Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Prothromplex Partiell 600 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Dosis und Häufigkeit der Verabreichung soll für jeden Patienten individuell angepasst werden. Die Dosierungsintervalle müssen an die unterschiedlichen Zirkulationshalbwertszeiten der verschiedenen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes (siehe Abschnitt 5.2) angepasst werden. Die individuelle Dosierung kann nur anhand regelmäßiger Bestimmungen der individuellen Plasmaspiegel der relevanten Gerinnungsfaktoren, oder anhand allgemeiner Bestimmungen des ProthrombinkomplexSpiegels (z.B. Quickwert / Prothrombinzeit, bei oraler Antikoagulation INR,), und kontinuierlicher Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten bestimmt werden.
Bei großen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungstests unerlässlich (spezifische Tests einzelner Gerinnungsfaktoren und/oder allgemeine Bestimmung der Prothrombinkomplex-Spiegel).
Blutungen und perioperative Prophylaxe während der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten:
Bei schweren Blutungen sowie vor Operationen mit hohem Blutungsrisiko sind Normalwerte (Quick-Wert/Prothrombinzeit 100%) anzustreben.
Es gilt folgende Faustregel: 1 I.E./kg KG hebt den Quick-Wert um ca. 1% an.
Die Korrektur der durch Vitamin-K-Antagonisten verursachten Beeinträchtigung der Blutgerinnung bleibt für ca. 6 – 8 Stunden aufrecht. Die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Vitamin K wird üblicherweise innerhalb von 4 – 6 Stunden erreicht. Daher ist nach Verabreichung von Vitamin K üblicherweise keine Wiederholung der Behandlung mit Prothrombinkomplex vom Menschen erforderlich.
Da diese Empfehlungen auf empirischen Befunden beruhen und die recovery und Anhalten der Wirkung unterschiedlich sind, muss die Gerinnung während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Blutung und perioperative Prophylaxe bei angeborenem Mangel eines der Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn das gereinigte, spezifische Faktorenkonzentrat nicht vorhanden ist:
Die Berechnung der Dosis für die Behandlung basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg KG die Faktor IX-Aktivität um ca.0,01 I.E./ml (bzw. um ca. 1%), 1 I.E. Faktor II die Faktor II-Aktivität um ca. 0,02 I.E./ml (bzw. um ca. 2%) und 1 Einheit Faktor X pro kg KG die Faktor X-Aktivität im Plasma um ca. 0,017 I.E./ml (bzw. um ca. 1,7%) erhöht.
Die verabreichten Einheiten eines jeden spezifischen Gerinnungsfaktors werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für den jeweiligen Faktor. Die Aktivität eines spezifischen Gerinnungsfaktors im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für spezifische Faktorenkonzentrate) angegeben.
Eine I.E. der Gerinnungsfaktor-Aktivität entspricht der Menge in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma.
Beispielsweise beruht die Berechnung der benötigten Faktor X-Dosis auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor X pro kg KG die Faktor X-Aktivität im Plasma um ca. 0.017 I.E./ml (bzw. um 1,7%) erhöht
Zur Abschätzung der notwendigen Dosierung kann folgende Dosierungsformel dienen:
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Prothromplex Partiell bei Kindern und Jugendlichen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
Art der Anwendung
Das Arzneimittel ist langsam intravenös zu verabreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als 2 ml pro Minute zu verabreichen.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bekannte Allergie gegen Heparin oder anamnestisch bekannte heparininduzierte Thrombozytopenie.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Ein in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrener Spezialist sollte beigezogen werden.
Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z.B. induziert durch Therapie mit Vitamin K Antagonisten), soll Prothromplex Partiell nur angewendet werden, wenn eine rasche Korrektur der Prothrombinkomplexspiegel notwendig ist, wie z.B. bei großen Blutungen oder Noteingriffen. In anderen Fällen genügt oft die Verabreichung von Vitamin K und/oder eine Dosisreduktion der Vitamin K Antagonisten.
Patienten, die Vitamin K Antagonisten erhalten, leiden an einer verminderten Gerinnungsfähigkeit des Blutes. Da Prothrombinkomplex-Konzentrate die Wirkung der Vitamin K Antagonisten aufheben ist eine Thromboseprophylaxe mit einem entsprechenden Präparat zu erwägen.
Bei angeborenem Mangel eines jeden Vitamin K abhängigen Blutgerinnungsfaktors sollte, falls verfügbar, vorzugsweise das spezifische, gereinigte Konzentrat verabreicht werden.
Allergisch bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock wurden für Prothromplex Partiell berichtet. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion vom allergischen oder anaphylaktischen Typ, ist die Injektion/Infusion sofort abzubrechen. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion müssen geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten bereitstehen. Bei Schock ist den Regeln der modernen Schocktherapie zu folgen.
Werden Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen, einschließlich Prothromplex Partiell, behandelt, liegt, insbesondere bei wiederholter Verabreichung, ein Risiko für Thrombose und disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) vor.
Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, cerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen (z.B. Insult), Pulmonalembolie, tiefe Venenthrombose sowie DIC wurden mit Prothromplex Partiell berichtet.
Patienten, die Prothrombinkomplex-Konzentrate vom Menschen erhalten, sollten engmaschig auf Zeichen und Symptome einer intravasalen Gerinnung oder Thrombose kontrolliert werden.
Bei Patienten mit Thromboseneigung soll der Faktor IX-Spiegel nicht mehr als für eine ausreichende klinische Antwort notwendig, erhöht werden.
Aufgrund des erhöhten Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei der Anwendung von Prothrombinkomplex-Konzentraten bei
– Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Anamnese,
– Patienten mit Lebererkrankungen,
– peri- und postoperativen Patienten
– Neugeborenen oder
– Patienten mit Risiko für thromboembolische Ereignisse oder disseminierte intravasale Gerinnung
eine besonders engmaschige Überwachung erforderlich. Bei ersten Anzeichen auf Thrombose oder Embolie soll die Infusion sofort abgebrochen und geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.
In all diesen Situationen soll der mögliche Nutzen der Behandlung gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.
Die Substitutionstherapie mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen kann zur Bildung zirkulierender Antikörper gegen einen oder mehrere Faktoren des ProthrombinKomplexes vom Menschen führen. Das Auftreten von Inhibitoren manifestiert sich als unzureichende klinische Antwort.
Übertragbare Erreger
Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen die durch aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Auswahl der Spender, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und die Durchführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren mit ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern – auch bislang unbekannter Natur – nicht völlig auszuschließen.
Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie für das nicht umhüllte Virus HAV und Parvovirus B 19 für wirksam erachtet.
Wird ein aus menschlichem Blut oder Plasma hergestelltes Arzneimittel regelmäßig/wiederholt verabreicht, müssen geeignete Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Prothromplex Partiell 600 I.E. bei peripartalen Blutungen aufgrund eines Vitamin K-Mangels bei Neugeborenen vor.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 81,7 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g._Dies ist bei Patienten unter natriumarmer Diät zu berücksichtigen.
Heparin
Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung. Die Anwendung von Heparin-haltigen Arzneimitteln soll bei Patienten mit Heparin-induzierten allergischen Reaktionen in der Anamnese vermieden werden.
Interferenzen bei serologischen Untersuchungen
Werden hohe Dosen Prothromplex Partiell angewendet, so ist bei Durchführung heparinempfindlicher Gerinnungsanalysen das im Präparat enthaltene Heparin zu berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Prothromplex Partiell bei Kindern und Jugendlichen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Prothrombinkomplex-Konzentrate neutralisieren die Wirkung von Vitamin K-Antagonisten. Andere Wechselwirkungen sind bis jetzt nicht bekannt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Unbedenklichkeit von humanen Prothrombinkomplex-Konzentraten während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht belegt.
Tierexperimentelle Untersuchungen sind in Bezug auf die Auswirkung auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung nicht geeignet. Deshalb darf Prothromplex Partiell in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikation verabreicht werden.
