Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Palibon 75 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Palibon 25 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Palibon 50 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Palibon 75 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Palibon 100 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Palibon 150 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
25 mg Depot-Injektionssuspension
Jede Fertigspritze enthält 39 mg Paliperidonpalmitat entsprechend 25 mg Paliperidon.
50 mg Depot-Injektionssuspension
Jede Fertigspritze enthält 78 mg Paliperidonpalmitat entsprechend 50 mg Paliperidon.
75 mg Depot-Injektionssuspension
Jede Fertigspritze enthält 117 mg Paliperidonpalmitat entsprechend 75 mg Paliperidon.
100 mg Depot-Injektionssuspension
Jede Fertigspritze enthält 156 mg Paliperidonpalmitat entsprechend 100 mg Paliperidon.
150 mg Depot-Injektionssuspension
Jede Fertigspritze enthält 234 mg Paliperidonpalmitat entsprechend 150 mg Paliperidon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze.
Die Suspension ist weiß bis gebrochen weiß.
Die Suspension ist pH neutral (ca. 7,0).
Die Osmolarität der Suspension ist 220–320 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Palibon wird zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten angewendet, die auf Paliperidon oder Risperidon eingestellt wurden.
Bei bestimmten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie und früherem Ansprechen auf orales Paliperidon oder Risperidon kann Palibon ohne vorherige Einstellung auf eine orale Behandlung angewendet werden, wenn die psychotischen Symptome leicht bis mittelschwer sind und eine Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum erforderlich ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Palibon mit einer Dosis von 150 mg an Behandlungstag 1 und 100 mg eine Woche später (Tag 8) zu beginnen. Beide Dosen müssen in den Deltamuskel verabreicht werden, um schnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen (siehe Abschnitt 5.2). Die dritte Dosis soll einen Monat nach der zweiten Initialdosis verabreicht werden.
Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg. Einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Für Patienten, die übergewichtig oder adipös sind, können Dosen im oberen Bereich erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Nach der zweiten Initialdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen entweder in den Deltamuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden.
Die Anpassung der Erhaltungsdosis kann monatlich erfolgen. Bei Dosisanpassung muss die verzögerte Wirkstofffreisetzung von Palibon berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2), da die vollständige Wirkung der Erhaltungsdosen erst nach einigen Monaten erkennbar sein kann.
Umstellung von oralem retardiertem Paliperidon oder oralem Risperidon auf Palibon
Die Behandlung mit Palibon muss, wie in Abschnitt 4.2 oben beschrieben, begonnen werden. Während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Palibon-Dosen können Patienten, die bisher auf verschiedene Dosen der Paliperidon-Retardtabletten stabil eingestellt waren, eine vergleichbare Paliperidon-Exposition im Steady-State durch Injektion erreichen. Die Palibon-Erhaltungsdosen, die zur Erreichung vergleichbarer Steady-State-Expositionen notwendig sind, sind in folgender Tabelle dargestellt:
| Dosen von Paliperidon-Retardtabletten und Palibon, die zur Erreichung einer vergleichbaren Paliperidon-Exposition während der Erhaltungstherapie erforderlich sind | |
| Bisherige Dosis der Paliperidon-Retardtablette | Palibon-Injektion |
| 3 mg täglich | 25–50 mg einmal pro Monat |
| 6 mg täglich | 75 mg einmal pro Monat |
| 9 mg täglich | 100 mg einmal pro Monat |
| 12 mg täglich | 150 mg einmal pro Monat |
Die bisherige Einnahme von oralem Paliperidon oder oralem Risperidon kann mit Beginn der Behandlung mit Palibon beendet werden. Einige Patienten können von einem allmählichen Absetzen profitieren. Einige Patienten, die von höheren oralen Paliperidondosen (z.B. 9–12 mg täglich) zu glutealen Injektionen mit Palibon wechseln, können während der ersten 6 Monate nach der Umstellung niedrigere Plasmaexpositionen haben. Daher können während der ersten 6 Monate der Umstellung alternativ deltoidale Injektionen in Betracht gezogen werden.
Umstellung von Risperidon in Depotform auf Palibon
Bei Patienten, die von Risperidon in Depotform umgestellt werden, kann anstelle der Verabreichung der nächsten vorgesehenen Injektion die Therapie mit Palibon begonnen werden. Die Verabreichung von Palibon ist dann in monatlichen Abständen fortzuführen. Das in Abschnitt 4.2 oben beschriebene einwöchige Anfangsdosierungsschema einschließlich der intramuskulären Injektionen an Tag 1 bzw. Tag 8 ist nicht erforderlich. Patienten, die zuvor auf verschiedene Dosen von Risperidon in Depotform eingestellt wurden, können während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Palibon-Dosen gemäß folgender Staffelung eine vergleichbare Steady-State-Paliperidon-Exposition erreichen:
Depot-Risperidon-Dosen und Palibon-Dosen,
| die zur Erreichung einer vergleichbaren Paliperidon-Exposition im Steady-State erforderlich sind | |
| Bisherige Depot-Risperidon-Dosis | Palibon-Injektion |
| 25 mg alle 2 Wochen | 50 mg einmal pro Monat |
| 37,5 mg alle 2 Wochen | 75 mg einmal pro Monat |
| 50 mg alle 2 Wochen | 100 mg einmal pro Monat |
Das Absetzen der bisherigen antipsychotischen Arzneimittel hat in Übereinstimmung mit den jeweiligen Fachinformationen zu erfolgen. Bei Absetzen von Palibon muss die verzögerte Wirkstofffreisetzung berücksichtigt werden. Die Notwendigkeit zur weiteren Verabreichung von Arzneimitteln zur Behandlung fortbestehender extrapyramidaler Symptome (EPS) ist regelmäßig zu überprüfen.
Ausgelassene Dosen
Vermeidung des Auslassens von Dosen
Es wird empfohlen, die zweite Anfangsdosis von Palibon eine Woche nach der ersten Dosis zu verabreichen. Um das Auslassen einer Dosis zu vermeiden, kann den Patienten die zweite Dosis 4 Tage vor oder nach Ablauf dieser Woche (Tag 8) verabreicht werden. Ebenso wird empfohlen, die dritte und die nachfolgenden Injektionen nach dem Anfangsschema monatlich zu verabreichen. Um das Auslassen einer monatlichen Dosis zu vermeiden, kann den Patienten die Injektion bis zu 7 Tage vor oder nach Ablauf des Monats verabreicht werden.
Wenn der Termin für die zweite Palibon-Injektion (Tag 8 ± 4 Tage) verpasst wird, hängt der empfohlene Neubeginn von dem Zeitraum ab, der seit der ersten Injektion bei dem Patienten vergangen ist.
Zweite Anfangsdosis ausgelassen (< 4 Wochen nach der ersten Injektion)
Wenn seit der ersten Injektion weniger als 4 Wochen vergangen sind, ist dem Patienten so schnell wie möglich die zweite Injektion von 100 mg in den Deltamuskel zu verabreichen. Eine dritte Palibon-Injektion von 75 mg ist 5 Wochen nach der ersten Injektion (unabhängig vom Zeitpunkt der zweiten Injektion) in den Deltamuskel oder den Glutealmuskel zu verabreichen. Danach ist der normale monatliche Zyklus von 25-mg- bis 150-mg-Injektionen je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten in den Delta- oder Glutealmuskel anzuwenden.
Zweite Anfangsdosis ausgelassen (4 bis 7 Wochen nach der ersten Injektion)
Wenn seit der ersten Palibon-Injektion 4 bis 7 Wochen vergangen sind, setzen Sie die Dosierung mit zwei Injektionen von 100 mg auf folgende Weise fort:
1. so schnell wie möglich eine Injektion in den Deltamuskel,
2. eine weitere Injektion in den Deltamuskel eine Woche später,
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.
Zweite Anfangsdosis ausgelassen (> 7 Wochen nach der ersten Injektion)
Wenn seit der ersten Palibon-Injektion mehr als 7 Wochen vergangen sind, ist die Dosierung entsprechend der Beschreibung oben für den empfohlenen Beginn der Behandlung mit Palibon anzupassen.
Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (1 Monat bis 6 Wochen)
Nach Behandlungsbeginn wird ein monatlicher Palibon-Injektionszyklus empfohlen. Wenn seit der letzten Injektion weniger als 6 Wochen vergangen sind, ist so schnell wie möglich die zuvor eingestellte Dosis zu verabreichen, gefolgt von Injektionen in monatlichen Abständen.
Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (> 6 Wochen bis 6 Monate)
Wenn mehr als 6 Wochen seit der letzten Palibon-Injektion vergangen sind, ist folgendermaßen vorzugehen:
Bei Patienten, die mit einer Dosis von 25 bis 100 mg eingestellt wurden
1. so schnell wie möglich eine Injektion in der gleichen Dosismenge, auf die der Patient zuvor eingestellt wurde, in den Deltamuskel,
2. eine weitere Injektion in den Deltamuskel (gleiche Dosis) eine Woche später (Tag 8),
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten.
Bei Patienten, die mit 150 mg eingestellt wurden
1. so schnell wie möglich eine Injektion in der 100-mg-Dosis in den Deltamuskel,
2. eine weitere Injektion in der 100-mg-Dosis in den Deltamuskel eine Woche später (Tag 8),
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten.
Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (> 6 Monate)
Wenn seit der letzten Palibon-Injektion mehr als 6 Monate vergangen sind, ist die Dosierung entsprechend der Beschreibung oben für den empfohlenen Beginn der Behandlung mit Palibon anzupassen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten > 65 Jahre ist nicht erwiesen.
Die empfohlene Palibon-Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht im Allgemeinen der Dosierung für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten jedoch eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegen kann, ist u.U. eine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Einschränkung der Nierenfunktion unten für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
Einschränkung der Nierenfunktion
Palibon wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis < 80 ml/min) wird empfohlen, die Palibon-Behandlung mit einer Dosis von 100 mg an Behandlungstag 1 und 75 mg eine Woche später, jeweils in den Deltamuskel verabreicht, zu beginnen. Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 50 mg bzw. 25 bis 100 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Palibon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Einschränkung der Leberfunktion
Basierend auf den Erfahrungswerten für orales Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosis erforderlich. Da Paliperidon in Bezug auf Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palibon bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Palibon ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Es darf nicht auf andere Art angewendet werden. Es ist langsam und tief in den Delta- oder Glutealmuskel zu injizieren. Jede Injektion muss von einer medizinischen Fachkraft vorgenommen werden. Die Verabreichung muss als Einzelinjektion erfolgen. Die Dosis darf nicht in mehreren Injektionen gegeben werden.
Die Anfangsdosen an Tag 1 und Tag 8 müssen jeweils in den Deltamuskel verabreicht werden, um schnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen (siehe Abschnitt 5.2). Nach der zweiten Initialdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen entweder in den Deltamuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden. Bei Schmerzen an der Injektionsstelle ist ein Wechsel vom Gluteal- zum Deltamuskel (oder umgekehrt) zu erwägen, wenn die Beschwerden an der Injektionsstelle nicht gut toleriert werden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zudem empfohlen, zwischen der linken und der rechten Seite zu wechseln (siehe unten).
Anweisungen zur Anwendung und Handhabung von Palibon siehe „Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt“ am Ende der Packungsbeilage.
Verabreichung in den Deltamuskel
Die empfohlene Kanülengröße für die Verabreichung der Anfangsdosen und der Erhaltungsdosis von Palibon in den Deltamuskel richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Für Patienten > 90 kg wird die 22-G-Kanüle mit 1% Zoll (38,1 mm x 0,72 mm) empfohlen. Für Patienten < 90 kg wird die 23-G-Kanüle mit 1 Zoll (25,4 mm x 0,64 mm) empfohlen. Deltoidale Injektionen sind abwechselnd in beide Deltamuskeln zu verabreichen.
Verabreichung in den Glutealmuskel
Für die Verabreichung der Palibon-Erhaltungsdosen in den Glutealmuskel wird die 22-G-Kanüle mit 1% Zoll (38,1 mm x 0,72 mm) empfohlen. Die Injektion ist in den oberen äußeren Quadranten des Glutealbereichs zu verabreichen. Gluteale Injektionen sind abwechselnd in beide Glutealmuskeln zu verabreichen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Risperidon oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anwendung bei Patienten, die sich in einem akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zustand befinden
Palibon wird nicht zur Behandlung von akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zuständen empfohlen, wenn eine unmittelbare Symptomkontrolle erforderlich ist.
QT-Intervall
Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.
Malignes neuroleptisches Syndrom
In Verbindung mit Paliperidon wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche klinische Anzeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. Wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, soll Paliperidon abgesetzt werden.
Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome
Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion einer tardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche, rhythmische Bewegungen vor allem der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert ist. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Paliperidon, in Betracht gezogen werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzen der Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Palibon berichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführung sehr selten (< 1/10.000 Patienten) berichtet. Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl (WBC) in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sind während der ersten Monate der Therapie zu überwachen, und ein Absetzen von Palibon ist bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls der WBC in Betracht zu ziehen, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sind sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome hin oder auf Anzeichen einer Infektion hin zu überwachen. Eine sofortige Behandlung muss erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 × 109/l) soll Palibon abgesetzt und die WBC bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitte 4.1 und 4.8).
Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Palibon-Behandlung abgebrochen werden. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatik einzuleiten und der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Während der Behandlung mit Paliperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus, einschließlich eines diabetischen Komas und Ketoazidose, berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit Palibon behandelt werden, sind auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin zu überwachen und Patienten mit Diabetes mellitus müssen regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle hin beobachtet werden.
Gewichtszunahme
Bei der Anwendung von Palibon wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht ist regelmäßig zu überprüfen.
Anwendung bei Patienten mit prolaktinabhängigen Tumoren
Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien kein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Paliperidon soll bei Patienten mit einem vorbestehenden Tumor, der möglicherweise prolaktinabhängig ist, mit Vorsicht angewendet werden.
Orthostatische Hypotonie
Paliperidon kann bei einigen Patienten aufgrund seiner alpha-blockierenden Wirkung zu einer orthostatischen Hypotonie führen.
Nach den zusammengefassten Daten aus drei jeweils 6-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mit fixer Dosierung von Paliperidon-Retardtabletten (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eine orthostatische Hypotonie bei 2,5% der mit oralem Paliperidon behandelten Prüfungsteilnehmer berichtet, im Vergleich zu 0,8% der mit Placebo behandelten Prüfungsteilnehmer. Palibon soll bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder bei Bedingungen, die für eine Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydrierung und Hypovolämie), mit Vorsicht angewendet werden.
Krampfanfälle
Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Palibon mit Vorsicht angewendet werden.
Einschränkung der Nierenfunktion
Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher wird bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Palibon nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Einschränkung der Leberfunktion
Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.
Ältere Patienten mit Demenz
Palibon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Palibon soll bei älteren Patienten mit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall haben, mit Vorsicht angewendet werden.
Die unten zitierten Erfahrungen mit Risperidon werden ebenfalls für Paliperidon als gültig erachtet.
Gesamtmortalität
In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo.
Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen
Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin, beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt.
Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen
Bei der Verschreibung von Palibon an Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen, da beide Gruppen sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen können. Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abgestumpftheit, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.
Priapismus
Es wurde berichtet, dass Antipsychotika (einschließlich Risperidon) mit alpha-adrenerg blockierender Wirkung Priapismus verursachen. Während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Priapismus auch mit oralem Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, berichtet. Patienten sollen darüber informiert werden, dringend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich der Priapismus nicht innerhalb von 4 Stunden zurückgebildet hat.
Regulierung der Körpertemperatur
Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Palibon an Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.
Venöse Thromboembolie
Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Palibon identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffen werden.
Antiemetische Wirkung
In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.
Anwendung
Die unbeabsichtigte Injektion von Palibon in ein Blutgefäß ist zu vermeiden.
Intraoperatives Floppy Iris Syndrom
Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie Palibon, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung ist dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitzuteilen. Der potenzielle Nutzen des Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen und muss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten, wenn Palibon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin). Diese Liste ist indikativ und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Palibon
Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, die durch Cytochrom-P-450-Isoenzyme metabolisiert werden.
Auf Grund der primären ZNS-Effekte von Paliperidon (siehe Abschnitt 4.8) soll Palibon mit Vorsicht zusammen mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln, wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opioiden, usw. oder Alkohol angewendet werden.
Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten antagonisieren. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson, so ist die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.
Aufgrund seines Potenzials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe Abschnitt 4.4), kann es zu einem additiven Effekt kommen, wenn Palibon mit anderen Therapeutika kombiniert wird, die dieses Potenzial besitzen, wie z.B. andere Antipsychotika, Trizyklika.
Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin usw.).
Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten im Steady-State (12 mg einmal täglich) mit Divalproex-Natrium-Retardtabletten (500 mg bis 2.000 mg einmal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Valproat.
Es wurde keine Wechselwirkungsstudie zu Palibon und Lithium durchgeführt. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass eine pharmakokinetische Wechselwirkung auftritt.
Potenzielle Beeinflussung von Palibon durch andere Arzneimittel
In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 minimal an der Metabolisierung von Paliperidon beteiligt sein können, jedoch gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Paliperidon und Paroxetin, einem potenten CYP2D6-Inhibitor, zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.
Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich verursachte eine Reduzierung der mittleren Steady-State Cmax und AUC von Paliperidon um etwa 37%. Diese Reduzierung wird zu einem wesentlichen Grad durch eine 35%ige Steigerung der renalen Clearance von Paliperidon ausgelöst, wahrscheinlich als Folge der Induktion des renalen P-Gp durch Carbamazepin.
Eine geringe Abnahme in der Menge des Wirkstoffes, die unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, weist darauf hin, dass es einen geringen Effekt auf den CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der gleichzeitigen Verabreichung von Carbamazepin gibt. Größere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentration könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Bei Einsatz von Carbamazepin ist die Dosis von Palibon neu zu beurteilen und, falls erforderlich, zu erhöhen. Im umgekehrten Fall ist beim Absetzen von Carbamazepin die Dosis von Palibon neu zu beurteilen und, falls erforderlich, zu reduzieren.
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und Divalproex-Natrium-Retardtabletten (zwei Tabletten a 500 mg einmal täglich) führte zu einem Anstieg von ca. 50% der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon, vermutlich aufgrund der erhöhten oralen Resorption. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtet wurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Divalproex-Natrium-Retardtabletten und der intramuskulären Palibon-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurde mit Palibon bisher nicht untersucht.
Gleichzeitige Anwendung von Palibon und Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon
Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, hat eine längerfristige gleichzeitige Anwendung von Palibon zusammen mit Risperidon oder oral verabreichtem Paliperidon mit Vorsicht zu erfolgen. Es liegen nur begrenzt Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Palibon mit anderen Antipsychotika vor.
Gleichzeitige Anwendung von Palibon mit Psychostimulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Paliperidon kann bei einer Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Paliperidon bei Schwangeren vor. Intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat und oral verabreichtes Paliperidon erwiesen sich im Tierversuch als nicht teratogen, es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Paliperidon exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend müssen Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von Palibon während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Paliperidon wird in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass im Falle einer Anwendung therapeutischer Dosen bei stillenden Müttern mit Auswirkungen auf den gestillten Säugling zu rechnen ist. Palibon soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
In nicht-klinischen Studien wurden keine relevanten Auswirkungen beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Paliperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte wie Sedierung, Somnolenz, Synkope und verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.8) einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber Palibon bekannt ist.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die im Rahmen von klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Angst, Infektion der oberen Atemwege, Reaktion an der Injektionsstelle, Parkinsonismus, Gewichtszunahme, Akathisie, Agitiertheit, Sedierung/ Somnolenz, Übelkeit, Obstipation, Schwindel, muskuloskelettale Schmerzen, Tachykardie, Tremor, Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Fatigue und Dystonie. Akathisie und Sedierung/Somnolenz scheinen dabei dosisabhängig zu sein.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nachstehend angeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien mit Paliperidon gemeldeten Nebenwirkungen, wobei die Häufigkeitskategorie nach klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat berechnet wurde. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannta | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Influenza | Pneumonie, Bronchitis, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Cystitis, Ohrinfektion, Tonsillitis, Onychomykose, Cellulitis | Augeninfektion, Acarodermatitis, subkutaner Abszess | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie, Anämie | Neutropenie, Eosinophilenzahl erhöht | Agranulozytose | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | anaphylaktische Reaktion | |||
| Endokrine Erkrankungen | Hyperprolaktin-ämieb | inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons, Glucose im Urin | |||
| Stoffwechsel und Ernährungsstörungen | Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, | Diabetes mellitusd, Hyperinsulinämie, gesteigerter Appetit, Anorexie, Triglyceride im | diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie, Polydipsie | WasserIntoxikation | |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt3 | |
| verminderter Appetit | Blut erhöht, Cholesterin im Blut erhöht | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaf-losigkeite | Agitiertheit, Depression, Angst | Schlafstörungen, Manie, verminderte Libido, Nervosität, Albträume | Katatonie, Verwirrtheit, Schlafwandeln, Abstumpfung, Anorgasmie | schlafbezogene Essstörung |
| Erkrankungen des Nervensystems | Parkinson-ismusc, Akathisiec, Sedierung/ Somnolenz, Dystoniec, Schwindel, Dyskinesiec, Tremor, Kopfschmerzen | tardive Dyskinesie, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Aufmerksamkeitsstörung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Parästhesie | malignes neuroleptisches Syndrom, zerebrale Ischämie, fehlende Reaktion auf Stimuli, Bewusstlosigkeit, verminderter Bewusstseinsgrad, Konvulsione, Gleichgewichtsstörung, anomale Koordination | diabetisches Koma, Titubation des Kopfes | |
| Augenerkrankungen | verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, trockenes Auge | Glaukom, okulomotorische Störungen, Augenrollen, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, okulare Hyperämie | Floppy-Iris-Syndrom (intraoperativ) | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen | ||||
| Herzerkrankungen | Tachykardie | AV-Block, Erregungsleitungs -störungen, QT-Verlängerung im EKG, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, Bradykardie, EKG-Veränderungen, Palpitationen | Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie | ||
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie | Hypotonie, orthostatische Hypotonie | Venenthrombose, Erröten | Lungenembolie, Ischämie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten, verstopfte Nase | Dyspnoe, Kongestion der Atemwege, Keuchen, pharyngo- | Schlaf-ApnoeSyndrom, Lungenstauung, Rasselgeräusche | Hyperventilation, Aspirationspneumonie, Dysphonie | |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt3 | |
| laryngealer Schmerz, Epistaxis | |||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Zahnschmerzen | abdominale Beschwerden, Gastroenteritis, Dysphagie, Mundtrockenheit, Flatulenz | Pankreatitis, geschwollene Zunge, Stuhlinkontinenz, Koprostase, Cheilitis | Darmverschluss, Ileus | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Transami-nasen erhöht | Gamma-Glutamyl-transferase erhöht, Leberenzyme erhöht | Ikterus | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Akne | Arzneimittelexanthem, Hyperkeratose, Schuppen | Stevens-Johnson-Syndrom/ toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Hautverfärbung, seborrhoische Dermatitis | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | muskulos-kelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie | Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Muskelspasmen, Gelenksteifigkeit, Muskelschwäche, Nackenschmerzen | Rhabdomyolyse, Gelenkschwellung | anomale Körperhaltung | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Harninkontinenz, Pollakisurie, Dysurie | Harnretention | |||
| Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen | Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6) | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Amenorrhö, Galaktorrhö | erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, Menstruationsstörungene, Gynäkomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustschmerzen | Brustbeschwerden, Stauungserscheinungen der Brust, Brustvergrößerung, vaginaler Ausfluss | Priapismus | |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannta | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Asthenie, Fatigue, Reaktion an der Injektionsstelle | Gesichtsödem, Ödeme, Körpertemperatur erhöht, anomaler Gang, Thoraxschmerzen, Thoraxbeschwerden, Unwohlsein, Induration | Hypothermie, Schüttelfrost, Durst, Arzneimittelentzugssyndrom, Abszess an der Injektionsstelle, Cellulitis an der Injektionsstelle, Zyste an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle | Körpertemperatur erniedrigt, Nekrose an der Injektionsstelle, Ulkus an der Injektionsstelle | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Sturz | ||||
| a Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist als „nicht bekannt” eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen entweder aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon. b Siehe „Hyperprolaktinämie“ unten. c Siehe „Extrapyramidale Symptome“ unten. d In Placebo-kontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32% der mit Paliperidonpalmitat behandelten Studienteilnehmer berichtet im Vergleich zu einer Rate von 0,39% in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,65% bei allen mit Paliperidonpalmitat behandelten Studienteilnehmern. eSchlaflosigkeit schließt ein : Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schließt ein : Grand-Mal-Anfall; Ödem schließt ein : generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem; Menstruationsstörungen schließen ein : verspätete Menstruation, unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö | |||||
Nebenwirkungen, die mit Risperidon-Formulierungen beobachtet wurden
Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anaphylaktische Reaktion
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Injektion von Paliperidon berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung an der Injektionsstelle war Schmerz. Die meisten dieser Reaktionen wiesen einen leichten bis moderaten Schweregrad auf. Bei subjektiven Einschätzungen der Schmerzen an der Injektionsstelle auf Basis einer visuellen Analogskala wurde die Häufigkeit und Intensität in allen Phase-2– und Phase-3-Studien mit Paliperidon im Laufe der Zeit als geringer eingeschätzt. Die Injektionen in den Deltamuskel wurden als etwas schmerzhafter als die entsprechenden Injektionen in den Glutealmuskel empfunden. Andere Reaktionen an der Injektionsstelle waren überwiegend von leichter Intensität und gingen mit Induration (häufig), Pruritus (gelegentlich) und Knotenbildung (selten) einher.
Extrapyramidale Symptome (EPS)
EPS schließt eine gepoolte Analyse der folgenden Begriffe ein: Parkinsonismus (einschließlich verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschließlich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie (einschließlich Dystonie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus) und Tremor. Es ist anzumerken, dass ein breiteres Spektrum an Symptomen angeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungs ist.
Gewichtszunahme
In der 13-wöchigen Studie mit der Anfangsdosierung von 150 mg zeigte der Anteil der Prüfungsteilnehmer mit einer abnormen Gewichtszunahme von > 7% einen dosisabhängigen Trend, bei einer Inzidenzrate von 5% in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu Raten von 6%, 8% bzw. 13% in den Paliperidon-Injektions-Gruppen mit 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg.
Während der 33 Wochen dauernden Open-Label-Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zur langfristigen Nachbehandlung erfüllten 12% der Paliperidon-Injektionsbehandelten Probanden dieses Kriterium (Gewichtszunahme von > 7% von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt). Die mittlere Gewichtsveränderung (SD) von der Open-Label-Baseline betrug + 0,7 (4,79) kg.
Hyperprolaktinämie
In klinischen Studien war ein medianer Anstieg der Serum-Prolaktinwerte bei den Prüfungsteilnehmern beiderlei Geschlechts, welche Paliperidon-Injektionen erhielten, zu beobachten. Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg des Prolaktinspiegels hinweisen können (z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt < 1% der Prüfungsteilnehmer berichtet.
Klasseneffekte
QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten.
Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Im Allgemeinen sind Anzeichen und Symptome zu erwarten, die sich aus einer Übersteigerung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon ergeben, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Torsade de pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von oralem Paliperidon berichtet. Im Falle einer akuten Überdosierung ist die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.
Behandlung
Bei der Bewertung der Therapieerfordernisse sowie der Wiederherstellung ist die verzögerte Wirkstofffreisetzung des Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon zu berücksichtigen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen.
Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien umfassen. Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln, wie intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika. Im Falle von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika
ATC-Code: N05AX13
Palibon enthält ein Racemat aus (+)- und (-)-Paliperidon.
Wirkmechanismus
Paliperidon ist ein selektiver Inhibitor monoaminerger Effekte, dessen pharmakologische Eigenschaften sich von denen klassischer Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark an serotonerge 5-HT2– und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert darüber hinaus auch alpha-1-adrenerge Rezeptoren und blockiert, in geringerem Ausmaß, H1-histaminerge sowie alpha-2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)- und (-)-Paliperidon-Enantiomere ist qualitativ und quantitativ ähnlich.
Paliperidon bindet nicht an cholinerge Rezeptoren. Obwohl Paliperidon ein starker D2-Antagonist ist, von dem angenommen wird, dass er die positiven Symptome der Schizophrenie mildert, führt es in geringerem Maße zu einer Katalepsie und Verminderung der motorischen Funktionen als klassische Neuroleptika. Der dominierende zentrale Serotonin-Antagonismus könnte die Tendenz von Paliperidon zur Auslösung extrapyramidaler Nebenwirkungen vermindern.
Klinische Wirksamkeit
Akute Behandlung von Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Paliperidon-Injektionen bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vier doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (einmal 9-wöchig, dreimal 13-wöchig) mit festgelegter Dosierung bei akut rückfälligen erwachsenen Patienten in stationärer Behandlung, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllen, nachgewiesen. Die feste Dosis von Paliperidon-Injektionen wurde in diesen Studien an den Tagen 1, 8 und 36 in der neunwöchigen Studie und zusätzlich an Tag 64 in den 13-wöchigen Studien verabreicht. Bei der akuten Behandlung von Schizophrenie mit Paliperidon-Injektionen waren keine zusätzlichen oralen Antipsychotika erforderlich. Der primäre Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit war definiert als die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. PANSS ist eine validierte, mehrere Punkte umfassende Skala bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und Angst/Depression. Die Funktionsfähigkeit wurde anhand der Personal and Social Performance Scale (PSP) beurteilt. Die PSP ist eine validierte Skala zur Bewertung durch den Arzt, mit der die persönlichen und sozialen Funktionsfähigkeiten in vier Bereichen gemessen werden: sozial sinnvolle Aktivitäten (Arbeiten und Lernen), persönliche und gesellschaftliche Beziehungen, Selbstversorgung sowie störendes und aggressives Verhalten.
In einer 13-wöchigen Studie (n = 636) zum Vergleich von drei festgelegten Paliperidon-Injektionsdosierungen (eine deltoidale Injektion von 150 mg, gefolgt von drei glutealen oder deltoidalen Injektionen von entweder 25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen) mit einem Placebo war die Verbesserung des PANSS-Gesamtwerts bei allen drei Paliperidon-Dosen größer als beim Placebo. In dieser Studie zeigten sowohl die Behandlungsgruppen mit 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen, jedoch nicht die Gruppe mit 25 mg/4 Wochen, auf der PSP-Skala eine statistische Überlegenheit gegenüber dem Placebo. Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit über die gesamte Behandlungsdauer und die Verbesserung des PANSS-Wertes und wurden bereits ab Tag 4 beobachtet. In den Gruppen mit 25 mg und 150 mg Paliperidon-Injektion zeigte sich ab Tag 8 ein signifikanter Unterschied zu Placebo.
Die anderen Studien zeigten statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Paliperidon-Injektionen, mit Ausnahme der 50-mg-Dosis in einer Studie (siehe folgende Tabelle).
| Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala für Schizophrenie (PANSS), Gesamtwert: Änderung von Studienbeginn bis Endpunkt – LOCF für Studien R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 und R092670-PSY-3007: Population der primären Wirksamkeitsanalyse | |||||
| Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg | |
| R092670-PSY-3007 Mittlerer Ausgangswert (SA) Mittlere Änderung (SA) P-Wert (vs. Placebo) | n = 160 86,8 (10,31) –2,9 (19,26) -- | n = 155 86,9 (11,99) –8,0 (19,90) 0,034 | -- | n = 161 86,2 (10,77) –11,6 (17,63) < 0,001 | n = 160 88,4 (11,70) –13,2 (18,48) < 0,001 |
| R092670-PSY-3003 Mittlerer Ausgangswert (SA) Mittlere Änderung (SA) P-Wert (vs. Placebo) | n = 132 92,4 (12,55) –4,1 (21,01) -- | -- | n = 93 89,9 (10,78) –7,9 (18,71) 0,193 | n = 94 90,1 (11,66) –11,0 (19,06) 0,019 | n = 30 92,2 (11,72) –5,5 (19,78) -- |
| R092670-PSY-3004 Mittlerer Ausgangswert | n = 125 90,7 (12,22) | n = 129 90,7 (12,25) | n = 128 91,2 (12,02) | n = 131 90,8 (11,70) | |
| (SA) Mittlere Änderung (SA) P-Wert (vs. Placebo) | –7,0 (20,07) -- | –13,6 (21,45) 0,015 | –13,2 (20,14) 0,017 | –16,1 (20,36) < 0,001 | -- |
| R092670-SCH-201 Mittlerer Ausgangswert (SA) Mittlere Änderung (SA) P-Wert (vs. Placebo) | n = 66 87,8 (13,90) 6,2 (18,25) -- | -- | n = 63 88,0 (12,39) –5,2 (21,52) 0,001 | n = 68 85,2 (11,09) –7,8 (19,40) < 0,0001 | -- |
| Bei der Studie R092670-PSY-3007 wurde allen Probanden in der Paliperidon-Injektions-Behandlungsgruppe an Tag 1 eine Anfangsdosis von 150 mg und anschließend die zugewiesene Dosis verabreicht. Hinweis: Eine negative Änderung des Werts zeigt eine Verbesserung an. | |||||
Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle und Hinauszögerung schizophrener Rezidive
Die Wirksamkeit von Paliperidon-Injektionen bei der Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle und Verzögerung des Auftretens schizophrener Rezidive wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit flexibler Dosierung mit 849 Probanden im jungen und mittleren Erwachsenenalter, die die DSMIV-Kriterien für Schizophrenie erfüllen, nachgewiesen. Diese Studie umfasste eine 33-wöchige offene akute Behandlungs- und Stabilisierungsphase, eine randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase zur Beobachtung auf Rezidive sowie eine 52-wöchige offene Anschlussbeobachtungsphase. In dieser Studie wurden monatlich Paliperidon-Injektionsdosen von 25, 50, 75 und 100 mg verabreicht; wobei die Dosis von 75 mg nur während der 52-wöchigen offenen Erweiterung zugelassen war. Die Probanden erhielten anfangs, während einer 9-wöchigen Übergangsphase flexible Dosen (25 bis 100 mg) von Paliperidon-Injektionen, gefolgt von einem 24-wöchigen Erhaltungszeitraum, in dem die Probanden einen PANSS-Wert < 75 aufweisen mussten. Eine Anpassung der Dosis war nur in den ersten 12 Wochen des Erhaltungszeitraums zulässig. Insgesamt 410 stabilisierte Patienten erhielten randomisiert entweder Paliperidon-Injektionen (mediane Dauer 171 Tage [Spanne 1 Tag bis 407 Tage]) oder ein Placebo (mediane Dauer 105 Tage [Spanne 8 Tage bis 441 Tage]), bis in der doppelblinden Phase variabler Länge ein Rezidiv der schizophrenen Symptome auftrat. Die Studie wurde aus Effizienzgründen vorzeitig abgebrochen, da bei mit Paliperidon-Injektionen behandelten Patienten ein wesentlich längeres krankheitsfreies Intervall (p < 0,0001, Abbildung 1) beobachtet wurde als bei den mit Placebo-behandelten Patienten (Risikoquotient = 4,32; 95% CI: 2,4–7,7).
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Tage seit Randomisierung
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des rezidivfreien Intervalls – Zwischenanalyse (Intent-to-Treat-Zwischenanalysesatz)
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Paliperidon-Injektionen eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Schizophrenie gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Paliperidonpalmitat ist das Palmitat-Ester Prodrug von Paliperidon. Aufgrund seiner äußerst geringen Wasserlöslichkeit löst sich Paliperidonpalmitat nach der intramuskulären Injektion langsam, bevor es zu Paliperidon hydrolysiert und im Körperkreislauf resorbiert wird. Nach einer intramuskulären Einzeldosis steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einem medianen Tmax von 13 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration. Die Freisetzung der aktiven Substanz beginnt bereits an Tag 1 und dauert mindestens 4 Monate.
Nach der intramuskulären Injektion von Einzeldosen (25–150 mg) in den Deltamuskel wurde im Durchschnitt eine 28% höhere Cmax als bei Injektion in den Glutealmuskel beobachtet. Mit Hilfe der zwei initialen intramuskulären deltoidalen Injektionen von 150 mg an Tag 1 und 100 mg an Tag 8 können rasch therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von Paliperidon-Injektionen führen zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen. Die Gesamtexposition von Paliperidon nach der Verabreichung der Paliperidon-Injektion war über einen Dosisbereich von 25 bis 150 mg proportional zur Dosis und weniger als proportional zur Dosis für Cmax bei Dosen über 50 mg. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-State-Werte bei einer Paliperidon-Injektionsdosis von 100 mg lag nach glutealer Verabreichung bei 1,8 und nach deltoidaler Verabreichung bei 2,2. Die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Verabreichung von einer Paliperidon-Injektion über den Dosisbereich von 25–150 mg lag zwischen 25 und 49 Tagen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Paliperidonpalmitat nach Verabreichung von Paliperidon-Injektionen beträgt 100%.
Nach Anwendung von Paliperidonpalmitat kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (-)-Enantiomere von Paliperidon, wobei ein AUC (+) zu (-)-Verhältnis von ca. 1,6–1,8 erreicht wird.
Die Plasmaproteinbindung von racemischen Paliperidon beträgt 74%.
Biotransformation und Elimination
Eine Woche nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg schnell freisetzendem 14C-Paliperidon wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ca. 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 6,5% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In-vitro -Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon hindeuten, gab es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen erkennbaren Unterschied zwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro -Studien an humanen Lebermikrosomen zeigten keine wesentliche Hemmwirkung von Paliperidon auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme wie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden.
In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo -Daten liegen nicht vor, und die klinische Relevanz ist unbekannt.
Injektion von langwirksamem Paliperidonpalmitat im Vergleich zu oralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung
Paliperidon-Injektion ist zur Verabreichung von Paliperidon im monatlichen Zyklus bestimmt, während orales Paliperidon mit verzögerter Freisetzung täglich angewendet wird. Das anfängliche Dosierungsschema für Paliperidon-Injektion (150 mg/100 mg in den Deltamuskel an Tag 1/Tag 8) wurde im Hinblick auf ein schnelles Erreichen einer Steady-State-Konzentration von Paliperidon bei Beginn der Therapie ohne orale Ergänzung festgelegt.
Im Allgemeinen befand sich die anfängliche Gesamt-Plasmakonzentration der Paliperidon-Injektion innerhalb des bei 6 bis 12 mg oralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung beobachteten Expositionsbereichs. Durch Anwendung des anfänglichen Dosierungsschemas für die Paliperidon-Injektion konnten Patienten selbst an den Tagen vor Verabreichung der Dosis (Tag 8 und Tag 36) im Expositionsbereich von 6 bis 12 mg oralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung bleiben. Aufgrund der unterschiedlichen medianen pharmakokinetischen Profile der beiden Arzneimittel ist beim direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht geboten.
Einschränkung der Leberfunktion
Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. Zwar wurde die Paliperidon-Injektion nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht; bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist jedoch keine Anpassung der Dosis erforderlich. In einer Studie mit oralem Paliperidon an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Erkenntnisse vor.
Einschränkung der Nierenfunktion
Die Disposition einer oralen Einzeldosis von 3 mg Paliperidon als Tablette mit verzögerter Freisetzung wurde an Prüfungsteilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die Elimination des Paliperidons nahm mit reduzierter geschätzter Kreatinin-Clearance ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion um 32% (CrCl = 50 bis < 80 ml/min), mit mäßiger Einschränkung um 64% (CrCl = 30 bis < 50 ml/min) und mit schwerer Einschränkung um 71% (CrCl = 10 bis < 30 ml/min) verringert. Dies entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6– bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUCinf) im Vergleich zu gesunden Prüfungsteilnehmern. Auf Grundlage einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen mit Paliperidon-Injektion bei Prüfungsteilnehmern mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion und pharmakokinetischen Simulationen wird eine reduzierte Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für altersspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Body Mass Index (BMI)/Körpergewicht
Pharmakokinetische Untersuchungen mit Paliperidonpalmitat haben bei übergewichtigen oder adipösen Patienten leicht geringere (10–20%) Plasmakonzentrationen von Paliperidon als bei normalgewichtigen Patienten gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
Ethnische Zugehörigkeit
In der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Studien mit oralem Paliperidon ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Verabreichung von Paliperidon-Injektionen.
Geschlecht
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Rauchen
Aus In-vitro -Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. Die Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Paliperidon wurde bei Paliperidon-Injektion nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Auswertung auf Grundlage von Daten mit oralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung in Tablettenform zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Dieser Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat (die 1-Monats-Formulierung) und oral verabreichten Paliperidon an Ratten und Hunden zeigten hauptsächlich pharmakologische Effekte, wie Sedierung und Prolaktin-vermittelte Wirkungen auf die Brustdrüsen und Genitalien. Bei mit Paliperidonpalmitat behandelten Tieren wurde eine Entzündungsreaktion an der intramuskulären Injektionsstelle beobachtet. In einigen Fällen kam es zu Abszessbildung.
In Reproduktionsstudien an Ratten unter Verwendung von oralem Risperidon, welches bei der Ratte und beim Menschen extensiv in Paliperidon umgewandelt wird, wurde eine Reduktion des Geburtsgewichts und im Überleben der Nachkommen beobachtet. Nach intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag) wurden keine Embryotoxizität oder Fehlbildungen beobachtet. Dies entspricht einer 4,1-fachen Exposition bei Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 150 mg. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.
Paliperidonpalmitat und Paliperidon waren nicht genotoxisch. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spezies) beobachtet. Das kanzerogene Potenzial von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monat beobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht dem 1,2– bzw. 2,2-fachen Expositionswert bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen von 150 mg. Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Erkenntnisse zu Tumoren bei Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 20
Macrogol 4000
Citronensäure-Monohydrat
Natriummonohydrogenphosphat
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen (Chlorbutylkautschuk), Rücklaufsperre und Spitzenkappe (Chlorbutylkautschuk) mit einer 22-G 1%-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm x 38,1 mm) und einer 23-G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,64 mm x 25,4 mm).
Packungsgrößen:
Jede Packung enthält 1 Fertigspritze und 2 Kanülen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach. Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Palibon 25 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Z.Nr.:
Palibon 50 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Z.Nr.:
Palibon 75 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Z.Nr.:
Palibon 100 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Z.Nr.:
Palibon 150 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Z.Nr.:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
10. STAND DER INFORMATION
September 2021
Mehr Informationen über das Medikament Palibon 75 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141031
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich