Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede 30 ml Durchstechflasche enthält 2,085 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 2 g Piperacillin und 0,268 g Tazobactam- Natrium, entsprechend 0,25 g Tazobactam.
Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede 30 ml Durchstechflasche enthält 4,17 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 4 g Piperacillin und 0,536 g Tazobactam- Natrium, entsprechend 0,5 g Tazobactam.
Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung
2 g/0,25 g:
Natriumgehalt: 4,7 mmol (108,1 mg) Natrium /Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
4 g/0,5 g:
Natriumgehalt: 9,4 mmol (216,2 mg) Natrium /Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis hellgelbes kristallines Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Piperacillin/Tazobactam wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die mit einer der oben genannten Infektionen in Zusammenhang steht, oder bei der ein solcher Zusammenhang vermutet wird.
Piperacillin/Tazobactam Noridem kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Piperacillin/Tazobactam Noridem kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosis und Anwendungshäufigkeit von Piperacillin/Tazobactam sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.
Erwachsene und Jugendliche
Infektionen
Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.
Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:
| Behandlungshäufigkeit | Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g /0,5 g |
| Alle 6 Stunden | Schwere Pneumonien |
| Neutropenische Erwachsene mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht. | |
| Alle 8 Stunden | Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | |
| Infektionen der Haut- und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß) |
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Noridem (empfohlene Dosis) |
| > 40 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| 20–40 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 8 Stunden |
| < 20 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 12 Stunden |
Hämodialysepatienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin/Tazobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % bis 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.
Patienten mit Leberinsu ffizienz
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder (2 bis 12 Jahren)
Infektionen
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:
| Dosis nach Körpergewicht und Anwendungshäufigkeit | Indikation/Erkrankung |
| 80 mg Piperacillin / 10 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 6 Stunden | Neutropenische Kinder mit Fieber und Verdacht auf bakterielle Infektionen* |
| 100 mg Piperacillin / 12,5 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 8 Stunden | Komplizierte intraabdominelle Infektionen* |
| *Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 M | inuten darf nicht überschritten werden. |
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Noridem (empfohlene Dosis) |
| > 50 | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| < 50 | 70 mg Piperacillin / 8,75 mg Tazobactam / kg alle 8 Stunden |
Kinder unter Hämodialysebehandlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/ 5 g Tazobactam / kg erhalten.
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piperacillin/Tazobactam Noridem bei Kindern im Alter von 0–2 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.
Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsstellungen bewegt sich zwischen 5 und
14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.
Art der Anwendung
Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g wird als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) verabreicht.
Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g wird als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) verabreicht.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile..
Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Auswahl von Piperacillin/Tazobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.
Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin-Tazobactam Noridem sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch/anaphylaktoid [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin/Tazobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.
Piperacillin-Tazobactam kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica, Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte pustulöse Exantheme, auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten Ausschläge auftreten, sollten Sie engmaschig überwacht werden und falls es zu einem voranschreiten der Läsionen kommt sollte Piperacillin/Tazobactam abgesetzt werden.
Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persistierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Tazobactam Noridem abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Piperacillin-Tazobactam Noridem kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.
Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Antibiotikatherapie abgebrochen geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.
Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Piperacillin/Tazobactam 2 g/0,25 g enthält 108,1 mg Natrium pro Dosis. Dies entspricht 5,52 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Piperacillin/Tazobactam 4,5 g/0,5 g enthält 216,2 mg Natrium pro Dosis. Dies entspricht 11,06 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 44,24 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Piperacillin/Tazobactam 2 g/0,25 g & Piperacillin/Tazobactam 4 g/0,5 g gelten als reich an Natrium. Dies sollte insbesondere bei Personen mit salzarmer Diät berücksichtigt werden.
Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf Grund seiner möglichen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8), sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten angewendet werden. Die intravenöse Dosierung und Anwendungsintervalle sollten dem Grad der renalen Funktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
In einer Sekundäranalyse mit Daten einer großen kontrollierten multizentrischen, randomisierten Studie, bei der die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Verabreichung häufig verwendeter Antibiotika bei schwerkranken Patienten untersucht wurde, war die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit einer niedrigeren Rate der reversiblen GFR-Verbesserung assoziiert, verglichen mit anderen Antibiotika.
Diese Sekundäranalyse kam zu dem Schluss, dass Piperacillin/Tazobactam ein Grund für die verzögerte renale Erholung bei diesen Patienten war.
Die kombinierte Anwendung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenschädigungen verbunden sein. (siehe Abschnitt 4.5)
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei Patienten, die mit Piperacillin/Tazobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulantien oder anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssystem einschließlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.
Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.
Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.
Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.
Im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit Vancomycin haben Studien eine gesteigerte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten festgestellt, denen gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin verabreicht wurde. (siehe Abschnitt 4.4)
Manche dieser Studien berichteten, dass die Wechselwirkung abhängig von der Vancomycin-Dosis ist. Zwischen Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam Noridem enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.
Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.
Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin/Tazobactam Noridem falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des BioRad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.
Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin/Tazobactam Noridem sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Tazobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.
Stillzeit
Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.
Fertilität
Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Diarrhoe (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen).
Bei den schweren Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und Epidermolysis acuta toxica bei 1 bis 10 von 10.000 Behandelten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich ( > 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000 ) | nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candida Infektion* | Pseudomemb ranöse Kolitis | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozyto -penie, Anämie*, | Leukopenie, | Agranulozyt ose, | Panzytopenie*, Neutropenie, hämolytische Anämie, Thrombozytose*, Eosinophilie* | |
| Erkrankungen des Immunsystems | anaphylaktoide Reaktion*, anaphylaktische Reaktion*, anaphylaktoider Schock*, anaphylaktischer Schock*, Überempfindlichkeit | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | ||||
| Psychische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis, Hitzewallungen | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Epitaxis | Eosinophilzellige Pneumonie | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhoe, | Abdominalschmerzen, Erbrechen, Übelkeit Obstipation, Dyspepsie | Stomatitis | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis, Ikterus |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich ( > 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000 ) | nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag, Pruritus | Erythema multiforme*, Urtikaria, makulopapulöse Ausschläge, | Epidermolysis acuta toxica* | Stevens-Johnson-Syndrom*, Dermatitis exfoliativa, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), bullöse Dermatitis, Purpura | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Arthralgie, Myalgie | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nieren-versagen, tubulo-interstitielle Nephritis* | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Reaktionen an der Injektionsstel le | Schüttelfrost |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich ( > 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000 ) | nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Untersuchungen | Alaninamino -transferase erhöht, Aspartat-aminotransferase erhöht, Gesamtprotei n erniedrigt, Coombs-Test direkt positiv, Kreatinin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut, erhöht, Blutharnstoff erhöht, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplas tinzeit | Glukose im Blut erniedrigt, Bilirubin im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert | Blutungszeit verlängert, GammaGlutamyltransferase erhöht |
*UAW nach Markteinführung identifiziert
Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:.
4.9 Überdosierung
Aus der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/Tazobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin / Tazobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.
Übermäßige Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren ATC-Code: J01CR05
Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthese hemmt.
Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.
Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.
Die zwei wichtigen Resistenzmechanismen von Piperacillin/Tazobactam sind:
Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch jene Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der Molekülklassen B, C und D. Darüber hinaus bietet Tazobactam keinen Schutz gegen ESBL (Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen) in den Enzymgruppen der Molekularklassen A und D. Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP), dies führt zu einer reduzierten Affinität von Piperacillin für das molekulare Ziel im Bakterium.Zudem können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Tazobactam beitragen bzw. diese verursachen.
Grenzwerte
Klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Tazobactam (EUCAST, 2009–12–02, v 1). Im Rahmen der Empfindlichkeitstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/l festgelegt.
| Erreger | Speziesbedingte Grenzwerte (S</R>) |
| Enterobacteriaceae: | 8/16 |
| Pseudomonas | 16/16 |
| Gramnegative und grampositive Anaerobier | 8/16 |
| Nicht-speziesbedingte Grenzwerte | 4/16 |
Die Empfindlichkeit von Streptokokken wird von der Penicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.
Die Empfindlichkeit von Staphylokokken wird von der Oxacillin-Empfindlichkeit abgeleitet.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen
________________________________ Piperacillin / Tazobactam _______________________________ ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES ______________________________
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus , Methicillin-empfindlich£
Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich
Streptococcus pyogenes
Streptokokken der Gruppe B ___________________________________________________________
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis ____________________________________________________________________________
Anaerobe grampositive Mikroorganismen
Clostridium- Spezies
Eubacterium- Spezies
Peptostreptococcus- Spezies _______________________________________________________________
Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
Bacteroides fragilis- Gruppe
Fusobacterium- Spezies
Porphyromonas- Spezies Prevotella- Spezies
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumonia
Streptococcus viridans- Gruppe
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Acinetobacter baumanii$
Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter -Spezies Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia-Spezies. ___________________________________________________________________________________
VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN ___________________________
Aerobe grampositive Mikroorganismen
Corynebacterium jeikeium
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Legionella -Spezies
Stenotrophomonas maltophilia+$ ___________________________________________________________
Sonstige Mikroorganismen ________________________________________________________________
Chlamydophilia pneumonia __________________________________________________________
Mycoplasma pneumonia __________________________________________________________
$ Spezies, mit natürlicher mäßiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50 % beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 pg/ml bzw. 34 pg/ml.
Verteilung
Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.
Piperacillin/Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentrationen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.
Biotransformation
Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.
Elimination
Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.
Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.
Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Tazobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und
Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit mit sinkender renaler Clearance.
Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.
Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2-bzw. 4-fache.
Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Tazobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.
Rassenzugehörigkeit
Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenitätsstudien wurden mit Piperacillin / Tazobactam nicht durchgeführt.
In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.
Teratogenitätsstudien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin / Tazobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.
Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Keine.
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Immer wenn Piperacillin/Tazobactam Noridem zusammen mit einem anderen Antibiotikum (z. B. Aminoglykoside) angewendet wird, müssen die Wirkstoffe getrennt voneinander verabreicht werden. Das in vitro Mischen von Beta-Laktam Antibiotika mit einem Aminoglykosid kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.
Ringer-Lactat (Hartmann’s) – Lösung ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Tazobactam Noridem. Piperacillin/Tazobactam Noridem sollte in einer Spritze oder Infusionsflasche nicht mit anderen Wirkstoffen gemischt werden, da die Kompatibilität nicht nachgewiesen wurde.
Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Tazobactam Noridem nicht mit Lösungen verwendet werden, die nur Natriumhydrogencarbonat enthalten.
Piperacillin/Tazobactam Noridem darf nicht zu Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten hinzugefügt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
| Ungeöffnete Durchstechflasche: | 2 Jahre Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für bis zu 24 Stunden, bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6). Auf 50 ml verdünnte Infusionslösung Nach der Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Anbruchstabilität der verdünnten Infusionslösungen für bis zu 24 Stunden, bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur weiteren Verdünnung der rekonstitutierten Lösung mit den vorgegebenen Verdünnungsvolumen verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6). Die oben angeführten Lagerungsbedingungen der rekonstituierten und der weiter verdünnten Lösung sind nicht als zusätzlich anzusehen. (d.h. die Lösungen können nicht 24 Stunden +24 Stunden gelagert werden). |
Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die rekonstituierte und verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn die Lösungen nicht sofort nach der Zubereitung verwendet werden, unterliegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Produkts vor der Anwendung der Verantwortung des Anwenders und sollen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, außer wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde, betragen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
30 ml Glas-Durchstechflaschen (Ph. Eur., Typ I oder Typ III), verschlossen mit einem Gummistopfen (Ph. Eur., Typ I) und einer Aluminium/Kunststoff Flip-off-Verschlusskappe.
Packungsgrößen von 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Rekonstitution und Verdünnung müssen unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.
Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit dem Lösungsmittelvolumen, das unten in der Tabelle angegeben ist, verwenden Sie dabei eines der für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittel. Bis zur Auflösung des Inhalts schwenken. Bei durchgehender Schwenkung erfolgt die Rekonstitution normalerweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten (Einzelheiten zur Handhabung, finden Sie weiter unten). ________________________________________________________________________________________________
| Inhalt der Durchstechflasche | Volumen des Lösungsmittels, das zur Durchstechflasche zugegeben werden muss. |
| 2 g / 0,25 g (2 g Piperacillin and 0,25 g Tazobactam) | 10 ml |
| 4 g / 0,5 g (4 g Piperacillin and 0,5 g Tazobactam) | 20 ml |
Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z. B.: 50 ml bis 150 ml) weiterverdünnt werden:
0,9 %ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke Glukose 5 % Dextran 6 % in 0,9 % (9 mg/ml) NatriumchloridAufgrund der in vitro Inaktivierung der Aminoglykoside durch Beta-Laktam Antibiotika, wird empfohlen Piperacillin/Tazobactam Noridem und Aminoglykoside getrennt zu verabreichen. Wenn eine Behandlung zusammen mit Aminoglykosiden angezeigt ist, sollten Piperacillin/Tazobactam Noridem und die Aminoglykoside getrennt voneinander rekonstituiert und verdünnt werden.
Verdrängungsvolumen
Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g verdrängt ein Volumen von 1,56 ml.
Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g verdrängt ein Volumen von 3,12 ml.
Hinweise zu Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.2.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Noridem Enterprises Ltd.
Evagorou & Makariou
Mitsi Building 3
Suit. 115, 1065
Nikosia, Zypern
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Piperacillin/Tazobactam 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: 1–31011
Piperacillin/Tazobactam 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: 1–31012
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
1/2/2012/ 18/5/2018
10. STAND DER INFORMATION
10/02/2022
Mehr Informationen über das Medikament Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31011
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Noridem Enterprises Ltd, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suit 115 -, 1065 Nicosia, Zypern