Die Auswirkungen von Prothromplex Partiell auf die Fertilität wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen nicht untersucht. Die klinische Erfahrung lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Prothromplex Partiell hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aus klinischen Studien wurden keine mit dem Produkt in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen berichtet.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien angegeben: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis<1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| MedDRA System-Organ-Klasse (SOC) | MedDRA Bevorzugter Begriff | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Disseminierte Intravasale Gerinnung | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische/Anaphylaktoide Reaktion | Nicht bekannt |
| Überempfindlichkeit | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Nicht bekannt |
| Herzerkrankungen | Tachykardie | Nicht bekannt |
| Gefäßerkrankungen | Thromboembolische Ereignisse (einschließlich tiefe Venenthrombose, Pulmonalembolie, Insult) | Nicht bekannt |
| Flush | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Dyspnoe | Nicht bekannt |
| Bronchospasmus | Nicht bekannt | |
| Stenoseatmung | Nicht bekannt | |
| Husten | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen | Nicht bekannt |
| Übelkeit | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Angioödem | Nicht bekannt |
| Gesichtsödem | Nicht bekannt | |
| Hautausschlag | Nicht bekannt | |
| Juckreiz | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nephrotisches Syndrom (nach dem Versuch einer Immuntoleranzinduktion) | Nicht bekannt |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Injektionsstelle | Nicht bekannt |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | Nicht bekannt |
Klasseneffekte
Folgende Nebenwirkungen wurden bei anderen Prothrombinkomplex-Konzentraten und/oder Faktor IX-Produkten berichtet:
– Herzinfarkt
– Inhibitoren gegen einen oder mehrere Faktoren des Prothrombin-Komplexes* (z.B. Faktor II, IX, X)
– Andere Symptome von Überempfindlichkeits- oder allergischen Reaktionen einschließlich:
Anaphylaktischer Schock, Hypotonie*, Hypertonie, Engegefühl in der Brust, Schwindel*, Parästhesien, Lethargie, Unruhe, Erbrechen, Urtikaria*, Erythem*, Fieber*, Schüttelfrost
Diese Nebenwirkungen wurden mit einer früheren Generation von Prothromplex Partiell berichtet.
Zur Sicherheit in Hinblick auf übertragbare Erreger, siehe Abschnitt 4.4.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 Wien ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207
4.9 Überdosierung
Bei Anwendung hoher Dosen humaner Prothrombinkomplex-Konzentrate wurden Myokardinfarkte, Disseminierte intravasale Gerinnung, Venenthrombosen und Lungenembolien beobachtet. Daher besteht bei Überdosierung das Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX, II und X in Kombination, ATC-Code: B02BD01.
Die Blutgerinnungsfaktoren II, IX und X werden in Abhängigkeit von Vitamin K in der Leber gebildet und Prothrombinkomplex genannt.
Der Gewebefaktor/Faktor Vila – Komplex aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX unter Bildung der Faktoren IXa und Xa. Mit Fortschreiten der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) aktiviert und in Thrombin umgewandelt. Thrombin aktiviert Fibrinogen zu Fibrin, und ein Blutgerinnsel entsteht. Die normale Bildung von Thrombin ist auch für die Thrombozytenfunktion als Teil der primären Hämostase essentiell.
Der isolierte Faktor IX-Mangel ist eine der klassischen Bluterkrankheiten (Hämophilie B). Isolierter Mangel der Faktoren II oder X ist sehr selten, aber bei schweren Formen verursacht er ähnliche Blutungsneigungen wie die klassische Hämophilie.
Erworbene Mängel sämtlicher Vitamin K abhängiger Gerinnungsfaktoren treten während der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten auf. Ein schwerer Mangel führt zu schweren Blutungen, der eher durch retroperitoneale oder zerebrale Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert ist. Schwere Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu deutlich verminderten Prothrombinkomplex-Spiegeln und erhöhter Blutungsneigung, ist aber aufgrund der gleichzeitig auftretenden leichten intravasalen Gerinnung, der verminderten Thrombozytenzahl, dem Mangel an Gerinnungsfaktoren und der gestörten Fibrinolyse, komplexer.
Die Verabreichung humaner Prothrombinkomplex-Konzentrate führt zu einem Ansteigen der Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma, und korrigiert vorübergehend die Gerinnungsstörungen von Patienten mit Mangel an einem oder mehrerer dieser Faktoren.
Prothromplex Partiell enthält keinen FVII, so dass FVII bei Bedarf zusätzlich substituiert werden muss.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Gerinnungsfaktor
Halbwertszeit
Faktor II
Faktor IX
Faktor X
40 – 60 Stunden
16 – 30 Stunden
30 – 60 Stunden
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Faktoren des humanen Prothrombinkomplexes (im Konzentrat) sind normale Bestandteile des menschlichen Plasmas und verhalten sich wie körpereigene Gerinnungsfaktoren.
Da höhere Dosen zu einer Volumenüberlastung führen, ist die Testung der Toxizität nach einmaliger Verabreichung nicht aussagekräftig.
Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe sind im Tierversuch undurchführbar, da es zu einer Interferenz durch die Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine kommt.
Da humane Blutgerinnungsfaktoren nicht als kanzerogen oder mutagen angesehen werden, wurden experimentelle Studien, insbesondere bei heterologen Spezies, als für nicht notwendig erachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pulver:
Natriumchlorid
Trinatriumcitrat.2H2O
Heparin-Natrium
Mehr Informationen über das Medikament Prothromplex Partiell 600 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 2-00332
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich