrapyramidal­motorischen Ereignissen (insbesondere Tremor), Somnolenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gemeinsamer Verabreichung nicht in klinisch relevantem Maß beeinflusst. Eine retrospektive Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beide Arzneimittel in Kombination erhielten, ergab in der Gruppe mit der Kombinationsthe­rapie eine höhere Inzidenz an Leukopenien und Neutropenien als in den Monotherapiegrup­pen.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Arzneimitteln durchgeführt, die häufig im Rahmen der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen verursachen oder das QT-Intervall verlängern können.

Es wurde über falsch-positive Ergebnisse in Enzym-Immunoassays auf Methadon und trizyklische Antidepressiva bei Patienten unter Quetiapin berichtet. Die Überprüfung fraglicher Immunoassay-Resultate mit angemessenen chromatographischen Verfahren wird empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Erstes Trimenon

Die mäßige Anzahl von veröffentlichten Daten zu exponierten Schwangerschaften (d. h. 300 –1.000 Schwanger­schaftsausgan­ge), einschließlich Einzelfallberichten und einiger Beobachtungsstu­dien, weisen auf kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen aufgrund der Behandlung hin. Allerdings kann aufgrund aller verfügbaren Daten keine definitive Schlussfolgerung gezogen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Quetiapin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.

Drittes Trimenon

Bei Neugeborenen, die während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons Antipsychotika einschließlich Quetiapin ausgesetzt werden, besteht nach der Geburt ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und Dauer unterschiedlich sein können. Es wurde über Unruhe, hoher und niedriger Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern berichtet. Neugeborene sind daher sorgfältig zu überwachen.

Stillzeit

Basierend auf sehr begrenzten Daten aus veröffentlichten Berichten zum Übergang von Quetiapin in die Muttermilch beim Menschen scheint die Exkretion bei therapeutischen Dosen inkonsistent zu sein. Aufgrund des Fehlens von aussagekräftigen Daten muss entschieden werden, ob das Stillen oder aber die Behandlung mit Quetiapin Accord Retardtabletten zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Quetiapin auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Bei Ratten wurden Auswirkungen beobachtet, die mit erhöhten Prolaktinspiegeln in Zusammenhang stehen, diese sind jedoch für den Menschen nicht direkt relevant (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner primären Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin jene Tätigkeiten beeinträchtigen, die Wachsamkeit erfordern. Daher sollte Patienten vom Lenken eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Arzneimittel bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter Quetiapin (>10%) sind Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Entzugssymptome, Anstieg des TriglyceridSe­rumspiegels, Anstieg des Gesamtcholesterins (vorwiegend LDL-Cholesterin), Abnahme des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme, verminderte Hämoglobinwerte und extrapyramidal­motorische Symptome.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Gabe von Quetiapin in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (Arbeitsgruppe des CIOMS III; 1995) empfohlenen Schema im Folgenden (Tabelle 1) aufgeführt.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Quetiapin-Therapie

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt eingestuft: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1. Siehe Abschnitt 4.4.

2. Es kann – gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen – Schläfrigkeit auftreten, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

3. Unter Quetiapin wurde bei einigen Patienten ein asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet (Veränderung vom Normalwert auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (>3 X ULN) zu irgendeinem Zeitpunkt). In der Regel waren diese Erhöhungen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin reversibel.

4. Wie andere Antipsychotika mit alpha-1-adrenerge Rezeptoren blockierender Wirkung kann Quetiapin insbesonders während der initialen Dosistitration häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

5. Die Berechnung der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen beruht ausschließlich auf den Daten nach Markteinführung zur Quetiapin-Formulierung mit rascher Wirkstofffrei­setzung.

6. Nüchtern-Blutzuckerspiegel >7,0 mmol/l (>126 mg/dl) oder nicht-nüchtern

Blutzuckerspiegel >11,1 mmol/l (>200 mg/dl) zu mindestens einem

Untersuchungsze­itpunkt.

7. Eine Erhöhung der Häufigkeit einer Dysphagie unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

8. Basierend auf einem >7%igen Anstieg des Körpergewichts relativ zum Ausgangswert vor Therapiebeginn. Tritt vorwiegend in den ersten Behandlungswochen bei Erwachsenen auf.

9. Die folgenden Entzugssymptome wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Monotherapie akuter Episoden mit einer Bewertung der Symptome bei Therapie-Abbruch am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen war 1 Woche nach Behandlungsende signifikant abgeklungen.

10. Triglyceride >2,258 mmol/l (>200 mg/dl) (Patienten >18 Jahre) oder >1,694 mmol/l (>150 mg/dl) (Patienten <18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungsze­itpunkt.

11. Cholesterin >6,2064 mmol/l (>240 mg/dl) (Patienten >18 Jahre) oder >5,172 mmol/l (>200 mg/dl) (Patienten <18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungsze­itpunkt. Ein Anstieg des LDL-Cholesterins um >0,769 mmol/l (>30 mg/dl) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel >1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

12. Siehe unten.

13. Thrombozyten <100 × 109/l zu mindestens einem Untersuchungsze­itpunkt.

14. Anhand von Berichten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Kreatinphospho­kinase im Blut ging diese nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom einher.

15. Prolactin­spiegel (Patienten >18 Jahre): >20 jJ.g/l (>869,56 pmol/l) Männer; >30 jLLg/l (>1304,34 pmol/l) Frauen zu jedem Zeitpunkt.

16. Kann zu Stürzen führen.

17. HDL-Cholesterin: <1,025 mmol/l (<40 mg/dl) Männer; <1,282 mmol/l (<50 mg/dl) Frauen, zu jedem Zeitpunkt.

18. Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von <450 ms hin zu >450 ms und Verlängerung um >30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien zu Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer klinisch relevanten Verlängerung bei Quetiapin und Placebo ähnlich.

19. Veränderung von >132 mmol/l auf <132 mmol/l zu mindestens einem Untersuchungsze­itpunkt.

20. Unter der Behandlung mit Quetiapin oder frühzeitig nach deren Absetzen wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten mitgeteilt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

21. Siehe Abschnitt 5.1.

22. Ein Abfall der Hämoglobinkon­zentration auf 8,07 mmol/l (<13 g/l) Männer, 7,45 mmol/l (<12 g/l Frauen trat in allen Studien, einschließlich offener Verlängerungsstu­dien, zu mindestens einer Gelegenheit bei 11 % der Patienten unter Quetiapin auf. Bei diesen Patienten lag der mittlere maximale Abfall des Hämoglobinwerts zu jedem beliebigen Zeitpunkt 1,50 g/l.

23. Diese Beobachtungen traten häufig im Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder einer zugrunde liegenden Herz-/Atemwegserkran­kung auf.

24. Basierend auf einem Absinken normaler Baseline-Werte auf potentiell klinisch bedeutsame Werte zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Baseline in allen klinischen Studien. Eine Verringerung von Gesamt-T4, freiem T4, Gesamt-T3 und freiem T3 ist definiert als weniger als das 0,8-fache des unteren Normwerts (<0,8 x LLN (pmol/L)), Veränderungen des TSH sind definiert als >5 mIU/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.

25. Basierend auf einer erhöhten Erbrechensrate bei älteren Patienten (65 Jahre).

26. Basierend auf der Verringerung der Neutrophilenwerte von > =1,5 × 109/l an der Baseline auf <0,5 × 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung und basierend auf Patienten mit schwerer Neutropenie (<0,5 × 109/l) und Infektion während aller klinischen Studien mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.4).

27. Basierend auf Veränderungen von normalen Baseline-Werten auf potentiell klinisch bedeutsame Werte zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Baseline in allen Studien. Ein Abfall der Leukozytenwerte ist definiert als >1 × 109 Zellen/l zu irgendeinem Zeitpunkt.

28. Basierend auf Veränderungen von normalen Baseline-Werten auf potentiell klinisch bedeutsame Werte zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Baseline in allen Studien. Eine Zunahme der eosinophilen Granulozyten ist definiert als <3 × 109 Zellen/l zu irgendeinem Zeitpunkt.

29. Basierend auf Berichten von Nebenwirkungen in Form eines metabolischen Syndroms aus allen klinischen Studien zu Quetiapin.

30. Bei einigen Patienten wurde in klinischen Studien eine Verschlechterung von mehr als einem der Stoffwechselfak­toren Körpergewicht, Blutzucker- und Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

31. Siehe Abschnitt 4.6

32. Kann zu Beginn oder kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und mit Hypotonie und/oder Synkope einhergehen. Häufigkeitsdaten basierend auf Berichten von Nebenwirkungen in Form von Bradykardie und damit zusammenhängenden Ereignissen in allen klinischen Studien zu Quetiapin.

33. Über Nebenwirkungen mit schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Quetiapin berichtet.

34. Basierend auf einer retrospektiven, nicht-randomisierten epidemiologischen Studie.

Unter der Einnahme von Neuroleptika wurde über Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, von ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes berichtet. Sie gelten als Klasseneffekte.

Bei Kindern und Jugendlichen ist mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen zu rechnen. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen angeführt, die bei Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitska­tegorie als bei Erwachsenen auftreten oder die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen in Zusammenhang mit einer Quetiapin-Therapie, die in mit höheren Häufigkeit auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wur­den

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt eingestuft: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

(1) Prolactinspiegel (Patienten <18 Jahre): >20 p.g/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26 p.g/l (>1130,428 pmol/l) Frauen zu jedem Zeitpunkt. Der Prolactinspiegel stieg bei weniger als 1 % der Patienten auf >100 jxg/l an.

(2) Auf Grundlage von Veränderungen auf Werte oberhalb klinisch bedeutsamer Schwellen (nach Kriterien des National Institute of Health) oder Anstiege um >20 mmHg beim systolischen oder >10 mmHg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt in zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur akuten Phase (3 –6 Wochen) bei Kindern und Jugendlichen.

(3) Hinweis: Die Häufigkeit ist mit der bei Erwachsenen beobachteten konsistent, Reizbarkeit kann jedoch bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Implikationen einhergehen.

(4) Siehe Abschnitt 5.1.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,

Traisengasse 5,

1200 WIEN,

ÖSTERREICH,

Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs resultieren, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie, Hypotonie und anticholinerge Wirkungen.

Eine Überdosierung könnte zu QT-Verlängerung, Krampfanfällen, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnverhalt, Verwirrung, Delirium und/oder Unruhe, Koma und Tod führen. Patienten mit vorbestehenden schweren Herz-Kreislauferkran­kungen können ein erhöhtes Risiko für die Effekte einer Überdosierung zeigen (siehe Abschnitt 4.4 Orthostatische Hypotonie).

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen ist die Möglichkeit zu prüfen, ob mehrere Arzneimittel beteiligt sind. Es werden intensivmedizi­nische Maßnahmen empfohlen, einschließlich Öffnen und Freihalten der Atemwege, Sicherstellung adäquater Sauerstoffver­sorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des Herz-Kreislaufsystems.

Der veröffentlichten Literatur zufolge können Patienten mit Delirium und Agitiertheit und einem eindeutigen anticholinergen Syndrom mit 1–2 mg Physostigmin (unter kontinuierlicher EKG-Überwachung) behandelt werden. Als Standardtherapie wird diese Behandlung wegen des potenziell negativen Effektes von Physostigmin auf die Erregungsleitung des Herzens nicht empfohlen. Physostigmin kann angewendet werden, wenn es keine Abweichungen im EKG gibt. Physostigmin darf nicht im Falle von Herzrhythmusstörun­gen, Herzblock jeglichen Grades oder QRS-Erweiterung angewendet werden.

Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption gibt, kann eine Magenspülung in Fällen von schweren Vergiftungen angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit Laxantien kann in Betracht gezogen werden.

Eine refraktäre Hypotonie nach Überdosierung von Quetiapin sollte mit geeigneten Maßnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder sympathomimetisch wirkenden Substanzen behandelt werden. Epinephrin und Dopamin sind zu vermeiden, da die Betastimulation bei einer durch Quetiapin induzierten Alphablockade eine Hypotonie verschlimmern kann.

Im Falle einer Überdosierung mit Quetiapin XR kommt es zu einem verzögerten Eintritt der maximalen Sedierung und des Maximalpulses sowie zu einer verlängerten Erholungsphase von der Sedierung im Vergleich zu einer Überdosierung mit Quetiapin IR.

Bei einer Überdosierung mit Quetiapin XR wurde über eine gastrische Bezoarbildung berichtet. Eine entsprechende diagnostische Bildgebung wird als Grundlage für die weitere Behandlung des Patienten empfohlen. Aufgrund der gummiartigen Konsistenz des Bezoars kann eine routinemäßige Magenspülung bei seiner Entfernung unwirksam sein.

In einigen Fällen konnte das Pharmakobezoar erfolgreich endoskopisch entfernt werden.

Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle ist bis zur Wiederherstellung des Patienten fortzusetzen.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine, Thiazepine. ATC-Code: N05AH04

Quetiapin ist eine atypische, antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und Norquetiapin – der aktive Metabolit im menschlichen Plasma – interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmit­terrezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin zeigen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1– und D2-Rezeptoren. Diese Kombination eines Rezeptorantago­nismus mit einer höheren Selektivität für 5HT2– verglichen mit D2-Rezeptoren ist angenommenermaßen für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und für das geringfügige extrapyramidal­motorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin Retardtabletten im Vergleich zu den typischen Antipsychotika mitverantwortlich. Quetiapin und Norquetiapin weisen keine nennenswerte Affinität zu Benzodiazepin­rezeptoren, aber eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen Rezeptoren auf. Quetiapin weist außerdem eine geringe oder keine Affinität zu muscarinischen Rezeptoren auf, während Norquetiapin eine mäßige bis hohe Affinität zu verschiedenen muscarinischen Rezeptoren aufweist, was möglicherweise die anticholinergischen (muscarinischen) Wirkungen erklärt. Die Hemmung von NET und die teilweise antagonistische Wirkung von Norquetiapin an 5HT1A-Rezeptoren könnte zur therapeutischen Wirksamkeit von Quetiapin Accord Retardtabletten als Antidepressivum beitragen.

Quetiapin ist in Tests zur Untersuchung seiner antipsychotischen Aktivität – wie z. B. beim konditionierten Vermeidungstest – wirksam. Es blockiert zudem die Wirkung von Dopaminagonisten, erhoben anhand der Verhaltensbeo­bachtung oder durch elektrophysio­logische Untersuchungen, und es erhöht die Konzentration von DopaminMetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade.

In präklinischen Studien mit Vorhersagekraft für extrapyramidal­motorische Störungen zeigt Quetiapin im Gegensatz zu typischen Antipsychotika ein atypisches Profil. Quetiapin ruft nach chronischer Gabe keine Überempfindlichkeit des D2-Rezeptors hervor. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin eine nur schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Applikation zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisation­sblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Nach akuter und chronischer Gabe an Cebusaffen mit oder ohne Sensibilisierung durch Haloperidol zeigt Quetiapin nur minimale dystonieauslösende Wirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Die Wirksamkeit von Quetiapin Retardtabletten in der Schizophrenie-Therapie wurde in einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten gezeigt, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, ebenso wie in einer weiteren aktiv-kontrollierten Studie zur Umstellung klinisch stabiler, ambulanter Schizophrenie-Patienten von Quetiapin Filmtabletten auf Quetiapin Retardtabletten.

Die primäre Ergebnisvariable der Placebo-kontrollierten Studie bestand in dem der Unterschied zwischen Baseline und letzter Kontrolle des PANSS-Gesamtscores. Quetiapin Retardtabletten in Dosierungen von 400 mg/Tag, 600 mg/Tag und 800 mg/Tag bewirkten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome. Diese Verbesserung war unter Dosen von 600 mg und 800 mg ausgeprägter als unter 400 mg.

In einer weiteren 6-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie zur Therapieumstellung bestand die primäre Ergebnisvariable in dem Anteil der Patienten, bei denen die Wirksamkeit fehlte, d. h. die die Studie wegen fehlender Wirksamkeit beendeten oder deren PANSS-Gesamtscore um 20 oder mehr Prozente vom Zeitpunkt der Randomisation bis zu irgendeiner Kontrolle anstieg. Bei Patienten, die eine konstante Dosis Quetiapin Filmtabletten zwischen 400 mg und 800 mg einnahmen, wurde die Wirksamkeit erhalten, wenn sie auf eine äquivalente Dosis Quetiapin Retardtabletten (einmal tägliche Einnahme) umgestellt wurden.

In einer Langzeitstudie mit stabilen schizophrenen Patienten, die 16 Wochen lang mit Quetiapin Retardtabletten behandelt wurden, war Quetiapin wirksamer als Placebo bei der Vermeidung eines Rückfalls. Das ermittelte Rückfallrisiko nach 6-monatiger Behandlung betrug in der mit Quetiapin Retardtabletten behandelten Gruppe 14,3 % und in der Placebo Gruppe 68,2 %. Die durchschnittliche Dosis betrug 669 mg. Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 9 Monaten (durchschnittlich 7 Monate) wurden keine zusätzlichen Beobachtungen bezüglich der Sicherheit der Behandlung mit Quetiapin Retardtabletten berichtet. Insbesondere ergab sich bei der Langzeitbehandlung mit Quetiapin Retardtabletten kein Anstieg der Anzahl von Nebenwirkungsmel­dungen in Bezug auf EPS und Gewichtszunahme.

In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden zeigten Quetiapin Retardtabletten nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine höhere Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Weiterhin wurde die Wirksamkeit von Quetiapin Retardtabletten im Vergleich zu Placebo mit Signifikanz in einer zusätzlichen 3-Wochen-Studie gezeigt. Quetiapin Retardtabletten wurde zwischen 400 und 800 mg/Tag dosiert, wobei die durchschnittliche Dosis bei ungefähr 600 mg/Tag lag. Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium in akuten mittelschweren bis schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen sind begrenzt, die Kombinationsthe­rapie wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche drei. Eine zweite Studie erbrachte keinen additiven Effekt zur Woche sechs.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II erbrachte eine Tagesdosis von 300 mg Quetiapin Retardtabletten eine bessere Wirkung als Placebo bei Verminderung des MADRS Gesamtscores.

In vier 8-wöchigen klinischen Studien bei Patienten mit mittelschweren bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Gabe von Placebo hinsichtlich der relevanten Maße für das Outcome signifikant überlegen: mittlere Zustandsbesserung nach der MADRS-Skala und für das Ansprechen (definiert als mindestens 50%ige Verbesserung im MADRS-Gesamtscore relativ zum Ausgangswert). Zwischen Patienten unter Quetiapin Filmtabletten mit 300 mg und 600 mg zeigte sich kein Unterschied im Ausprägungsgrad der Wirkung.

In der Verlängerungsphase von zwei dieser Studien wurde nachgewiesen, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf Quetiapin 300 mg oder 600 mg Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war bezüglich der depressiven Symptome, nicht aber hinsichtlich der manischen Symptome.

In zwei Studien zur Rezidivprophylaxe wurde Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabi­lisatoren bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden verglichen und erwies sich die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsstabi­lisatoren überlegen, indem es die Zeit bis zum erneuten Auftreten einer erneuten, stimmungsdeter­minierten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich bei einer Gesamtdosis von 400 mg bis 800 mg/Tag in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie zeigte sich bei der mittleren Verbesserung im YMRS (Young Mania Rating Score) ein Unterschied von 2,8 Punkten zwischen der Gruppe von Patienten, die zusätzlich Lithium erhielten, und der Gruppe von Patienten, die zusätzlich Placebo erhielten. Der prozentuale Unterschied im Prozentsatz der Responder (definiert als 50% Verbesserung im YMRS gegenüber Baseline) betrug 11% (79% in der Gruppe von Patienten, die zusätzlich Lithium erhielten, versus 68% in der Gruppe von Patienten, die zusätzlich Placebo erhielten).

Eine Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) bewertete die Rezidivprophy­laxe bei

Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden und ergab, dass die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Therapie überlegen war, indem unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängert wurde. Die Zahl der Patienten mit einer erneuten Episode betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe unter Quetiapin, 208 Patienten (51,5 %) in der Placebo- Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Lithium-Gruppe. Bei Respondern auf Quetiapin zeigten die Ergebnisse, dass eine Umstellung der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Gabe nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum erneuten Auftreten eines Stimmungsereig­nisses verbunden zu sein scheint.

Es wurden zwei Kurzzeitstudien (6 Wochen) mit Patienten durchgeführt, die auf mindestens ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. Quetiapin Retardtabletten zeigte, wenn es in Tagesdosen von 150 mg und 300 mg als Zusatztherapie zu einer laufenden Gabe von Antidepressiva (Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin) verabreicht wurde, im Vergleich zur Antidepressiva-Monotherapie eine Überlegenheit in der Verringerung depressiver Symptome, ermittelt als Verbesserung des MADRS-Gesamtscore (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2 bis 3,3 Punkten).

Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit wurden bei Patienten mit MDD nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe unten).

Die folgenden Studien wurden zur Behandlung mit Quetiapin Retardtabletten als Monotherapie durchgeführt, allerdings sind Quetiapin Retardtabletten nur für die Anwendung als Zusatztherapie zugelassen:

In drei von vier Kurzzeitstudien (bis zu 8 Wochen) zur Monotherapie bei Patienten mit einer Major Depression Erkrankung zeigten tägliche Dosen von 50 mg, 150 mg und 300 mg, dass Quetiapin Retardtabletten bei der Verringerung depressiver Symptome besser wirkt als Placebo. Dies wurde als Verbesserung des Gesamtscores auf der Montgomery-Äsberg Depression Rating Skala (MADRS) ermittelt (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2 bis 4 Punkten).

In einer Monotherapiestudie zur Rückfallprävention erhielten Patienten mit depressiven Episoden, die unter einer offenen Therapie mit Quetiapin Retardtabletten für mindestens 12 Wochen stabil waren, über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen randomisiert Quetiapin Retardtabletten oder Placebo einmal täglich. Die mittlere Dosis von Quetiapin Retardtabletten während der randomisierten Phase betrug 177 mg/Tag. Die Inzidenz für einen Rückfall betrug 14,2 % bei Patienten unter Quetiapin Retardtabletten und 34,4 % bei Patienten unter Placebo.

In einer Kurzzeitstudie (9 Wochen) mit nicht-dementen älteren Patienten (Alter von 66 bis 89 Jahren) mit MDD zeigten Quetiapin Retardtabletten in flexibler Dosierung mit Tagesdosen im Bereich zwischen 50 mg und 300 mg gegenüber Placebo bei der Verringerung depressiver Symptome eine bessere Wirksamkeit, die als Verbesserung des MADRS Gesamtscores ermittelt wurde (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo –7,54). In dieser Studie erhielten Patienten, die in die Behandlungsgruppe unter Quetiapin Retardtabletten randomisiert wurden, eine Tagesdosis von 50 mg am 1. bis 3. Tag. Die Tagesdosis konnte am 4. Tag auf 100 mg/Tag erhöht werden, am 8. Tag auf 150 mg/Tag und, abhängig von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit, auf bis zu 300 mg/Tag. Die mittlere Tagesdosis Quetiapin Retardtabletten lag bei 160 mg. Bis auf die Inzidenz extrapyramidal­motorischer Symptome (siehe Abschnitt 4.8 und „Klinische Sicherheit“ unten) war die Verträglichkeit einer einmal täglichen Gabe von Quetiapin Retardtabletten bei älteren Patienten derjenigen bei Erwachsenen (im Alter von 18 bis 65 Jahren) vergleichbar. Der Anteil der randomisierten Patienten über 75 Jahre betrug 19 %.

Klinische Sicherheit:

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Schizophrenie und bipolaren Manie verlief die Gesamtinzidenz extrapyramidal­motorischer Symptome ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidal­motorische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidal­motorischer Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidal­motorischer Symptome 5,4 % bei Quetiapin Retardtabletten und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten KurzzeitMonot­herapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidal­motorischer Symptome 9,0 % für Quetiapin Retardtabletten und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) war die Inzidenz spezifischer Nebenwirkungen (z. B. Akathisie, extrapyramidal­motorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontrak­tionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) niedrig und lag in keiner Behandlungsgruppe über 4 %.

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (von 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten unter Quetiapin zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, deren Körpergewicht um >7 % angestiegen war, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Gewichtszunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie zeigte, dass die Kombination aus Quetiapin Retardtabletten und Lithium zu mehr Nebenwirkungen führte (63 % versus 48 % bei Quetiapin Retardtabletten in Kombination mit Placebo). Die Ergebnisse zur Sicherheit zeigten eine höhere Häufigkeit extrapyramidaler Symptome, berichtet bei 16,8 % der Patienten in der Gruppe, die zusätzlich Lithium erhielt, und 6,6 % in der Gruppe mit zusätzlicher Placebo-Gabe. Diese extrapyramidale Symptomatik trat mehrheitlich als Tremor auf, berichtet bei 15,6 % der Patienten, die zusätzlich Lithium erhielten, und 4,9 % der Patienten, die zusätzlich Placebo verabreicht bekamen. Die Häufigkeit von Somnolenz war höher in der Gruppe von Patienten, die Quetiapin Retardtabletten und zusätzlich Lithium erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Quetiapin Retardtabletten und zusätzlich Placebo erhielt (5,5 %). Des Weiteren wiesen Patienten, die zusätzlich mit Lithium behandelt wurden (8,0 %), am Ende der Behandlung zu einem höheren Prozentsatz Gewichtszunahme (> 7 %) auf im Vergleich zu Patienten, die zusätzlich Placebo erhielten 4,7 %).

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine nicht verblindete Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten Phase, in der die Patienten auf Quetiapin oder Placebo randomisiert wurden. Bei Patienten unter Quetiapin betrug die mittlere Gewichtszunahme während der nicht verblindeten Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der nicht verblindeten Phase.

Bei Patienten unter Placebo betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der nicht verblindeten Phase.

Nach Placebo-kontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose lag bei Patienten unter Gabe von Quetiapin die Auftrittshäufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher als bei Patienten unter Placebo.

In allen kurzzeitigen, Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien trat bei 1,9 % der mit Quetiapin behandelten Patienten mit einer anfänglichen Neutrophilenzahl von > 1,5 X 109/1 mindestens ein Ereignis auf, bei dem die Neutrophilenzahl auf <1,5 X 109/l abfiel, während die Häufigkeit bei Patienten unter Placebo 1,3 % betrug. Die Häufigkeit von Veränderungen auf >0,5 – <1,0 X 109/l war bei den mit Quetiapin behandelten Patienten gleich (0,2 %) wie bei den mit Placebo behandelten Patienten. In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, OpenLabel, mit aktivem Vergleichspräparat) belief sich die Inzidenz des mindestens einmaligen Auftretens von Neutrophilenwerten <1,5×109/l bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 2,9 %, während die Inzidenz des mindestens einmaligen Auftretens von Neutrophilenwerten <0,5×109l bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 0,21 % betrug.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhor­monspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme des Thyreotropins TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. Die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des Thyreotropins TSH war in diesen Studien selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhor­monspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

In klinischen Studien zur Bewertung des kataraktogenen Potentials von Quetiapin (200–800 mg/ Tag) versus Risperidon (2–8 mg/Tag) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung lag nach mindestens 21 Monaten der Behandlung der Prozentsatz der Patienten mit erhöhtem Ausprägungsgrad einer Linsentrübung unter Quetiapin (4 %) nicht höher als im Vergleich zu Risperidon (10 %).

Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden in einer 3-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n=284 Patienten aus den USA, Alter 10–17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten war zusätzlich eine ADHS diagnostiziert worden. Außerdem wurde eine 6-wöchige Placebo-kontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n= 222; 13–17 Jahren). Von beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin /Tag eingeleitet und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht, gefolgt von einer Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie: 400–600 mg/Tag; Schizophrenie: 400–800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2– oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Studie zur Manie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im YMRS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei – 5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und – 6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (Verbesserung nach YMRS >50 %) betrug 64 % für 400 mg Quetiapin /Tag, 58 % für 600 mg/ Tag und 37 % im Placeboarm.

In der Studie zur Schizophrenie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Baseline-Werten im PANSS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei – 8,16 für Quetiapin 400 mg/Tag und – 9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Im Hinblick auf den Anteil der Patienten, die ein Ansprechen auf die Therapie erzielten, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch die hohe Dosierung (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen, wobei das Ansprechen auf die Behandlung definiert war als Rückgang PANSS-Gesamtscore um >30 % relativ zum Ausgangswert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie resultierten höhere Dosen in zahlenmäßig niedrigeren Raten des Ansprechens.

In einer dritten Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudie mit Quetiapin Accord Retardtabletten bei Kindern und jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre alt) mit bipolarer Depression wurde keine Wirksamkeit gezeigt.

Es liegen für diese Altersgruppe keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophy­laxe vor.

In den mit Quetiapin durchgeführten, oben beschriebenen Kurzzeitstudien an Kindern und Jugendlichen, betrugen die EPS-Raten im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % vs. 5,3 % in der Studie zur Schizophrenie, 3,6 % vs. 1,1 % in der Studie zur bipolaren Manie und 1,1 % vs. 0 % in der Studie zur bipolaren Depression. Die Raten an Gewichtszunahme > 7 % vom Ausgangswert im aktiven Arm vs. Placebo betrugen 17 % vs. 2,5 % in der Studie zur Schizophrenie und in der Studie zur bipolaren Manie, und 13,7% vs. 6,8% in der Studie zur bipolaren Depression. Der Anteil an suizidbezogenen Ereignissen im aktiven Arm vs. Placebo war 1,4 % vs. 1,3 % in der Studie zur Schizophrenie, 1,0 % vs. 0 % in der Studie zur bipolaren Manie und 1,1 % vs. 0 % in der Studie zu bipolaren Depression. Während einer ausgedehnten Posttreatment-Follow-up-Phase der Studie zur bipolaren Depression traten bei zwei Patienten zwei zusätzliche suizidbezogene Ereignisse auf; einer dieser Patienten erhielt zum Zeitpunkt des Ereignisses Quetiapin.

Zusätzliche Daten zur Sicherheit wurden in einer 26-wöchige offenen Verlängerungsphase der Studien zur Akutbehandlung (n=380) erhoben, während der Quetiapin flexibel bei Tagesdosen zwischen 400 und 800 mg angewendet wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidale Symptome und Anstiege der Serumprolaktin-Werte wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger mitgeteilt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bezüglich der Gewichtszunahme wurde nach Anpassung an ein normales Wachstum über einen längeren Zeitraum eine Erhöhung um mindestens 0,5 Standardab­weichungen vom Ausgangswert des Body Mass Index (BMI) als Maß für eine klinisch signifikante Änderung angewendet. 18,3 % der Patienten, die für mindestens 26 Wochen mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert. Ungefähr 6 Stunden nach Einnahme von Quetiapin Retardtabletten werden die Plasmahöchstkon­zentrationen von Quetiapin und nORQuetiapin erreicht (Tmax). Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkyl-Quetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1× täglich eingenommen. Die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionsZeit-Kurve (AUC) ist äquivalent, aber die maximale Plasmakonzentration (Cmax) im Steadystate ist 13 % niedriger, wenn die tägliche Einmalgabe von Quetiapin Retardtabletten mit derselben Tagesgesamtdosis vom 2-mal täglich angewendetem, schnell freisetzenden Quetiapinfumarat (Quetiapin Accord Filmtabletten) verglichen werden. Werden Quetiapin Retardtabletten mit Quetiapin Filmtabletten verglichen, so liegt die AUC des Metaboliten N-Desalkyl-Quetiapin 18 % niedriger.

In einer Studie zur Untersuchung der Effekte von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Quetiapin zeigte sich für Quetiapin Retardtabletten, dass eine stark fetthaltige Mahlzeit statistisch signifikante Erhöhungen von Cmax und der AUC hervorrief, und zwar von ca. 50 % bzw. 20 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt einer sehr fetthaltigen Mahlzeit auf das Arzneimittel auch größer sein kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine leichte Mahlzeit keinen signifikanten Effekt auf Cmax oder die AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, Quetiapin Retardtabletten 1-mal täglich und nicht zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Quetiapin wird zu circa 83 % an Plasmaproteine gebunden.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der Ausgangsubstanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden.

Mit in-vitro- Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Enzym CYP3A4 hauptsächlich für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. Norquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) schwache Hemmer der in-vitro -Aktivität der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 sind. Eine Hemmung von CYP wurde in vitro nur bei Konzentrationen beobachtet, die um ungefähr das 5– bis 50-Fache höher als diejenigen lagen, die bei einer Tagesdosis von 300 mg bis 800 mg beim Menschen beobachtet wurden. Angesichts dieser in-vitro -Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln eine klinisch bedeutsame Hemmung des Cytochrom-P-450-vermittelten Metabolismus des anderen Präparats nach sich zieht. Nach Tierstudien kann Quetiapin anscheinend Cytochrom-P450-Enzyme induzieren. In einer speziellen Interaktionsstudie mit an einer Psychose erkrankten Patienten ist jedoch unter der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Aktivität von Cytochrom-P450 festgestellt worden.

Die Eliminationshal­bwertszeiten betragen für Quetiapin annähernd 7 Stunden und für Norquetiapin ca. 12 Stunden. Ungefähr 73 % der radioaktiv markierten Substanz wurden mit dem Urin ausgeschieden und 21 % mit den Fäzes, weniger als 5 % der Gesamtradioak­tivität sind unveränderte Substanz. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkyl-Quetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen U­rin.

Bei Männern und Frauen bestehen keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Quetiapin.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei älteren Menschen um 30 bis 50 % unter derjenigen von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2) um etwa 25 % herabgesetzt, die individuellen Werte der Clearance bewegen sich jedoch innerhalb des Bereichs von gesunden Personen.

Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin ist bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) um annähernd 25 % reduziert. Nachdem Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet werden, so dass bei ihnen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Bei 9 Kindern im Alter von 10–12 Jahren und bei 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden zweimal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady-State lagen die dosisnormalisierten Plasmaspiegel der Stammverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre) generell ähnlich wie die bei Erwachsenen erhobenen Werte, auch wenn Cmax bei Kindern im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und zwar bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10–12 Jahre) und bei 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13–17 Jahre).

Bei Kindern und Jugendlichen ist für Quetiapin Filmtabletten keine Information verfügbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von in vitro – und in vivo -Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf eine solche. Nach klinisch relevanter Exposition ergaben sich tierexperimentell folgende Veränderungen, die allerdings bislang nicht in klinischen Langzeitunter­suchungen bestätigt wurden:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel, eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und LeukozytenWerte beobachtet, während bei Hunden Linsentrübung und Katarakte auftraten. (Zu Katarakten und Linsentrübungen siehe Abschnitt 5.1.)

In einer Toxizitätsstudie an Kaninchen zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde ein vermehrtes Auftreten von karpalen/tarsalen Flexuren beim Fetus beobachtet. Diese Wirkung trat bei offenkundigen Effekten auf Seiten der Mutter, wie erniedrigte Gewichtszunahme, auf. Diese Wirkungen traten nach Expositionen in Erscheinung, die gleich oder leicht höher waren als die beim Menschen unter der maximalen therapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden eine marginal reduzierte Fruchtbarkeit beim Männchen und Scheinschwanger­schaften, länger andauernde Diöstrusperioden, verlängertes präkoitales Intervall und eine reduzierte Schwangerschaf­tsrate beobachtet. Die Wirkungen sind auf die erhöhten Prolaktinspiegel zurückzuführen und aufgrund der Speziesunterschiede in Bezug auf die hormonelle Steuerung der Reproduktion für den Menschen nicht direkt.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Natriumchlorid

Povidon K-30

Silifizierte mikrokristalline Cellulose (Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose)

Talkum

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Natriumchlorid

Povidon K-30

Talkum

Magnesiumstearat

Überzug:

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten:

Opadry II 85F540003 Pink enthält

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Hypromellose 6 cp (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 (E 553b)

Eisenoxid, gelb (E 172)

Hypromellose 6 cp (E 464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 (E 553b)

Eisenoxid, gelb (E 172)

Hypromellose 6 cp (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Bedingungen für die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVCD-Alu-Blisterpackung. Für Quetiapin Accord 200 mg, 300 mg und 400 mg Retardtabletten sind Packungsgrößen mit 10, 30, 50, 60 und 100 Tabletten pro Packung zugelassen.

PVC/PVDC-Alu-Blisterpackung oder OPA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackung. Für Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten sind Packungsgrößen mit 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten zugelassen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8 ZULASSUNGSNUMMERN

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten, Z. Nr.: 135027

Quetiapin Accord 200 mg Retardtabletten, Z. Nr.: 1–31188

Quetiapin Accord 300 mg Retardtabletten, Z. Nr.: 1–31189

Quetiapin Accord 400 mg Retardtabletten, Z. Nr.: 1–31190

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Quetiapin Accord 50 mg Retardtabletten: 17.07.2013/27­.09.2018

Quetiapin Accord 200, 300, 400 mg Retardtabletten: 04.04.2012/17­.07.2016

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STAND DER INFORMATION

08/2021

Mehr Informationen über das Medikament Quetiapin Accord 300 mg Retardtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31189
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande