Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Protaminsulfat LEO Pharma 1400 I.E. Heparin Antidot/ml - Injektions- und Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Protaminsulfat LEO Pharma 1400 I.E. Heparin Antidot/ml – Injektions- und Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Protaminsulfat 1400 I.E. Heparin-Antidot /ml (entsprechend 10 mg/ml), extrahiert aus dem Samen des Onchorhynchus keta (Lachs)
1 ml enthält 1400 I.E. Heparin-Antidot Protaminsulfat (10 mg) 5 ml enthalten 7000 I.E. Heparin-Antidot Protaminsulfat (50 mg)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung und Infusionslösung. Klare, farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Protaminsulfat wird angewendet
– zur Behandlung einer Überdosierung von Heparin oder niedermolekularem Heparin (NMH) oder von Blutungen nach Gabe von Heparin oder NMH.
– zur Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin oder NMH vor Notfalloperationen.
– zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Protaminsulfat wird langsam über 10 Minuten intravenös injiziert oder kontinuierlich infundiert. Die höchste Dosis für einen Einzelbolus sollte 5 ml (7000 I.E. Heparin-Antidot /50 mg Protaminsulfat) nicht überschreiten. Idealerweise richtet sich die Dosis nach den Ergebnissen von Gerinnungstests. Die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titrationstest am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5 bis 15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durchgeführt. Die Gabe weiterer Dosen kann notwendig sein, da Protaminsulfat schneller aus dem Blut entfernt wird als Heparin. Das gilt vor allem für NMH. Da die Resorption von Heparin oder NMH nach subkutaner Injektion verzögert sein kann, kann die Gabe weiterer Dosen Protaminsulfat notwendig werden.
Neutralisierung von Heparin:
1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) neutralisiert etwa 1400 I.E. Heparin. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von intravenös gegebenem Heparin (30 Minuten bis 2 Stunden) sollte die Dosis von Protaminsulfat entsprechend der Zeit, die seit der intravenösen Gabe von Heparin vergangen ist, angepasst werden. Die der Menge von Heparin angepasste Protaminsulfat- Dosis sollte gesenkt werden, wenn die intravenöse Gabe von Heparin mehr als 15 Minuten zurückliegt.
Neutralisierung von niedermolekularem Heparin (NMH):
Die empfohlene Dosis beträgt gewöhnlich 1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) pro 1000 I.E. Anti-Xa (NMH). Protaminsulfat neutralisiert die verschiedenen NMH in unterschiedlichem Maß; bei einer Überdosierung sind daher die Anweisungen der Hersteller des jeweils verwendeten NMH zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1). Protaminsulfat kann die Anti-Xa-Aktivität von NMH nur teilweise neutralisieren. Der Grad der Neutralisierung nimmt bei Anwendung höherer als den empfohlenen Dosen von Protaminsulfat nicht zu.
Das Risiko einer unvollständigen Neutralisierung mit nur einer Protaminsulfat-Injektion besteht vor allem bei subkutan gegebenem NMH. Die Länge der Resorptionsphase am Ort der Injektion führt dann dazu, dass weiteres NMH in den Kreislauf gelangt (der so genannte „Depot-Effekt”). In diesen Fällen kann die wiederholte Anwendung von Protaminsulfat notwendig sein oder Protaminsulfat kontinuierlich, langsam, intravenös infundiert werden. Bei der Berechnung der benötigten Protaminsulfat-Dosis bezogen auf die Zeit, die seit Gabe der letzten NMH-Dosis vergangen ist, ist auch die Halbwertszeit des NMH zu berücksichtigen.
Kardiopulmonale Bypass-Operationen
Es wird empfohlen, dass die Dosierung von Protaminsulfat durch Koagulationstests begleitet wird. Die aktivierte partiale Thromboplastinzeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titrationstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5–15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durchgeführt. Üblicherweise wird eine Dosis von 0,1 ml – 0,2 ml (1 – 2 mg) Protaminsulfat LEO Pharma je 100 Einheiten Heparin gegeben.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protaminsulfat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Lebererkrankungen vor.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protaminsulfat bei älteren Patienten vor.
Art der Anwendung
Hinweise zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendungen siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Gabe von Protaminsulfat kann zu anaphylaktischen Reaktionen führen. Deshalb sollte bei dessen Anwendung die Möglichkeit zur Wiederbelebung und Schockbehandlung gegeben sein.
Protaminsulfat kann ein plötzliches starkes Absinken des Blutdrucks auslösen, insbesondere wenn es zu schnell gegeben wird.
Risikofaktoren für Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen) gegenüber Protaminsulfat:
– Allergie gegen Fisch
– Vorhergehende Behandlung mit Protamininsulin, Protaminsulfat oder Protaminchlorid
– Sterilität bei männlichen Patienten
– Männliche Patienten nach Vasektomie
Daher sollte die Anwendung von Protaminsulfat als lebensrettende Maßnahme bei Patienten mit einem dieser Faktoren unter engmaschiger Überwachung erfolgen.
Im Überschuss gegebenes Protaminsulfat oder bei Anwendung ohne Vorhandensein von Heparin oder NMH kann Protaminsulfat die Blutgerinnungszeit verlängern, da es selbst gerinnungshemmend wirkt.
Gelegentlich wurde trotz initialer adäquater Neutralisierung von Heparin/NMH durch Protaminsulfat von einem Wiederauftreten des blutgerinnungshemmenden Effekts mit Blutungen berichtet. Dieser Effekt tritt häufiger im Fall von extrakorporalem Kreislauf bei kardiovaskulären Operationen, innerhalb von 30 Minuten bis zu 18 Stunden nach der Protaminsulfat Gabe, auf. Diese wiederauftretenden Blutungen sprechen auf erneute Gabe von Protaminsulfat an.
Wiederauftretende Blutungen können auch auftreten, wenn Protaminsulfat zur Neutralisierung von subkutan injiziertem Heparin oder NMH verwendet wird, was durch eine kontinuierliche Freisetzung von Heparin oder NMH aus den subkutanen Depots ausgelöst wird.
Patienten, bei denen längere Operationen mit wiederholter Protaminsulfatgabe durchgeführt werden, benötigen eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter, wie z.B. aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT). Zusätzlich sollte die Anzahl der Blutplättchen beobachtet werden, da Protaminsulfat eine Thrombozytopenie nach extrakorporalem Kreislauf verstärken kann.
Bei einer Überdosierung von Heparin und fehlenden Anzeichen einer Hämorrhagie, sollte die Anwendung von Protaminsulfat sorgfältig überdacht und das Nutzen-/Risiko-Verhältnis für jeden Patienten gesondert erwogen werden. Dabei ist die relativ kurze Halbwertszeit von Heparin (insbesondere nach intravenöser Anwendung) und das mit der Gabe von Protaminsulfat verbundene potenzielle Risiko zu berücksichtigen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml, d.h., es ist nahezu “natriumfrei”.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien außer mit Heparin und NMH durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine oder unzureichende Daten für die Verwendung von Protaminsulfat bei Schwangeren vor.
Studien zur Reproduktionstoxikologie in Tieren sind bislang nicht aussagekräftig. Protaminsulfat wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Schwangerschaftsverhütung, außer der klinische Zustand der Frau erfordert eine solche.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Protaminsulfat in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen das Stillen während der Behandlung mit Protaminsulfat zu unterbreche.
Fertilität
Es liegen keine klinischen oder präklinischen Daten zur Auswirkung von Protaminsulfat auf die Fertilität vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Protaminsulfat hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der angegebenen Nebenwirkungen ist nicht bekannt und kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.
Die schwerwiegendsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Hypotonie, pulmonare Hypertonie und anaphylaktische Reaktionen.
Nebenwirkungen sind in Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank gegliedert und innerhalb jeder Klasse nach absteigendem Schweregrad gelistet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erbrechen
Erkrankungen des Immunsystems :
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock, potentiell lebensbedrohend)
Überempfindlichkeitsreaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pulmonare Hypertonie
Gefäßerkrankungen
Hypotonie (einschließlich verringerter Blutdruck)
Haemorrhagie
einige der gemeldeten Fälle von Hypotonie könnten anaphylaktoider Natur sein
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempflindlichkeitsreaktionen einschließlich allergischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4 für potenzielle Risikofaktoren)
Symptome wie Urtikaria oder andere Hautausschläge, periphere Vasodilation, Dyspnoe oder Angioödeme wurden beobachtet, ebenso wie schwerwiegendere Reaktionen einschließlich Bronchospasmen, Hypotonie mit kardialen und zentralen Veränderungen, Bewusstlosigkeit und Krämpfen. Fatale anaphylaktische Schockzustände wurden nach Anwendung von Protaminsulfat beobachtet.
Anhaltende Hypotonie, begleitet von Bradykardie, Zyanose, Stupor, Synkope, Bewusstlosigkeit oder vorübergehendem Herzstillstand.
Eine zu schnelle Gabe kann zu schwerer Hypotonie (transient oder schwerwiegend) oder Bradykardie führen und das Risiko für anaphylaktische Reaktionen erhöhen.
Kinder und Jugendliche
Das beobachtete Sicherheitsprofil entspricht dem von Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Klinischer Effekt einer Überdosierung:
Eine Überdosierung kann zu Hämorrhagie führen, da Protaminsulfat selbst einen schwachen gerinnungshemmend Effekt hat. Bei Probanden wurden unter sehr hohen Dosen von Protaminsulfat (800 mg/70 kg) außerdem typische Zeichen einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung wie Juckreiz, periphere Vasodilation, Müdigkeit, Unwohlsein, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Hyperventilation und erhöhte Temperatur beobachtet.
Behandlung einer Überdosierung:
Bei Auftreten von Hämorrhagien infolge einer Überdosierung von Protaminsulfat muss die Behandlung abgebrochen werden. Um zu ermitteln ob Protaminsulfat selbst zur Blutung beiträgt, werden der Heparin Titrations Test mit Protaminsulfat und die Bestimmung der Plasmathrombinzeit üblicherweise genutzt. Bei schwerer Hämorrhagie können auch eine Transfusion von Vollblut oder frisch gefrorenem Plasma (FFP) oder eine andere Art von Intervention notwendig sein. Bei hypotonen Patienten kann die zusätzliche intravenöse Gabe von Flüssigkeit, Sauerstoff, Adrenalin, Dobutamin oder Dopamin erforderlich sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidote, ATC-Code: V03AB14.
Protaminsulfat ist ein stark basisches polykationisches Peptid aus einer gereinigten Mischung von Peptidsulfaten, die vorwiegend die basischen Aminosäuren Arginin (über 67%), Prolin, Serin und Valin enthält. Protamin bildet zusammen mit dem stark sauren Heparin oder niedermolekularem Heparin einen stabilen Komplex ohne antikoagulatorische Wirkung.
Protaminsulfat neutralisiert die antikoagulatorische Wirkung von Heparin. Es neutralisiert die Thrombinwirkung (Anti-IIa-Aktivität) von niedermolekularem Heparin (NMH) fast vollständig und die Anti-Xa-Aktivität teilweise.
Der Grad der Neutralisierung verschiedener NMH durch Protaminsulfat wurde in-vitro bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Anti Xa neutralisiert | Anti IIa neutralisiert | |
| Reviparin | 37% | >84% |
| Enoxaparin | 46% | >87% |
| Nadroparin | 51% | >89% |
| Dalteparin | 59% | >93% |
| Tinzaparin | 81% | >96% |
Die Anti-IIa-Aktivität wurde auf Werten unterhalb der Bestimmungsgrenze neutralisiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Protaminsulfat hat einen schnellen Wirkungseintritt. Nach intravenöser Gabe kommt es nach
5 – 15 Minuten zur Neutralisierung von Heparin.
Die Metabolisierungswege der Komplexe aus Protamin mit Heparin bzw. Protamin mit NMH sind nicht bekannt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es liegen außer den bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beschriebenen keine relevanten präklinischen Daten zur Sicherheit vor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Protaminsulfat-Lösung ist nicht kompatibel mit bestimmten Antibiotika, einschließlich verschiedene Cephalosporine und Penicilline.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.
Nach Verdünnung zur Verabreichung als langsame intravenöse Infusion sollte diese Mischung sofort verwendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Öffnen und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Lösung in farblosen Ampullen (Typ I Glas).
Packungsgrößen: 5 × 5 ml und 50 × 5 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.
Verbleibende Lösung verwerfen.
Darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und die Ampulle intakt ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
Protaminsulfat LEO Pharma kann als langsame intravenöse Infusion angewendet werden. In diesem Fall sollte Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml verwendet werden.
Solche Mischungen sollten nicht aufbewahren werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
DK-2750 Ballerup
Dänemark
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–26730
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.10.2006/04.08.2010
10. STAND DER INFORMATION
10/2014
Mehr Informationen über das Medikament Protaminsulfat LEO Pharma 1400 I.E. Heparin Antidot/ml - Injektions- und Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26730
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Leo Pharma A/S, Industriparken 55, 2750 Ballerup, Dänemark