Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4,0 g/0,5 g - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4,0 g/0,5 g – Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 4 g Piperacillin (als Piperacillin-Natrium) und 0,5 g Tazobactam (als Tazobactam-Natrium).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche enthält 9,44 mmol (entsprechend 217 mg) Natrium.
Für die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis cremefarbenes Pulver
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1):
– schwere Pneumonien, einschließlich nosokomiale und ventilatorassoziierte Pneumonien
– komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
– komplizierte intraabdominelle Infektionen
– komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß)
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Piperacillin/Tazobactam Sandoz kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
– komplizierte intraabdominelle Infektionen
Piperacillin/Tazobactam Sandoz kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosis und Anwendungshäufigkeit von Piperacillin/Tazobactam Sandoz sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.
Erwachsene und Jugendliche
Infektionen
Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.
Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:
| Anwendungshäufigkeit | Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g / 0,5 g |
| Alle 6 Stunden | Schwere Pneumonien |
| Neutropenische Erwachsene mit Fieber, wenn der Verdacht aufeine bakterielle Infektion besteht. | |
| Alle 8 Stunden | Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | |
| Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß) |
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Sandoz (empfohlene Dosis) |
| >40 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| 20–40 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g/0,5 g alle 8 Stunden |
| <20 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g/0,5 g alle 12 Stunden |
Hämodialysepatienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin/ Tazobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30% bis 50% des Piperacillins ausgewaschen werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Infektionen
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:
| Dosis nach Körpergewicht und Anwendungshäufigkeit | Indikation / Erkrankung |
| 80 mg Piperacillin/10 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 6 Stunden | Neutropenische Kinder mit Fieber und Verdacht auf bakterielle Infektionen* |
| 100 mg Piperacillin/12,5 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 8 Stunden | Komplizierte intraabdominelle Infektionen |
Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Medikaments überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Sandoz (empfohlene Dosierung) |
| >50 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| <50 | 70 mg Piperacillin / 8,75 mg Tazobactam / kg alle 8 Stunden |
Kinder unter Hämodialysebehandlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/ 5 mg Tazobactam/kg erhalten.
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Piperacillin/Tazobactam Sandoz bei Kindern im Alter von 0–2 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.
Behandlungsdauer
Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsstellungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.
Piperacillin/Tazobactam Sandoz kann als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) angewendet werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Auswahl von Piperacillin/Tazobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.
Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch/anaphylaktoid [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin/Tazobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.
Piperacillin/Tazobactam kann schwerwiegende kutane Nebenwirkungen hervorrufen, wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und bei Fortschreiten der Läsionen sollte Piperacillin/Tazobactam abgesetzt werden.
Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persitierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Tazobactam Sandoz abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.
Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z.B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.
Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Dieses Arzneimittel enthält 217 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.
Niereninsuffizienz
Aufgrund der potentiellen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8) sollte Piperacillin/Tazobactam bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die intravenöse Dosis und Anwendungsintervalle sollten je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2) angepasst werden.
In einer Sekundäranalyse unter Verwendung von Daten aus einer groß angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie, welche die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Anwendung von häufig eingesetzten Antibiotika bei schwer kranken Patienten untersucht hatte, war die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam im Vergleich zu anderen Antibiotika mit einer geringeren Rate der reversiblen GFR Verbesserung verbunden. Diese Sekundäranalyse kam zu dem Ergebnis, dass Piperacillin/Tazobactam die Ursache für eine verzögerte renale Besserung bei diesen Patienten war.
Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz einer akuten Nierenschädigung assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die mit Piperacillin/Tazobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssystem einschließlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.
Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.
Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.
Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.
In Studien wurde eine erhöhte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin eingenommen haben, im Vergleich zur Einnahme von Vancomycin allein (siehe Abschnitt 4.4). In manchen dieser Studien wurde beobachtet, dass die Interaktion von der Vancomycin-Dosis abhängig ist.
Zwischen Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.
Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.
Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.
Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Sandoz bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Tazobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.
Stillzeit
Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.
Fertilität
Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (bei 1 von 10 Patienten) ist Durchfall. Pseudomembranöse Kolitis und epidermale toxische Nekrolyse gehören zu den schwersten Nebenwirkungen, sie treten bei 1 bis 10 von 10.000 Patienten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der
MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Sehr häufig > 1/10 | Häufig > 1/100 bis < 1/10 | Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100 | Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candidia- Superinfektion* | Pseudomembr anöse Kolitis | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytope nie, Anämie* | Leukopenie | Agranulozytos e | Panzytopenie Neutropenie, hämolytische Anämie, Eosinophilie*, Thrombozyto se*, Eosinophilie* | |
| Erkrankungen des Immunsystems | anaphylaktoi der Schock*, anaphylaktisc her Schock*, anaphylaktoi de Reaktionen*, anaphylaktisc he Reaktionen*, Überempfindl ichkeit |
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | ||||
| Psychiatrisch e Erkrankungen | Schlaflosigkeit | ||||
| Erkrankungen des Nervensyste ms | Kopfschmerzen | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebi tis, Hitzewallunge n | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Epistaxis | Eosinophile Pneumonie | |||
| Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts | Diarrhoe | Bauchschmerze n, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Dyspepsie | Stomatitis | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis*, Ikterus | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschläge, Pruritus | Erythema multiforme, Urtikaria, makulopapulöse Ausschläge* | Toxische epidermale Nekrolyse* | Stevens-Johnson-Syndrom*, exfoliative Dermatitis, Arzneimittelr eaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akutes generalisierte s pustulöses Exanthem (AGEP), bullöse Dermatitis, Purpura | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs – und | Arthralgie,Myal gie |
| Knochenerkrankungen | |||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversag en, tubulointerstit ielle Nephritis* | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichun gsort | Pyrexie, Reaktionen an der Injektionsstelle | Schüttelfrost | |||
| Untersuchun gen | AlaninAminotransferase erhöht, Aspartat-Amino-transferase erhöht, GesamtProtein erniedrigt, Albumin im Blut erniedrigt, direkter Coombs-Test positiv, Kreatinin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit | Glucosewerte im Blut erniedrigt, Bilirubinwerte im Blut erhöht, verlängerte Prothrombinzeit | Verlängerte Blutungszeit, GammaGlutamyltransferase erhöht |
*Nebenwirkungen, die nach Markteinführung identifiziert wurden
Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Aus der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/ Tazobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.
Übermäßige Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Beta-lactam Antibiotika, Penicilline, Kombination von Penicillinen inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren ATC-Code: J01CR05
Wirkmechanismus
Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthese hemmt.
Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.
Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang
Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.
Resistenzmechanismus
Die zwei wichtigen Resistenzmechanismen von Piperacillin/Tazobactam sind:
Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch jene Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der Molekularklassen B, C und D. Darüber hinaus bietet Tazobactam keinen Schutz gegen ESBL (Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen) in den Enzymgruppen der Molekularklassen A und D. Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP); dies führt zu einer reduzierten Affinität von Piperacillin für das molekulare Ziel im Bakterium.Zudem können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin / Tazobactam beitragen bzw. diese verursachen.
Grenzwerte
EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Tazobactam (Version 7.1, 2017–0301)
| Erreger | MHK Grenzwert (mg/l) | |
| S < | R > | |
| Enterobacteriaceae | 81 | 161 |
| Pseudomonas spp. 2 | 161 | 161 |
| Acinetobacter spp. | IE | IE |
| Staphylococcus spp. | siehe3,4 | siehe3–4 |
| Enterococcus spp.5 | siehe 5 | siehe 5 |
| Streptococcus Gruppe A, B, C and G6 | siehe 7 | siehe 7 |
| Streptococcus pneumoniae | siehe 8–9 | siehe 8,9 |
| Viridans Gruppe streptococci | siehe 10 | siehe 10 |
| Haemophilus influenzae 11 | siehe 12 | siehe 12 |
| Moraxella catarrhalis | siehe 12 | siehe 12 |
| Gram-positive Anaerobier außer Clostridium difficile | 81 | 161 |
| Gram-negative Anaerobier | 81 | 161 |
| PK/PD (Nicht-Spezifisch bedingte) Grenzwerte | 41 | 161 |
1
4
5
6
7
8
Zur Austestung der Empfindlichkeit wird die Tazobactam-Konzentration mit 4 mg/l festgesetzt
Die Grenzwerte basieren auf einer hochdosierten Therapie (mit oder ohne Tazobactam, 4g x 4)
Die meisten Staphylokokken sind Penicillinashersteller, die sie gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin resistent machen. Wenn Staphylokokken als für Benzylpenicillin und Cefoxitin empfänglich ____________________
gestestet werden, können sie auch für die obigen Mittel als empfänglich gemeldet [commented [S1]: getestet
werden. Die Wirksamkeit von oralen Formulierungen, insbesondere Phenoxymethylpenicillin, ist jedoch unsicher. Isolate, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, aber gegenüber Cefoxitin empfindlich sind, sind anfällig für ß-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen, Isoxazolylpenicilline (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin), Nafcillin und viele Cephalosporine. Mit Ausnahme von Ceftarolin und Ceftobiprol sind Cefoxitin-resistente Isolate gegen alle Beta-Lactam-Wirkstoffe resistent.
Ampicillin-empfindliche S. saprophyticus sind mecA-negativ und anfällig für Ampicillin,
Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor).
Auf eine Empfindlichkeit für Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin mit und ohne Beta-
Lactamase-Inhibitor kann von Ampicillin geschlossen werden.
Streptococcus-Gruppen A, B, C und G produzieren keine Beta-Lactamase. Die Zugabe
eines Beta-Lactamase-Inhibitors erhöht nicht den klinischen Nutzen.
Die Empfindlichkeit der Streptococcus-Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Suszeptibilität abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethylpenicillin und Isoxazolylpenicillinen für Streptococcus-Gruppe B.
Grenzwerte für andere Penicilline als Benzylpenicillin beziehen sich nur auf Nicht-Meningitis-Isolate. Isolate, die gegenüber Benzylpenicillin vollständig empfindlich sind (MHK <0,06 mg/l und/oder durch Oxacillinscheiben-Screening empfindlich), können als
empfindlich für Beta-Lactam-Wirkstoffe, für die klinische Grenzwerte aufgeführt sind (einschließlich solcher mit „siehe“), angegeben werden.
9
10
11
12
Empfindlichkeit aus der MHK von Ampicillin abgeleitet.
Bei Benzylpenicillin-empfindlichen Isolaten kann die Empfindlichkeit aus Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, wird die Empfindlichkeit aus Ampicillin abgeleitet.
Grenzwerte basieren auf intravenöser Verabreichung.
Die Empfindlichkeit kann aus Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.
„IE“ zeigt an, dass nicht genügend Beweise vorliegen, dass der Organismus oder die Gruppe ein gutes Ziel für die Therapie mit dem Mittel ist. Ein MHK mit einem Kommentar, aber ohne eine begleitende S-, I- oder R-Kategorisierung kann gemeldet werden.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen _______________________________ Piperacillin/Tazobactam _____________________________ Üblicherweise empfindliche Spezies ______________________________________________
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus., Methicillin-empfindlich£
Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich
Streptococcus pyogenes
Streptokokken der Gruppe B
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobe grampositive Mikroorganismen
Clostridium - Spezies
Eubacterium - Spezies
Peptostreptococcu - Spezies
Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
Bacteroides-fragilis-Gruppe
Fusobacterium- Spezies
Porphyromonas- Spezies
Prevotella- Spezies __________________________________________________________
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein könnte
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Enterococcus faecium $+
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans- Gruppe
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Acinetobacter baumannii $
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter- Spezies
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae.
Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa Serratia- Spezies
Von Natur aus resistente Organismen____________________________________________
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Corynebacterium jeikeium
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Legionella- Spezies
Stenotrophomonas maltophilia + $__________________________________________________________
Sonstige Mikroorganismen__________________________________________________________
Clamycophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae______________________________________________________
$ Spezies mit natürlicher mäßiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 pg/ml bzw. 34 pg/ml.
Verteilung
Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.
Piperacillin/Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentrationen liegen in der Regel bei 50 bis 100% der Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.
Biotransformation
Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.
Elimination
Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.
Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68% der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80% der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.
Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Tazobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit mit sinkender renaler Clearance.
Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.
Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25% bzw. 18%.
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2– bzw. 4-fache.
Eine Hämodialyse eliminiert 30% bis 50% Piperacillin/Tazobactam, wobei weitere 5% von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6% bzw. 21% der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18% der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.
Pädiatrische Patienten
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32% bzw. 55% verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.
Rassenzugehörigkeit
Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n=9) und kaukasischen (n=9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Kanzerogenitätsstudien wurden mit Piperacillin/Tazobactam nicht durchgeführt.
In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden -zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.
Teratogenitätsstudien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.
Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/ Tazobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Keine.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Wird Piperacillin/Tazobactam Sandoz gemeinsam mit einem andern Antibiotikum (z.B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Beta-Laktam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer ergeblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.
Piperacillin/Tazobactam darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.
Piperacillin/Tazobactam sollte mit einem Infusionssystem getrennt von allen anderen Arzneimitteln appliziert werden, es sei denn, die Kompatibilität ist nachgewiesen.
Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Tazobactam nicht in Lösungen aufgelöst werden, die ausschließlich Natriumhydrogencarbonat enthalten.
Ringer-Lactat-Lösung (Hartmann-Lösung) ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Tazobactam. Piperacillin/Tazobactam darf nicht zu Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten hinzugegeben werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2025°C gezeigt sowie für 48 Stunden bei 2–8°C.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden. Wenn die Lösungen nicht sofort nach der Zubereitung verbraucht werden, unterliegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8°C betragen, es sei denn, das Auflösen/Verdünnen der gebrauchsfertigen Lösung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
100-ml-Durchstechflasche aus Typ-II-Glas mit Stopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminium-Siegel mit Flip-off-Kappe.
50-ml-Durchstechflasche aus Typ-II-Glas mit Stopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminium-Siegel mit Flip-off-Kappe.
50 ml Durchstechflasche (Typ-III-Glas) mit Stopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminium-Siegel mit Flip-off-Kappe.
50 ml Durchstechflasche (Typ-II-Glas) mit Stopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminium-Siegel mit Flip-off-Kappe.
Packungsgrößen zu 1, 5, 10, 12 oder 50 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikeln und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.
Intravenöse Anwendung
Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit einem für die Rekonstitution geeigneten Lösungsmittel in der in der Tabelle angegebenen Menge. Durchstechflasche bis zur Auflösung des Inhalts schwenken. Bei konstantem Schwenken erfolgt die Rekonstitution in der Regel innerhalb von 3 Minuten (weitere Einzelheiten zur Handhabung siehe unten).
| Inhalt der Durchstechflasche | Volumen des Lösungsmittels*, das in die Durchstechflasche zugegeben werden muss |
| 4 g/0,5 g (4 g Piperacillin und 0,5 g Tazobactam) | 20 ml |
*Kompatible Lösungsmittel für die Zubereitung der Lösungen:
Wasser für Injektionszwecke Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) in Wasser für Injektionszwecke Glucoselösung 50 mg/ml (5%) in Wasser für Injektionszwecke Glucoselösung 50 mg/ml (5%) in Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%)Die rekonstituierte Lösung ist mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.
Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z.B. 50 ml bis 150 ml) weiter verdünnt werden:
– Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) in Wasser für Injektionszwecke
– Glucoselösung 50 mg/ml (5%) in Wasser für Injektionszwecke
– Dextranlösung (Grad 40) 60 mg/ml (6%) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)
Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–27822
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 30.10.2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22.06.2013
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2022
Mehr Informationen über das Medikament Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4,0 g/0,5 g - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27822
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich