Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Pramulex 15 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pramulex 5 mg-Filmtabletten
Pramulex 10 mg-Filmtabletten
Pramulex 15 mg-Filmtabletten
Pramulex 20 mg-Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Pramulex 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Escitalopram (als Oxalat).
Pramulex 10 mg: 1 Filmtablette enthält 10 mg Escitalopram (als Oxalat).
Pramulex 15 mg: 1 Filmtablette enthält 15 mg Escitalopram (als Oxalat).
Pramulex 20 mg: 1 Filmtablette enthält 20 mg Escitalopram (als Oxalat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Pramulex 5 mg: Runde, weiße Filmtablette.
Pramulex 10 mg: Ovale (ca. 8 × 5,5 mm), weiße Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite.
Pramulex 15 mg: Ovale (ca. 10,3 × 5,5 mm), weiße Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer
Seite.
Pramulex 20 mg: Ovale (ca. 11,5 × 7 mm), weiße Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite.
Die 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Behandlung von Episoden einer Major Depression
– Behandlung von Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
– Behandlung von sozialer Angststörung (Sozialphobie)
– Behandlung von generalisierter Angststörung
– Behandlung von Zwangsstörung
Pramulex wird angewendet bei Erwachsenen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Sicherheit von Dosierungen über 20 mg ist nicht nachgewiesen.
Episoden einer Major Depression
Die übliche Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.
Üblicherweise sind 2 bis 4 Wochen nötig, um ein antidepressives Ansprechen zu erreichen. Nachdem die Symptome abgeklungen sind, ist zur Absicherung des Ansprechens eine Behandlung über mindestens 6 Monate nötig.
Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Während der ersten Woche wird eine Initialdosis von 5 mg empfohlen, bevor die Dosis auf 10 mg täglich erhöht wird. Die Dosis kann auf maximal 20 mg täglich weiter erhöht werden, abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten.
Die maximale Wirksamkeit wird nach ungefähr 3 Monaten erreicht. Die Behandlung dauert einige Monate.
Soziale Angststörung
Die übliche Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Üblicherweise sind 2 bis 4 Wochen nötig, um eine Besserung der Symptome zu erreichen. In der Folge kann die Dosierung, abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten, auf 5 mg gesenkt oder auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.
Die soziale Angststörung ist eine Erkrankung mit chronischem Verlauf, und eine Behandlung über 12 Wochen wird empfohlen, um das Ansprechen abzusichern. Eine Langzeitbehandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben, wurde über 6 Monate beobachtet und kann in Einzelfällen zur Vermeidung von Rückfällen in Betracht gezogen werden; der Behandlungserfolg ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.
Soziale Angststörung ist die klar definierte, diagnostische Terminologie einer spezifischen Störung, die nicht mit übertriebener Schüchternheit verwechselt werden darf. Eine Pharmakotherapie ist nur dann angezeigt, wenn sich die Störung beträchtlich auf berufliche und soziale Aktivitäten auswirkt.
Die Einordnung dieser Behandlung im Vergleich zur kognitiven Verhaltenstherapie wurde nicht beurteilt. Die Pharmakotherapie ist ein Teil einer gesamttherapeutischen Strategie.
Generalisierte Angststörung
Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 10 mg einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen der Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.
Die Langzeitbehandlung von Patienten, die auf eine Behandlung angesprochen hatten, wurde über mindestens 6 Monate in einer Dosierung von 20 mg täglich untersucht. Der therapeutische Nutzen und die Dosis sind in regelmäßigen Abständen erneut zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).
Zwangsstörung
Die Initialdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg täglich erhöht werden.
Da die Zwangsstörung eine chronische Erkrankung ist, müssen die Patienten über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie beschwerdefrei sind.
Behandlungserfolg und Dosierung sind in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die Anfangsdosis ist 5 mg einmal pro Tag. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Wirksamkeit von Pramulex bei sozialer Angststörung wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Pramulex soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (CLCR unter 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit gering bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Initialdosis von 5 mg über die ersten 2 Wochen der Behandlung empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden. Vorsicht sowie besonders gewissenhafte Dosistitration ist bei Patienten mit stark verminderter Leberfunktion angeraten (siehe Abschnitt 5.2).
Langsame Metabolisierer bezüglich CYP2C19
Für Patienten, die zur Gruppe der langsamen Metabolisierer bezüglich CYP2C19 gehören, wird eine Initialdosis von 5 mg täglich während der ersten 2 Wochen der Behandlung empfohlen.
Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Absetzsymptome, die bei Behandlungsabbruch beobachtet wurden
Ein abruptes Absetzen ist zu vermeiden. Soll die Behandlung mit Escitalopram beendet werden, ist die Dosis schrittweise über eine Zeitspanne von mindestens 1 bis 2 Wochen zu reduzieren, um das Risiko für Absetzsymptome zu vermindern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach Dosisreduktion oder bei Behandlungsende untragbare Symptome auftreten, ist das Fortsetzen mit der zuvor verordneten Dosis in Betracht zu ziehen. Danach kann der Arzt mit der Dosisreduktion fortfahren, allerdings in kleineren Schritten.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Pramulex wird als tägliche Einmaldosis angewendet und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Behandlung mit nicht-selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) ist kontraindiziert aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms mit Agitation, Tremor, Hyperthermie etc. (siehe Abschnitt 4.5).
Eine Kombination von Escitalopram mit reversiblen MAO-A-Hemmern (z.B. Moclobemid) oder dem reversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer Linezolid ist kontraindiziert aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt 4.5).
Escitalopram ist bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder vererbtem langem QT-Syndrom kontraindiziert.
Die Kombination von Escitalopram mit Arzneimitteln, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für die Arzneimittelklasse der SSRIs (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer).
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Pramulex soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund von klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient in Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Paradoxe Angstsymptome
Bei einigen Patienten mit Panikstörungen können zu Behandlungsbeginn verstärkte Angstsymptome auftreten. Diese paradoxen Reaktionen klingen jedoch meistens innerhalb einer zweiwöchigen Behandlung von selbst ab. Zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer anxiogenen Wirkung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Krampfanfälle
Escitalopram ist abzusetzen, wenn bei einem Patienten Anfälle zum ersten Mal auftreten oder wenn es einen Anstieg der Anfallshäufigkeit (bei Patienten mit einer früheren Diagnose der Epilepsie) gibt.
Die Gabe von SSRIs bei Patienten mit instabiler Epilepsie ist zu vermeiden und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sind sorgfältig zu überwachen.
Manie
SSRIs dürfen bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden. Gerät der Patient während der Therapie in eine manische Phase, ist der SSRI abzusetzen.
Diabetes
Bei Diabetikern kann die Behandlung mit SSRIs die Zuckerwerte (Hypo- oder Hyperglykämie) verändern. Es ist möglich, dass die Insulindosis bzw. die Dosis oraler Antidiabetika angepasst werden muss.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko dauert an, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome der Depression kommt. Da die Besserung der Symptomatik nicht während den ersten Wochen der Behandlung auftritt, sind Patienten bis zum Eintritt der Besserung engmaschig zu überwachen. Es ist eine generelle klinische Erfahrung, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien einer Besserung steigt.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Pramulex verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse einhergehen. Zusätzlich können diese Ereignisse zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen sind daher die gleichen Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Selbstmordgedanken oder -versuchen erhöht. Diese Patienten müssen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, ein erhöhtes Suizidrisiko verglichen mit Placebo.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten, vor allem bei jenen Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, ist im Speziellen bei Therapiebeginn und bei Dosisänderungen durchzuführen.
Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit aufmerksam zu machen, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen.
Akathisie/Psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, was durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang gekennzeichnet ist und oft einhergeht mit der Unfähigkeit, ruhig zu sitzen oder zu stehen. Das Auftreten ist in den ersten Wochen der Behandlung am wahrscheinlichsten. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung nachteilig sein.
Hyponatriämie
Hyponatriämie, wahrscheinlich aufgrund von inadäquater antidiuretischer Hormon (SIADH)-Sekretion, ist unter der Therapie mit SSRIs selten als Nebenwirkung beschrieben worden und ist im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Vorsicht ist geboten bei Risikopatienten, wie älteren Patienten oder Patienten mit Zirrhose, oder wenn gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt wird, die eine Hyponatriämie verursachen können.
Hämorrhagie
Es liegen Berichte über pathologische Hautblutungen wie z.B. Ekchymosen und Purpura unter SSRI-Therapie vor. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit SSRIs orale Antikoagulanzien, Arzneimittel die bekanntermaßen die Thrombozytentätigkeit beeinträchtigen (dies sind z.B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Ticlopidin und Dipyridamol) einnehmen, und bei Patienten mit bekannten Blutgerinnungsstörungen.
SSRI/SNRI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).
Elektrokrampftherapie
Es liegen zurzeit nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von SSRIs und einer Elektrokrampftherapie vor, so dass hier Vorsicht geboten ist.
Serotonin-Syndrom
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Escitalopram und Arzneimitteln mit serotonergem Effekt, wie Sumatriptan, anderen Triptanen, Tramadol, Buprenorphin oder Tryptophan. Es sind seltene Fälle von Patienten berichtet worden, die bei gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und serotonerg wirkenden Arzneimitteln ein Serotonin-Syndrom entwickelten.
Eine Kombination verschiedener Symptome, wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie, kann auf die Entwicklung dieses Syndroms hindeuten. Bei Auftreten dieser Symptome ist die Behandlung mit dem SSRI und dem serotonergen Arzneimittel sofort abzusetzen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Verwendung von Johanniskrautprodukten (Hypericum perforatum ) und SSRIs kann zu einem Ansteigen der Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5).
Absetzsymptome bei Therapieabbruch
Wenn die Behandlung beendet wird, sind Absetzsymptome häufig, insbesondere bei einem plötzlichen Abbruch der Therapie (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse nach Beendigung der Behandlung bei etwa 25% der Patienten, die mit Escitalopram behandelt wurden, und bei 15% der Patienten, die Placebo erhielten, auf.
Das Risiko von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren einschließlich der Dauer und der Dosierung der Therapie sowie der Geschwindigkeit der Dosisreduktion abhängig sein. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Schwindelgefühl, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien und Elektroschock-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Unruhe oder Angstgefühl, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen.
Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie aber auch mit stärkerer Intensität auftreten.
Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach der Beendigung der Behandlung auf, es gab aber auch sehr seltene Berichte von solchen Symptomen bei Patienten, die versehentlich eine Dosis ausgelassen hatten.
Im Allgemeinen sind diese Symptome vorübergehend und klingen innerhalb von zwei Wochen ab, obwohl sie bei einigen Patienten auch länger bestehen bleiben können (2 bis 3 Monate oder länger). Daher ist es ratsam, bei Beendigung der Therapie die Escitalopram-Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, angepasst an die Bedürfnisse des Patienten, zu verringern (siehe „Absetzsymptome, die bei Behandlungsabbruch beobachtet wurden“, Abschnitt 4.2).
Koronare Herzerkrankung
Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.3).
QT-Intervall-Verlängerung
Bei Escitalopram wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls gefunden. Es wurden Fälle von QT-Intervall-Verlängerungen und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes während der Post-Marketing-Periode berichtet, vor allem bei weiblichen Patienten mit Hypokaliämie oder mit vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).
Vorsicht ist angebracht bei signifikanter Bradykardie oder bei Patienten mit rezentem akutem Myokardinfarkt oder unbehandeltem Herzfehler.
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für schwere Arrhythmien und sind vor Behandlungsbeginn mit Escitalopram zu korrigieren.
Wenn Patienten mit stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, ist vor Behandlungsbeginn ein EKG in Betracht zu ziehen.
Wenn während der Behandlung mit Escitalopram kardiale Arrhythmien auftreten, ist die Behandlung zu beenden und ein EKG durchzuführen.
Engwinkelglaukom
SSRIs einschließlich Escitalopram können die Pupillengröße beeinflussen und somit Mydriasis verursachen. Diese pupillenerweiternde Wirkung kann den Augenwinkel verengen, was insbesondere bei prädisponierten Patienten zu einer Erhöhung des intraokulären Drucks und zu Engwinkelglaukom führt. Escitalopram muss deshalb mit Vorsicht bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder mit Glaukom in der Anamnese verabreicht werden.
Sexuelle Funktionsstörung
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederauf-nahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz des Absetzens von SSRI/SNRI bestehen blieben.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen
Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer
Bei Patienten, die einen SSRI in Kombination mit einem nicht-selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhielten, oder bei Patienten, die erst vor kurzem einen SSRI abgesetzt haben und mit einem MAO-Hemmer begonnen haben, wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3). In einigen Fällen entwickelten die Patienten ein Serotonin-Syndrom (siehe Abschnitt 4.8).
Escitalopram darf nicht in Kombination mit nicht-selektiven, irreversiblen MonoaminoxidaseHemmern angewendet werden. Escitalopram kann 14 Tage nach Beendigung einer Therapie mit einem irreversiblen MAO-Hemmer angewendet werden. Eine Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen MAO-Hemmern darf erst 7 Tage nach Absetzen von Escitalopram begonnen werden.
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und einem MAO-A-Hemmer wie Moclobemid ist wegen des Risikos der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine derartige Kombination unbedingt notwendig ist, muss mit der kleinsten empfohlenen Dosis begonnen und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden.
Reversible, nicht-selektive MAO-A-Hemmer (Linezolid)
Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer und darf nicht bei Patienten angewendet werden, die mit Escitalopram behandelt werden. Falls jedoch eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, hat diese mit der geringsten notwendigen Dosierung und unter genauer klinischer Beobachtung zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).
Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin)
In Kombination mit Selegilin (irreversibler MAO-B-Hemmer) ist wegen der möglichen Entwicklung eines Serotonin-Syndroms Vorsicht geboten. Selegilin in Dosen bis zu 10 mg pro Tag konnte mit razemischem Citalopram ohne Nebenwirkungen kombiniert werden.
QT-Intervall-Verlängerung
Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien mit Escitalopram und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Eine verstärkende Wirkung von Escitalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Escitalopram mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Antipsychotika (z.B. Phenotiazinderivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmte Antibiotika und antimikrobielle Substanzen (z.B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Anti-Malaria-Behandlung – vor allem Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) etc. kontraindiziert.
Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern
Serotonerge Arzneimittel
Eine gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. Tramadol, Buprenorphin, Sumatriptan und andere Triptane) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.
Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen
SSRIs können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, Vorsicht geboten (z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol).
Lithium, Tryptophan
Es liegen Berichte über Wirkungsverstärkungen nach gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Lithium oder Tryptophan vor, daher dürfen SSRIs nur mit Vorsicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Verwendung von Johanniskrautprodukten (Hypericum perforatum ) und SSRIs kann zu einem Ansteigen der Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Blutgerinnung
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Escitalopram und oralen Antikoagulanzien kann es zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen. Daher müssen die Gerinnungsfaktoren bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, bei Beginn oder Beendigung einer Escitalopram-Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann BlutungsTendenzen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Escitalopram und Alkohol sind weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen zu erwarten. Dennoch ist, wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln, die Kombination mit Alkohol nicht ratsam.
Arzneimittel, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen
Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie/ Hypomagnesiämie verursachen, ist Vorsicht geboten, da dadurch das Risiko für maligne Arrhythmien erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Escitalopram
Der Metabolismus von Escitalopram wird in erster Linie von CYP2C19 bestimmt. CYP3A4 und CYP2D6 nehmen, wenn auch in geringerem Ausmaß, auch Einfluss auf diesen Metabolismus. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint durch CYP2D6 partiell katalysiert zu werden.
Die Kombination von Escitalopram mit 1-mal täglich 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Hemmer) führte zu einem moderaten Anstieg (ca. 50%) der Plasmakonzentration von Escitalopram.
Die Kombination von Escitalopram mit 2-mal täglich 400 mg Cimetidin (mäßig starker allgemeiner Enzyminhibitor) führte zu einem moderaten Anstieg (ca. 70%) der Plasmakonzentration von Escitalopram. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C19-Hemmern (z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluconazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin Vorsicht geboten. Aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Behandlung kann eine Reduzierung der Dosis von Escitalopram notwendig sein.
Wirkung von Escitalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Escitalopram hemmt das Enzym CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gemeinsam mit Arzneimitteln verabreicht wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z.B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung ist in Betracht zu ziehen.
Die gleichzeitige Anwendung mit Desipramin oder Metoprolol führte in beiden Fällen zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel dieser beiden CYP2D6-Substrate.
Aus in-vitro -Studien ging hervor, dass Escitalopram auch eine geringe hemmende Wirkung auf CYP2C19 haben könnte. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, Vorsicht geboten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Escitalopram liegen nur begrenzte klinische Angaben zu einer Verwendung während der Schwangerschaft vor.
Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Pramulex darf bei schwangeren Frauen nur wenn unbedingt notwendig und nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden.
Neugeborene sind zu überwachen, wenn Pramulex bis in späte Abschnitte der Schwangerschaft, insbesondere im dritten Trimester, verabreicht wird. Plötzliches Absetzen ist während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späteren Abschnitten der Schwangerschaft mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Erschwerte Atmung, Zyanose, Apnoe, Krämpfe, Temperaturschwankungen, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, gestörter Muskeltonus (zu hoch oder zu niedrig), Hyperreflexie, Tremor, Unruhe, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder das Absetzen zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt.
Epidemiologische Daten lassen darauf schließen, dass die Gabe von SSRIs in der Schwangerschaft, besonders in der späten Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen erhöhen könnte. Das beobachtete Risiko betrug ca. 5 Fälle pro 1.000 Schwangerschaften. In der Normalbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von persistierender pulmonaler Hypertonie beim Neugeborenen pro 1.000 Schwangerschaften auf.
Daten aus Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass nach SSRI/SNRI-Exposition innerhalb eines Monats vor der Geburt, ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-Fache) für eine postpartale Hämorrhagie besteht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Stillzeit
Es ist davon auszugehen, dass Escitalopram in die Muttermilch übertritt. Daher wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen.
Fertilität
Daten aus Tierstudien haben gezeigt, dass Citalopram die Qualität der Spermien beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Bei einzelnen SSRIs zeigten Fallberichte von Menschen, dass dieser Effekt reversibel ist. Ein Einfluss auf die Fertilität von Menschen wurde bisher nicht beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Obwohl für Escitalopram keine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und der psychomotorischen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden konnte, kann jedes Psychopharmakon die Urteilskraft und Geschicklichkeit beeinträchtigen. Daher sind die Patienten auf die Möglichkeit hinzuweisen, dass die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.
4.8 Nebenwirkungen
Am häufigsten treten Nebenwirkungen in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf und nehmen bei fortgesetzter Behandlung an Intensität und Häufigkeit normalerweise ab.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die für SSRIs bekannt sind und entweder aus placebokontrollierten klinischen Studien oder spontanen Berichten nach der Markteinführung auch für Escitalopram berichtet wurden, sind im Folgenden nach Organklassen und Häufigkeiten aufgelistet.
Die Häufigkeiten wurden aus klinischen Studien übernommen; sie sind nicht placebokorrigiert. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:
| Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten: Nicht bekannt: | > 1/10 > 1/100, < 1/10 > 1/1.000, < 1/100 > 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar | ||
| Organsystem | Häufigkeit | Nebenwirkung | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Nicht bekannt | Thrombozytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktion | |
| Endokrine Erkrankungen | Nicht bekannt | Inadäquate ADH-Sekretion | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Verminderter Appetit, gesteigerter | |
| Organsystem | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Appetit, Gewichtszunahme | ||
| Gelegentlich | Gewichtsabnahme | |
| Nicht bekannt | Hyponatriämie, Anorexie1 | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Ängstlichkeit, Ruhelosigkeit, anormale Träume verringerte Libido Frauen: Anorgasmie |
| Gelegentlich | Nächtliches Zähneknirschen, Unruhe, Nervosität, Panikattacken, Verwirrtheit | |
| Selten | Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen | |
| Nicht bekannt | Manie, Suizidgedanken, Suizidverhalten2 | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzen |
| Häufig | Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie, Tremor | |
| Gelegentlich | Geschmacksstörungen, Schlafstörungen, Synkope | |
| Selten | Serotonin-Syndrom | |
| Nicht bekannt | Dyskinesien, Bewegungsstörungen, Krämpfe, psychomotorische Unruhe/Akathisie1 | |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich | Mydriasis, Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich | Tinnitus |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Tachykardie |
| Selten | Bradykardie | |
| Nicht bekannt | Verlängertes QT im EKG, ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes | |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Orthostatische Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Sinusitis, Gähnen |
| Gelegentlich | Epistaxis | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Übelkeit |
| Häufig | Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Mundtrockenheit | |
| Gelegentlich | Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektale Blutungen) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | Hepatitis, anormaler Leberfunktionstest |
| Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Vermehrtes Schwitzen |
| Gelegentlich | Urtikaria, Haarausfall, Ausschlag, Juckreiz | |
| Nicht bekannt | Ekchymosen, Angioödem | |
| Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig | Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Nicht bekannt | Harnretention |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der | Häufig | Männer: Ejakulationsstörungen, Impotenz |
| Organsystem | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Brustdrüse | Gelegentlich | Frauen: Metrorrhagie, Menorrhagie |
| Nicht bekannt | Galaktorrhö, postpartale Hämorrhagie3 Männer: Priapismus | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Müdigkeit, Fieber |
| Gelegentlich | Ödeme |
1 Diese Ereignisse wurden für die therapeutische Klasse der SSRIs berichtet.
2 Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten wurden während der Escitalopram-Therapie oder kurz nach deren Absetzen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
3 Diese Nebenwirkung wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
QT-Intervall-Verlängerung
Fälle von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arhythmien inklusive Torsade de pointes wurden seit der Markteinführung berichtet, überwiegend bei weiblichen Patienten mit Hypokaliämie oder mit vorbestehender QT-Intervall-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).
Klasseneffekte
Epidemiologische Studien, die hauptsächlich an Patienten im Alter von 50 Jahren und älter durchgeführt wurden, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Patienten, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) oder trizyklische Antidepressiva (TCA) einnehmen. Der Mechanismus, der diesem Risiko zugrunde liegt, ist unbekannt.
Absetzsymptome bei Therapieabbruch
Das Absetzen von SSRIs/SNRIs (insbesondere plötzliches Absetzen) führt im Allgemeinen zu Absetzsymptomen. Schwindelgefühl, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien und Elektroschock-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Unruhe oder Angstgefühl, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerz, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.
Im Allgemeinen sind diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und vorübergehend, bei einigen Patienten können sie aber auch stärker sein und/oder länger auftreten. Daher ist es ratsam, dass die Beendigung der Therapie ausschleichend erfolgt, wenn die Behandlung nicht mehr erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Toxizität
Zur Überdosierung mit Escitalopram gibt es nur wenige klinische Daten und viele dieser Fälle beinhalten gleichzeitige Überdosierungen anderer Arzneimittel. In der Mehrzahl der Fälle wurden leichte oder gar keine Symptome berichtet. Von Überdosierungen mit Escitalopram alleine mit tödlichem Ausgang wurde selten berichtet; die Mehrzahl der Fälle ging einher mit Überdosierungen von Begleitmedikationen. Dosierungen zwischen 400 mg und 800 mg Escitalopram alleine wurden ohne schwerwiegende Symptome vertragen.
Symptome
Symptome, die nach einer Überdosierung von Escitalopram berichtet wurden, sind hauptsächlich solche, die das zentrale Nervensystem (von Schwindel, Tremor und Unruhe bis zu seltenen Fällen eines Serotonin-Syndroms, Krämpfen und Koma), das gastrointestinale System (Übelkeit/Erbrechen) und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Tachykardie, QT-Verlängerung und Arrhythmie) sowie den Elektrolyt-Haushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie) betreffen.
Therapie
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Luftwege sind freizuhalten, auf eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung ist zu achten. Eine Magenspülung und der Einsatz von Aktivkohle sind in Betracht zu ziehen. Die Magenspülung muss nach oraler Einnahme so bald wie möglich durchgeführt werden. Empfohlen wird die Überwachung von Herzfunktion und Vitalzeichen zusammen mit allgemeinen unterstützenden Symptom-orientierten Maßnahmen.
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmien, bei Patienten die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z.B. Leberfunktionsstörungen, ist eine EKG-Überwachung im Falle einer Überdosierung ratsam.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer.
ATC-Code: N06AB10
Wirkmechanismus
Escitalopram ist ein selektiver Hemmstoff der Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahme mit hoher Affinität zur primären Bindungsstelle. Es bindet außerdem, mit einer 1.000-fach geringeren Affinität, an eine allosterische Bindungsstelle des Serotonin-Transporters.
Escitalopram hat keine oder geringe Affinität zu einer Reihe von Rezeptoren, einschließlich 5-HT1A-, 5-HT2-, DA D1– und D2-Rezeptoren, a1-, a2-, ß-Adrenozeptoren, histaminerge H1-, muscarinische cholinerge, Benzodiazepin- und Opioid-Rezeptoren.
Die Hemmung der 5-HT-Wiederaufnahme ist der einzige wahrscheinliche Wirkmechanismus, der die pharmakologischen und klinischen Wirkungen von Escitalopram erklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer placebokontrollierten Doppelblind-EKG-Studie mit gesunden Probanden war die Veränderung des Ausgangswerts des QTc (Fridericia-Korrektur) 4,3 msec (90% CI 2,2; 6,4) bei einer Tagesdosis von 10 mg und 10,7 msec (90% CI 8,6; 12,8) bei der supratherapeutischen Tagesdosis von 30 mg (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Episoden einer Major Depression
Die Wirksamkeit von Escitalopram in der akuten Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in drei von vier doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeit-Studien (8 Wochen) nachgewiesen. In einer Langzeitstudie zur Rückfallsvermeidung wurden 274 Patienten, welche während einer initialen 8-wöchigen offenen Behandlungsphase auf Escitalopram 10 oder 20 mg angesprochen hatten, randomisiert der Weiterbehandlung für bis zu 36 Wochen mit Escitalopram in derselben Dosierung oder Placebo zugeordnet. In dieser Studie war die Zeit bis zum Rückfall bei Patienten, die durchgehend Escitalopram erhalten hatten, während der anschließenden 36 Wochen signifikant länger als bei jenen, die Placebo erhalten hatten.
Soziale Angststörung
Escitalopram war sowohl in drei 12-wöchigen Kurzzeitstudien als auch bei Patienten wirksam, die während einer 6-monatigen Studie zur Rückfallsvermeidung bei sozialer Angststörung auf die Behandlung angesprochen hatten. In einer 24-wöchigen Dosisfindungsstudie wurde die Wirksamkeit von 5, 10 und 20 mg Escitalopram nachgewiesen.
Generalisierte Angststörung
Escitalopram war in Dosen von 10 mg pro Tag und 20 mg pro Tag in vier von vier placebokontrollierten Studien wirksam.
Gepoolte Daten aus drei Studien mit ähnlichem Studiendesign, in denen 421 Patienten unter Escitalopram und 419 Patienten unter Placebo einbezogen wurden, ergaben eine Responserate von 47,5% der Patienten unter Escitalopram und 28,9% der Patienten unter Placebo, sowie eine Remission bei 37,1% der Escitalopram- und 20,8% der Placebopatienten. Eine anhaltende Wirkung wurde ab der ersten Woche beobachtet.
Die Langzeitwirkung von 20 mg Escitalopram pro Tag wurde in einer 24– bis 76-wöchigen, randomisierten Studie zur Langzeitwirkung an 373 Patienten, die in der initialen, 12-wöchigen, open-label Behandlungsphase auf die Therapie angesprochen hatten, nachgewiesen.
Zwangsstörung
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie unterschieden sich 20 mg Escitalopram pro Tag auf dem Y-BOCS-Gesamtergebnis nach 12 Wochen von Placebo. Nach 24 Wochen waren sowohl 10 als auch 20 mg Escitalopram pro Tag im Vergleich zu Placebo überlegen.
Die Rückfallsvermeidung wurde für 10 und 20 mg Escitalopram pro Tag bei Patienten gezeigt, die zuvor in einem 16-wöchigen offenen Zeitraum auf Escitalopram angesprochen hatten und danach an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase teilnahmen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption ist beinahe vollständig und unabhängig von Nahrung. [Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (durchschnittliche Tmax) beträgt nach wiederholter Verabreichung 4 Stunden]. Wie auch bei racemischem Citalopram ist für Escitalopram eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 80% zu erwarten.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd,ß/F) nach oraler Gabe beträgt etwa 12 bis 26 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt für Escitalopram und seine Hauptmetaboliten bei unter 80%.
Biotransformation
Escitalopram wird in der Leber zu den demethylierten und didemethylierten Metaboliten abgebaut. Beide sind pharmakologisch aktiv. Alternativ kann auch der Stickstoff oxidiert werden und so einen N-Oxid-Metaboliten bilden. Sowohl Muttersubstanz als auch Metaboliten werden teilweise als Glucuronide ausgeschieden. Nach wiederholter Gabe beträgt die durchschnittliche Konzentration der Demethyl- und Didemethyl-Metaboliten üblicherweise 28 bis 31% bzw. < 5% der Escitalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Escitalopram zum demethylierten Metaboliten wird hauptsächlich über CYP2C19 vermittelt. Eine Beteiligung der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 ist ebenfalls möglich.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe liegt bei etwa 30 Stunden, und die orale Plasmaclearance (CLoral) liegt bei etwa 0,6 l/min. Die Hauptmetaboliten haben eine deutlich längere Halbwertszeit. Es wird angenommen, dass Escitalopram und seine Hauptmetaboliten sowohl über den hepatischen (metabolischen) als auch den renalen Weg ausgeschieden werden, wobei der Hauptanteil der Dosis als Metaboliten im Urin ausgeschieden wird.
Linearität
Die Pharmakokinetik ist linear. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach etwa 1 Woche erreicht. Durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen von 50 nmol/l (Bereich 20 bis 125 nmol/l) werden bei einer täglichen Dosierung von 10 mg erreicht.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Es scheint, als würde Escitalopram bei älteren Patienten langsamer ausgeschieden werden als bei jüngeren Patienten. Die systemische Exposition (AUC) ist um ungefähr 50% höher bei älteren im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Kriterien A und B) war die Halbwertszeit von Escitalopram ungefähr zweimal so lang und die Exposition war etwa 60% höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Mit racemischem Citalopram wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR 10 bis 53 ml/min) eine längere Halbwertszeit und ein schwacher Anstieg der Exposition beobachtet. Die Plasmakonzentrationen der Metaboliten wurden nicht untersucht, sie können aber erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).
Polymorphismus
Es wurde beobachtet, dass langsame Metabolisierer hinsichtlich CYP2C19 zweimal so hohe Plasmakonzentrationen von Escitalopram aufweisen wie schnelle Metabolisierer. Betreffend die Exposition wurde keine signifikante Veränderung bei langsamen Metabolisierern hinsichtlich CYP2D6 beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurde keine komplette Serie von präklinischen Studien mit Escitalopram durchgeführt, da die an Ratten mit Escitalopram und Citalopram durchgeführten Bridging-Studien ein ähnliches Profil gezeigt haben. Daher können sämtliche Informationen von Citalopram auf Escitalopram übertragen werden.
In vergleichenden toxikologischen Studien an Ratten haben Escitalopram und Citalopram nach der Behandlung über einige Wochen mit allgemein toxischen Dosierungen kardiale Toxizität, einschließlich Herzinsuffizienz, gezeigt. Die Kardiotoxizität schien eher mit den Plasmaspitzenkonzentrationen zu korrelieren als mit der systemischen Exposition (AUC).
Plasmaspitzenkonzentrationen auf Null-Effekt-Niveau waren höher (8-fach) als die bei klinischer Anwendung erzielten, während die AUC von Escitalopram nur 3– bis 4-mal höher als die Exposition bei klinischer Anwendung war. Für Citalopram waren die AUC-Werte des S-Enantiomers 6– bis 7-mal höher als die Exposition bei klinischer Anwendung. Die Befunde sind wahrscheinlich auf einen gesteigerten Einfluss auf biogene Amine zurückzuführen, das heißt sekundär zu den primären pharmakologischen Wirkungen, was zu hämodynamischen Effekten (Verminderung des koronaren Blutflusses) und Ischämie führt. Dennoch ist der genaue Mechanismus der Kardiotoxizität bei Ratten unklar. Die klinische Erfahrung mit Citalopram und die Erfahrung mit Escitalopram in klinischen Studien weisen nicht auf eine klinische Korrelation mit diesen Befunden hin.
Bei Ratten wurde nach der Behandlung mit Escitalopram und Citalopram über längere Zeit ein erhöhter Gehalt an Phospholipiden in einigen Geweben beobachtet, wie z.B. in der Lunge, den Nebenhoden und der Leber. Die Befunde in den Nebenhoden und in der Leber wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar zum Menschen sind. Nach Absetzen der Behandlung ist dieser Effekt reversibel. In Verbindung mit zahlreichen kationischen amphiphilen Arzneimitteln wurde eine Akkumulierung von Phospholipiden (Phospholipidose) bei Tieren beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob dieses Phänomen für den Menschen relevant ist.
In der Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden embryotoxische Effekte (vermindertes fötales Gewicht und reversible Verzögerung der Ossifikation) bei Expositionen, gemessen als AUC, beobachtet, die höher waren als die bei klinischer Anwendung erreichte Exposition. Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie war die Überlebensrate während der Laktationsphase bei Expositionen, die höher waren als die bei klinischer Anwendung erzielte Exposition, gemessen als AUC, vermindert.
Tierstudien haben gezeigt, dass es bei Dosen von Citalopram, die weitaus größer waren als die beim Menschen, zu einer Verminderung der Fruchtbarkeits- und Schwangerschaftsindizes, weniger Einnistungen und abnormen Spermien kam.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
| Tablettenkern: | Mikrokristalline Cellulose (E 460) Croscarmellose-Natrium (E 468) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (E 470b) |
| Tablettenfilm : | Hypromellose (E 464) Titandioxid (E 171) Macrogol 400 |
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
oPA/Alu/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Pramulex 5 mg : 1–29117
Pramulex 10 mg: 1–29118
Pramulex 15 mg: 1–29119
Pramulex 20 mg: 1–29120
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 15. April 2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Jänner 2017
10. STAND DER INFORMATION Dezember 2021
Mehr Informationen über das Medikament Pramulex 15 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29119
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich