Panchol 40 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Panchol 10 mg-Tabletten

Panchol 20 mg-Tabletten

Panchol 40 mg-Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Panchol 10 mg-Tabletten

Eine Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 5 mg Lactose-Monohydrat

Panchol 20 mg-Tabletten

Eine Tablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 10 mg Lactose-Monohydrat

Panchol 40 mg-Tabletten

Eine Tablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 20 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Panchol 10 mg-Tabletten

Die Tabletten sind hellbraun, gesprenkelt, oval, mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und der Prägung „P 10“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Panchol 20 mg-Tabletten

Die Tabletten sind hellbraun, gesprenkelt, oval, mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und der Prägung „P 20“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Panchol 40 mg-Tabletten

Die Tabletten sind hellbraun, gesprenkelt, oval, mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und der Prägung „P 40“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von primärer Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.

Primäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholeste­rinämie und einem hohen Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses (siehe Abschnitt 5.1).

Sekundäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Anamnese und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten (zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1)).

Post-Transplantation

Verringerung einer Post-Transplantations-Hyperlipidämie bei Patienten, die nach Organtransplan­tation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor der erstmaligen Verabreichung von Panchol müssen sekundäre Ursachen für eine Hypercholeste­rinämie ausgeschlossen werden und die Patienten auf eine lipidsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während des gesamten Behandlungsze­itraumes fortzusetzen ist.

Hypercholeste­rinämie

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 40 mg einmal täglich. Die therapeutische Wirkung setzt innerhalb einer Woche ein und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von vier Wochen. Deshalb sind die Lipidwerte periodisch zu bestimmen und die Dosierung ist entsprechend anzupassen. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg.

Kardiovaskuläre Prävention

In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitätsstudien betrug die einzige untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg täglich.

Dosierung nach einer Transplantation

Nach einer Organtransplan­tation wird für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 20 mg täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). In

Abhängigkeit von den Lipid-Werten kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (8 bis 18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie Für Kinder (8 bis 13 Jahre) werden 10 bis 20 mg 1-mal täglich als Einzeldosis empfohlen, da höhere Dosierungen als 20 mg bei diesen nicht geprüft wurden (zur Anwendung bei Mädchen im gebärfähigen Alter siehe Abschnitt 4.6.; Studienergebnisse siehe Abschnitt 5.1).

Die Dokumentation der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 8 Jahren ist begrenzt; deshalb wird die Anwendung von Panchol für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Für Jugendliche (14 bis 18 Jahre) beträgt die übliche Dosierung 10 bis 40 mg, 1-mal täglich als Einzeldosis.

Ältere Patienten

Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risikofaktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen der Nieren- oder Leberfunktion

Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Die Dosierung ist entsprechend dem Ansprechen der Lipidparameter und unter medizinischer Kontrolle anzupassen.

Begleitmedikation

Die lipidsenkende Wirkung von Panchol auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird verstärkt durch Kombination mit Gallensäure-bindenden Anionenaustau­scherharzen (z.B. Colestyramin, Colestipol). Panchol muss entweder eine Stunde vor oder mindestens vier Stunden nach dem Anionenaustau­scherharz gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die Ciclosporin allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Arzneimitteln einnehmen, ist die Behandlung mit 20 mg Pravastatin täglich zu beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg muss unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Panchol wird einmal täglich, vorzugsweise abends, mit oder ohne Essen eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender Erhöhungen der Transaminasespiegel über das 3-fache des oberen Normwertes (= upper limit of normal = ULN) (siehe Abschnitt 4.4). Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie nicht untersucht. Eine Therapie ist nicht indiziert, wenn die Hypercholeste­rinämie aufgrund erhöhter HDL-Cholesterinwerte besteht. Die Kombination von Pravastatin mit Fibraten wird, wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Bei präpubertären Kindern hat der Arzt das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen, bevor mit einer Behandlung begonnen wird.

Leberfunktion­sstörungen: Wie auch bei anderen lipidsenkenden Stoffen wurde ein moderater Anstieg der Transaminasespiegel beobachtet. In den meisten Fällen gingen die Transaminase-Werte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste. Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, müssen besonders beobachtet und die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Alaninaminotran­sferase (ALT)- und Aspartatamino­transferase (AST)-Werte dauerhaft das Dreifache des oberen Normwertes übersteigen.

Pravastatin ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht anzuwenden.

Interstitielle Lungenerkrankung: Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen, vor allem bei Langzeittherapie berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Folgende Symptome können auf eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen: Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinbefindens (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber). Bei Verdacht auf die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung soll die Therapie mit einem Statin abgebrochen werden.

Störungen der Muskulatur: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit ungeklärten muskulären Symptomen wie Schmerzen oder Verspannungen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sind die Creatinkinases­piegel (CK) zu messen (siehe unten). Die StatinTherapie muss zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel > 5 x ULN liegen oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100.000 Patien­tenjahren) tritt eine Rhabdomyolyse, mit oder ohne sekundärer Niereninsuffizienz, auf. Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödliche Skelettmuskel­schädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch massive Muskelzerstörung in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg des CK-Spiegels (meist > 30 oder 40 x ULN) charakterisiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.

Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie unter Statinen scheint von der Exposition abhängig zu sein und kann daher zwischen den verschiedenen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und den pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potentials für Arzneimittelwechsel­wirkungen. Obwohl es für die Verschreibung eines Statins keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtfertigen deshalb eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).

Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter Statin-Therapie steigt bei gemeinsamer Gabe mit wechselwirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Verwendung eines Statins mit Fibraten ist im Allgemeinen zu vermeiden. Die gemeinsame Anwendung von Statinen und Nikotinsäure ist mit Vorsicht durchzuführen. Verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Inhibitoren des Cytochrom P450– Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer StatinTherapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statin-Therapie unterbrochen wird.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte:

Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter StatinTherapie entwickeln, wie unten beschrieben, empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sind die CK-Werte ungefähr 5 bis 7 Tage später noch einmal zu messen, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel muss im Kontext anderer potenzieller Faktoren, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, erfolgen.

Vor Behandlungsbeginn : Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie Niereninsuffizienz, Schilddrüsenun­terfunktion, anamnestisch bekannter muskulärer Toxizität eines Statins oder Fibrats, erblicher Muskelerkrankung beim Patienten oder in der Familienanamnese oder Alkoholmissbrauch ist Vorsicht geboten. In diesen Fällen sind die CK-Spiegel vor Therapiebeginn zu messen. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn muss auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), darf die Behandlung nicht begonnen werden, und die Ergebnisse sind nach 5 bis 7 Tagen zu überprüfen. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.

Während der Behandlung : Die Patienten sind anzuweisen, umgehend alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu berichten. In diesen Fällen sind die CK-Spiegel zu messen. Wenn ein signifikant erhöhter (> 5 x ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunter­brechung muss auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes < 5 x ULN bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen.

Fusidinsäure: Pravastatin darf nicht zusammen mit systemisch wirkenden Darreichungsformen der Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Ende der Therapie mit Fusidinsäure verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als unbedingt erforderlich erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure auszusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie sich umgehend an einen Arzt wenden müssen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

Ist in Ausnahmefällen eine länger dauernde systemische Anwendung von Fusidinsäure notwendig, wie z.B. zur Behandlung schwerer Infektionen, darf nur im geprüften Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung eine gleichzeitige Verabreichung von Pravastatin mit Fusidinsäure in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus: Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes Hyperglykämien verursachen, die eine Diabetesbehandlung erfordern. Die Verminderung des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies ist daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung.

Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend den nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fibrate: Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für Muskel-bezogene unerwünschte Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolyse wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen angewendet wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, ist die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei diesen Patienten eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.

Colestyramin/Co­lestipol: Bei gleichzeitiger Anwendung war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um ungefähr 40 bis 50% verringert. Es gab keine klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirksamkeit, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin oder eine Stunde vor Colestipol gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Pravastatin und Ciclosporin führt zu

einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit jedoch höher sein. Die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Produkte: Pravastatin wird nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt. Daher können Stoffe, die durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt werden oder die Inhibitoren von Cytochrom P450 sind, im Gegensatz zu anderen Statinen mit Pravastatin gleichzeitig verabreicht werden, ohne signifikante Veränderungen im Plasmaspiegel von Pravastatin zu verursachen. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Produkte nachgewiesen, besonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z. B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibi­toren, Grapefruitsaft und CYP2C9 Hemmer (z.B. Fluconazol).

In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (110%) und der Cmax (127%) beobachtet. Obwohl diese Veränderungen geringfügig waren, ist Pravastatin zusammen mit Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht zu

verabreichen.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann sich durch die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichter Fusidinsäure und Statinen erhöhen. Der Mechanismus, der dieser Wechselwirkung zugrunde liegt (ob pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides), ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Falls eine Behandlung mit systemisch verabreichter Fusidinsäure unbedingt erforderlich ist, muss die Therapie mit Pravastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vitamin K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann der Beginn der Behandlung mit Pravastatin oder eine Steigerung der Pravastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Senkung der Pravastatin-Dosis kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR erforderlich.

Andere Arzneimittel: In Interaktionsstudien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antacida (eine Stunde vor Pravastatin), Nikotinsäure oder Probucol gegeben wurde.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf Frauen im gebärfähigen Alter nur gegeben werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist und wenn die Frauen über die möglichen Risiken informiert wurden.

Besondere Vorsicht ist bei Mädchen im gebärfähigen Alter erforderlich, um sicherzustellen, dass sie die potenziellen Gefahren verstehen, die mit einer Pravastatintherapie während der Schwangerschaft verbunden sind und dass sie gegebenenfalls geeignete empfängnisver­hütende Maßnahmen treffen. Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden oder schwanger ist, muss der Arzt unverzüglich informiert werden und Pravastatin muss wegen des potenziellen Risikos für den Fötus abgesetzt werden.

Stillzeit

Pravastatin wurde in geringer Konzentration in der Muttermilch nachgewiesen, deshalb ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pravastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.

4.8 Nebenwirkun­gen

Sehr häufig:	> 1/10,
Häufig:	> 1/100, < 1/10,
Gelegentlich:	> 1/1.000, < 1/100,
Selten:	> 1/10.000, < 1/1.000,
Sehr selten:	< 1/10.000,
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Klinische Studien: Pravastatin wurde in einer Dosierung von 40 mg in sieben randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (N = 10.764) oder Placebo (N = 10.719) behandelt wurden. Dies entspricht über 47.000 Patien­tenjahren Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patienten wurden im Mittel 4,8 bis 5,9 Jahre untersucht.

MedDRA Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozytopenie	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems	Allergie*, Ödeme im Gesichts-/ Nackenbereich*	Gelegentlich
	Überempfindlichke­itsreaktionen: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom	Sehr selten
Endokrine Erkrankungen	Diabetes mellitus**	Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen	Depressionen*	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Angstgefühl*, Nervosität*	Häufig
	Vertigo*, Kopfschmerzen*, Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und Albträume), Störung des Geschmackssinnes	Gelegentlich
	Periphere Polyneuropathie, insbesondere bei Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesie	Sehr selten
	Gedächtnisverlust*	Nicht bekannt
Augenerkrankungen	Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen), Linsentrübung	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Angina pectoris*	Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums	Infektion des oberen Respirationstrak­tes*, Erkältung*, Rhinitis*, Dyspnoe*, Husten*	Häufig
	Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	verminderter Appetit, Dyspepsie/ Sodbrennen*, abdominale Schmerzen*, Übelkeit/Erbrechen*, Verstopfung*, Durchfall*, Flatulenz*	Gelegentlich
	Pankreatitis	Sehr selten
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Lebernekrose, abnorme Leberfunktionswerte	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Pruritus*, Dermatitis*, trockene Haut*, Abnormalitäten des Haaransatzes/der Haare einschließlich Alopezie*, Urtikaria*	Gelegentlich
	Dermatomyositis	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie assoziiert sein kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert	Sehr selten
	Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege	Miktionsstörungen (einschließlich Dysurie, veränderte Häufigkeit, Nykturie)	Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der	Sexuelle Dysfunktion, Libidoverände­rungen*	Gelegentlich

MedDRA Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Brustschmerz (nicht kardial bedingt)	Häufig
	Müdigkeit, Fieber*, Flush*	Gelegentlich

* wurde in klinischen Studien berichtet; keine Nebenwirkung davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3% häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.

* * Die Häufigkeit hängt davon ab, ob Risikofaktoren vorliegen (Nüchtern-Blutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie in der Anamnese).

Ereignisse von besonderem klinischem Interesse

Skelettmuskulatur : In klinischen Studien wurden Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z.B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur einschließlich Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Muskelschwäche und erhöhte CK-Spiegel. Die Häufigkeit von Muskelschmerzen (1,4% Pravastatin vs. 1,4% Placebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. < 0,1% Placebo) und die Inzidenz von CK Spiegeln > 3 x ULN bzw. > 10 x ULN in CARE, WOSCOPS und LIPID waren vergleichbar zu Placebo (1,6% Pravastatin vs. 1,6% Placebo 1,0% Pravastatin vs. 1,0% Placebo) (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Leber : Erhöhungen der Transaminasespiegel wurden berichtet. In den drei Placebo-kontrollierten klinischen Langzeit-Studien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen von den Normalwerten der ALT und AST (> 3 x ULN) in einer ähnlichen Häufigkeit (< 1,2%) in beiden Behandlungsar­men auf.

Klasseneffekt

– Albträume

– Gedächtnisverlust

– Depression

– Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, besonders bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitt 4.4)

– Diabetes mellitus

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sind die Patienten symptomatisch zu behandeln und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf einzuleiten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10AA03

Wirkmechanismus

Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des Enzyms, das den frühen, geschwindigke­itsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbi­osynthese katalysiert und seine lipidsenkende Wirkung in zweifacher Hinsicht entfaltet. Zum Einen bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter Abbau von LDL-Cholesterin bzw. eine erhöhte LDL-Clearance aus dem Blut.

Zum anderen hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.

Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyzeride, während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Primäre Prävention

Die „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)“ war eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6595 männlichen Patienten im Alter von 45 bis 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholeste­rinämie (LDL-C: 155–232 mg/dl [4,06,0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt. Diese wurden über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 4,8 Jahren mit entweder 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Diät behandelt. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:

– eine Verringerung des Risikos der koronaren Mortalität und des nicht-tödlichen Myokardinfarktes (die Relative Risiko Reduktion [RRR] war 31%; p = 0,0001, das absolute Risiko war 7,9% in der Placebo-Gruppe und 5,5% bei den mit Pravastatin behandelten Patienten); der Einfluss auf diese kumulativen kardiovaskulären Ereignisraten war bereits nach 6-monatiger Behandlung offensichtlich;

– eine Verringerung der Gesamtanzahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse (RRR 32%; p = 0,03);

– wenn Risikofaktoren mit einbezogen wurden, wurde auch eine 24%-ige RRR der

Gesamtsterblichkeit (p = 0,039) unter den mit Pravastatin behandelten Patienten beobachtet;

– eine Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit kardialer Revaskularisi­erungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder koronare Angioplastie) um 37% (p = 0,009) und des Risikos der Notwendigkeit von koronaren Angiographien um 31% (p = 0,007).

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholeste­rinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.

Sekundäre Prävention

In der „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)“-Studie, einer multi-zentrischen, randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde die Wirkung von Pravastatin (40 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo bei 9.014 Patienten im Alter von 31 bis 75 Jahre über eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Patienten hatten normale bis erhöhte Serum-Cholesterin-Werte (AusgangsGesam­tcholesterin = 155 bis 271 mg/dl [4,0–7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) und variable Triglycerid-Werte (bis zu 443 mg/dl [5,0 mmol/l]) und hatten innerhalb der vorausgegangenen 3 bis 36 Monate einen Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant das relative Risiko für Tod durch KHK um 24% (p = 0,0004; das absolute Risiko war 6,4% in der Placebo-Gruppe und 5,3% bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (Tod durch KHK oder nicht tödlichen MI) um 24% (p < 0,0001) und das relative Risiko für tödlichen oder nicht tödlichen MI um 29% (p < 0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:

– Verringerung des relativen Risikos der Gesamtmortalität um 23% (p < 0,0001) und der kardiovaskulären Mortalität um 25% (p < 0,0001);

– Verringerung des relativen Risikos der Notwendigkeit von kardialen Revaskularisi­erungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 20% (p < 0,0001);

– Verringerung des relativen Risikos für Schlaganfall um 19% (p = 0,048).

Die „Cholesterol and Recurrent Events (CARE)“-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (40 mg einmal

täglich) auf Tod durch KHK und nicht-tödlichen Myokardinfarkt untersuchte, in einem durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4.159 Patienten im Alter von 21 bis 75 Jahren mit normalen Gesamtcholeste­rinspiegeln (mittlerer Gesamtcholeste­rinausgangswert < 240 mg/dl), bei denen in den vorausgegangenen 3 bis 20 Monaten ein Myokardinfarkt aufgetreten war. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant:

– die Inzidenz eines erneuten koronaren Ereignisses (Tod durch koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher MI) um 24% (p = 0,003; Placebo 13,3%, Pravastatin 10,4%);

– das relative Risiko der Notwendigkeit von Revaskularisi­erungsmaßnahmen (koronarer Bypass oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 27% (p < 0,001).

Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32% (p = 0,032) und das relative Risiko von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) war um 27% verringert (p = 0,02).

Der Nutzen der Behandlung in den oben genannten Parametern ist bei Patienten über 75 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die CARE und LIPID Studien eingeschlossen werden konnten.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholeste­rinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 oder 8 Wochen in der CARE bzw. LIPID-Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.

In den beiden Studien CARE und LIPID erhielten ungefähr 80% der Patienten Acetylsalicylsäure als Teil ihres Behandlungsschemas.

Herz- und Nierentransplan­tation

Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung: nach einer Herztransplantation erhielten, wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n = 97) untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20–40 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte signifikant die Häufigkeit einer Herzabstoßung mit hämodynamischer Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überlebensrate nach einem Jahr (p = 0,025) und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im verpflanzten Organ, was durch Angiographie und Autopsie nachgewiesen wurde (p = 0,049).nach einer Nierentransplan­tation erhielten, wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten nicht-randomisierten Studie (n = 48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Pravastatin (20 mg) oder ohne Pravastatin neben einer immunsuppressiven Standardkombination aus Ciclosporin und Prednison behandelt. Bei Patienten nach einer Nierentransplan­tation verringerte Pravastatin signifikant sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsreak­tionen als auch das Auftreten von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreak­tionen, und die Verwendung von Bolusinjektionen von Prednisolon und Muromonab-CD3.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Pravastatin wird in der aktiven Form oral angewendet. Es wird rasch absorbiert, maximale Blutspiegel werden zwischen 1 und 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Gabe werden durchschnittlich 34% absorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17%.

Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointesti­naltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit, aber die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist unabhängig davon, ob es mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.

Nach der Absorption werden 66% des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort von Pravastatin und der primären Lokalisation der Cholesterinsynthese und LDL-Cholesterin Clearance. In vitro Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen.

Angesichts dieses erheblichen first-pass-Effektes durch die Leber sind die Plasmaspiegel von Pravastatin nur von untergeordneter Bedeutung für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung.

Die Plasmakonzentra­tionen sind proportional zu der eingenommen Dosis.

Verteilung

Ungefähr 50% des im Kreislauf befindlichen Pravastatins ist an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg.

Geringe Mengen von Pravastatin wurden in der Muttermilch nachgewiesen.

Biotransformation und Elimination

Pravastatin wird weder signifikant über Cytochrom P450 verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine. Nach oraler Anwendung werden 20% der Anfangsdosis über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit von oral verabreichtem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden.

Nach intravenöser Gabe werden 47% der Dosis über die Nieren und 53% über die Galle oder metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3 AlphaHydroxy­isomer. Dieser Metabolit hat 1/10 bis 1/40 der HMG-Coenzym-A-Reduktase Hemmwirkung des Pravastatins.

Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.

Risikogruppen

Leberversagen: die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seiner Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.

Niereninsuffi­zienz: Bei Patienten mit milder Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu zweifachem Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metaboliten führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Reproduktionsund Entwicklungsto­xizität und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien nach wiederholter Gabe zeigten, dass Pravastatin Lebertoxizität und Muskelerkrankungen unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann. Schwerwiegende Effekte zeigten sich aber erst bei Dosierungen, die über dem 50-fachen der maximalen therapeutischen Dosis lagen (bezogen auf mg/kg).

Bei Mäusen, denen in einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht entspricht dies dem mehr als 310-fachen der beim Menschen angewendeten Maximaldosis) gegeben wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzell-Karzinomen bei männlichen und bei weiblichen Tieren beobachtet. Bei diesen Dosierungen traten bei weiblichen Tieren auch signifikant vermehrt Lungenadenome auf. In Ratten zeigte eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (die 125-fache therapeutische Dosis bezogen auf mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von LeberzellKarzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon

Natriumdodecyl­sulfat

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Wasserfreies Natriummonohy­drogenphosphat

Braunes Eisenoxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30 Tabletten in Alu/Alu-Blisterpackung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Panchol 10 mg-Tabletten : 1–25440

Panchol 20 mg-Tabletten : 1–25441

Panchol 40 mg-Tabletten : 1–25442

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juni 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Oktober 2012

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2016

Mehr Informationen über das Medikament Panchol 40 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25442
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich