Paclitaxel Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paclitaxel Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 16,7 ml enthält 100 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 150 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 300 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 100 ml enthält 600 mg Paclitaxel.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Poly(oxyethylen)-Rizinusöl) 527,0 mg/ml und wasserfreies Ethanol 391 mg/ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Paclitaxel 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln mit einem pH-Bereich von 3,0 – 5,5 und einer Osmolarität von > 4000 mOsm/l.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom : Paclitaxel ist indiziert als First-Line-Chemotherapie in Kombination mit Cisplatin bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie.

Paclitaxel ist indiziert für die Second-Line-Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapeutika versagt hat.

Mammakarzinom : Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthracyclin-/Cyclophosphamid (AC)-Therapie. Die adjuvante Behandlung mit Paclitaxel sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

Paclitaxel ist indiziert als First-Line-Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, für die eine Anthracyclin-Therapie angezeigt ist, oder in Kombination mit Trastuzumab, wenn die Überexprimierung von HER-2 (human epidermal growth factor rezeptor 2) nach immunhistoche­mischer Bestimmung als 3+ eingestuft und wenn eine Anthracyclin-haltige Therapie nicht angezeigt ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Monotherapie ist Paclitaxel angezeigt für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen, bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclinen erfolglos war oder nicht angezeigt ist.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom : Paclitaxel ist indiziert zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin bei Patienten, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/ oder Strahlentherapie nicht angezeigt sind.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, mit AIDS assoziiertem Kaposi Sarkom (KS), bei denen die vorangegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit bei dieser Indikation sind begrenzt, eine Zusammenfassung der relevanten Studien findet sich in Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Paclitaxel sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einrichtungen verabreicht werden, die auf die Anwendung von Chemotherapeutika spezialisiert sind (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Gabe von Paclitaxel 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat bei allen Patienten eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten zu erfolgen, wie z. B.

Arzneimittel	Dosis	Verabreichung vor Paclitaxel
Dexamethason	20 mg oral* oder i.v.	Bei oraler Gabe: ca. 12 und 6 Stunden oder bei i.v.-Gabe: 30 bis 60 Minuten
Diphenhydramin	50 mg, i.v.	30 bis 60 Minuten
Cimetidin oder Ranitidin	300 mg, i.v. 50 mg, i.v.	30 bis 60 Minuten

*8–20 mg bei KS-Patienten

oder ein vergleichbares Antihistamin wie z. B. Chlorpheniramin

First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Auch wenn verschiedene Dosierungsschemata gegenwärtig untersucht werden, wird eine Kombinationsbe­handlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. Entsprechend der Infusionsdauer werden zwei Paclitaxel-Dosierungen empfohlen: Paclitaxel 175 mg/m2 Körperoberfläche (KO) intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 KO alle 3 Wochen, oder Paclitaxel 135 mg/m2 KO als Infusion über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 KO mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitt 5.1).

Second-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Applikationen.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, alle 3 Wochen für vier Kurse im Anschluss an die AC-Therapie.

First-Line-Chemotherapie des Mammakarzinoms: Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2 KO) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 220 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Applikationen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Bei Gabe in Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Paclitaxel 175 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Applikationen (siehe Abschnitt 5.1). Die Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden, oder unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (Einzelheiten zur Anwendung von Trastuzumab siehe die entsprechende Fachinformation für Herceptin®).

Second-Line-Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Applikationen.

Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) : Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2 KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, 80 mg/m2 KO, mit 3 Wochen Pause zwischen den Applikationen.

Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi Sarkom : Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel beträgt 100 mg/m2 KO, verabreicht als intravenöse Infusion über 3 Stunden, alle zwei Wochen.

Die nachfolgenden Dosen von Paclitaxel sollte auf die individuelle Verträglichkeit abgestimmt werden.

Paclitaxel sollte erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl > 1500/mm3 (> 1000/mm3 bei KS-Patienten) und die Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 (> 75.000/mm3 bei KS-Patienten) beträgt. Für Patienten, bei denen eine schwere Neutropenie (Zahl der Neutrophilen < 500/mm3 für eine Woche oder länger) oder eine schwere periphere Neuropathie auftritt, sollte bei nachfolgenden Behandlungskursen eine Dosisreduktion um 20 % erfolgen (25 % bei KS-Patienten) (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Angesichts unzureichender Daten können keine Empfehlungen für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Da keine Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, wird die Anwendung von Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6) und darf nur intravenös verabreicht werden.

Paclitaxel sollte über einen In-Line-Filter mit Mikroporen-Membran, Porendurchmesser < 0,22 um. intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Paclitaxel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, insbesondere gegen Polyoxyl-35-Rizinusöl (siehe Abschnitt 4.4).

Paclitaxel darf nicht angewendet werden bei Patienten, deren Neutrophilen-Ausgangswerte zu Therapiebeginnvon < 1.500/mm3 (< 1.000/mm3 bei KS-Patienten) betragen.

Paclitaxel is während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Paclitaxel ist außerdem bei KS Patienten mit gleichzeitig auftretenden schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisplatin darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Mediziners verabreicht werden. Nachdem erhebliche Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten können, müssen angemessene Einrichtungen für die Notfallversorgung verfügbar sein.

Wegen der Möglichkeit einer Paravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Patienten sind mit Kortikosteroiden, Antihistaminen und H2-Antagonisten vorzubehandeln (siehe Abschnitt 4.2).

In der Kombinationsthe­rapie ist Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen , gekennzeichnet durch behandlungsbedürfti­ge Dyspnoe und Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria, sind bei < 1 % der Patienten nach geeigneter Prämedikation unter Paclitaxel bei aufgetreten. Diese Reaktionen sind möglicherweise histaminabhängig. Im Fall schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen sollte die Paclitaxel-Infusion sofort abgesetzt werden, eine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet und der Patient sollte nicht wieder mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Knochenmarksup­pression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Nebenwirkung. Häufige Blutbildkontrollen sollten durchgeführt werden. Patienten sollten nicht erneut behandelt werden, bis nicht die Zahl der Neutrophilen > 1.500/mm3 (> 1000/mm3 bei KS-Patienten) und die Zahl der Blutplättchen wieder > 100.000/mm3 (> 75.000/mm3 bei KS-Patienten) erreicht haben. In der klinischen Studie zu KS erhielten die meisten Patienten Granulozyten-Koloniestimuli­erenden Faktor (G-CSF).

Für Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist das Risiko einer Toxizität von Paclitaxel, insbesondere einer Myelosuppression des Grads III – IV, erhöht. Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Leberfunktion die Unverträglichkeit von Paclitaxel bei einer Infusion über 3 Stunden erhöht ist. Bei langsamerer Infusion kann bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion verstärkt eine Myelosuppression beobachtet werden. Diese Patienten sollten engmaschig auf eine sich ausbildende Myelosuppression beobachtet werden. Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer, bereits bestehender Cholestase liegen es keine Daten vor.

Für Patienten mit schwerer, vorbestehender Cholestase sind keine Daten verfügbar. Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Von schweren Herzüberleitun­gsstörungen wurden unter Paclitaxel als Monotherapie selten berichtet. Wenn sich bei Patienten während der Gabe von Paclitaxel deutliche Herzüberleitun­gsstörungen ausbilden, ist eine geeignete Therapie einzuleiten und die weitere Paclitaxel-Behandlung muss unter ständiger Überwachung der Herzfunktion erfolgen. Während einer Gabe von Paclitaxel wurden Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie beobachtet, die im Allgemeinen symptomlos blieben und keine Behandlung erforderten. Vor allem während der ersten Stunde der Paclitaxel-Infusion wird eine häufige Kontrolle der Vitalfunktionen empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet. Aus der klinischen Studie zu KS wurde ein Fall einer Herzinsuffizienz mitgeteilt, der mit der Behandlung mit Paclitaxel in Zusammenhang gebracht wurde.

Wird Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab zur Initialtherapie des metastasierenden Mammakarzinoms angewendet, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen. Kommen Patienten für die Behandlung mit Paclitaxel in dieser Kombination in Betracht, sollte zu Beginn der Therapie eine kardiologische Untersuchung erfolgen, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, Ultraschall-Kardiogramm und/oder MUGA-Scan. Die Herzfunktion sollte unter der Behandlung weiterhin überwacht werden (z. B. alle 3 Monate). Engmaschine Überwachung kann zur Identifikation von Patienten beitragen, bei denen sich Herzfunktionsstörun­gen ausbilden. Zum Ermitteln der Häufigkeit einer Untersuchung der ventrikulären Funktion sollte seitens der behandelnden Ärzte die kumulative Dosis (mg/m2) des verabreichten Anthracyclins sorgfältig bestimmt werden. Ergibt die Untersuchung eine Verschlechterung der Herzfunktion, auch asymptomatisch, sollten behandelnde Ärzte den klinischen Nutzen einer Therapiefortsetzung gegenüber der möglichen Schädigung des Herzens, einschließlich der Entstehung eines irreversiblen Herzschadens, sorgfältig abwägen. Wird die Therapie fortgesetzt wird, hat eine engmaschigere Überwachung der Herzfunktion (z. B. alle 1 bis 2 Therapiezyklen) zu erfolgen. Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen zu Herceptin® oder Doxorubicin zu entnehmen.

Periphere Neuropathien treten zwar häufig auf, schwere Symptome sind jedoch ungewöhnlich. In schweren Fällen sollte die Dosis bei allen folgenden Paclitaxel-Kursen um 20 % (25 % bei KS-Patienten) reduziert werden. Bei Patienten mit NSCLC und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, denen im Rahmen der First-Line-Chemotherapie Paclitaxel verabreicht wurde, resultierte eine Kombinationsbe­handlung mit Paclitaxel (als 3-stündige Infusion) und Cisplatin in einer höheren Inzidenz einer schweren Neurotoxizität als die Paclitaxel-Monotherapie oder eine Behandlung mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Die intraarterielle Applikation von Paclitaxel ist besonders umsichtig zu vermeiden, nachdem tierexperimentelle Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit schwerwiegende Gewebereaktionen nach intraarterieller Gabe erbracht haben.

In Kombination mit einer Strahlenbehandlung der Lunge kann Paclitaxel – ungeachtet der chronologischen Reihenfolge – zum, Entstehen interstitiellen Pneumonitis beitragen.

Nachdem Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wasserfreien Alkohol (391 mg/ml) enthält, sollte auf eine mögliche Beeinflussung des zentralen Nervensystems oder andere Effekte geachtet werden.

Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Polyoxyl-35-Rizinusöl, das zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen führen kann.

Es wurde von seltenen Fällen einer pseudomembranöse Kolitis berichtet, wozu auch Patienten zählten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differenzialdi­agnose einer schweren oder anhaltenden Diarrhö in Betracht gezogen werden, die unter oder kurz nach einer Behandlung mit Paclitaxel auftritt.

Bei KS-Patienten kommt es nur selten zu einer schwerwiegenden Mukositis. Im Fall schwerwiegender Reaktionen sollte die Paclitaxel-Dosis um 25 % gesenkt werden.

In vielen experimentellen Systemen hat sich Paclitaxel als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen.

Sexuell aktive und fertile Patienten und Patientinnen sollten während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach deren Abschluss eine wirkungsvolle Kontrazeption durchführen (siehe Abschnitt 4.6). Eine hormonelle Kontrazeption ist bei Hormonrezeptor-positiven Malignitäten kontraindiziert.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In der First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wird empfohlen, Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen. Wird Paclitaxel vor Cisplatin gegeben, ist die Verträglichkeit die gleiche, wie sie für Paclitaxel als Monotherapie mitgeteilt wird. Erfolgt die Gabe von Paclitaxel nach Cisplatin, zeigten die Patienten eine ausgeprägtere Myelosuppression und einen Rückgang der Paclitaxel-Clearance von circa 20 %. Bei Patienten unter der Behandlung mit Paclitaxel und Cisplatin kann ein höheres Risiko für ein Nierenversagen auftreten, als dies nach ausschließlicher Cisplatin-Behandlung von gynäkologischen Tumoren gegeben ist.

Nachdem die Elimination von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten verringert sein kann, wenn Paclitaxel und Doxorubicin in engerer zeitlicher Nähe zueinander verabreicht werden, sollte Paclitaxel in der Initialbehandlung des metastasierten Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist angesichts des Fehlens einer Studie zur Erfassung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), ist nicht empfohlen, da die Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.

Studien mit KS-Patienten unter einer umfangreichen Begleitbehandlung verweisen darauf, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber bei Vorliegen von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Paclitaxel sollte mithin bei Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleitmedikation erhalten, vorsichtig angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren vor. Es wird vermutet, dass Paclitaxel bei Anwendung in der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler verursacht. Paclitaxel erwies sich bei Kaninchen als embryotoxisch wie auch fetotoxisch und verminderte die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Paclitaxel bei der Gabe an Schwangere zu Schäden des Föten führen und sollte aus diesem Grund in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit angewendet werden. Außerdem ist Paclitaxel nicht bei gebärfähigen Patientinnen anzuwenden, die keine wirksame Verhütung befolgen, außer wenn der klinische Zustand der Mutter eine Behandlung mit Paclitaxel erforderlich macht.

Gebärfähige Frauen sollten unter der Therapie mit Paclitaxel und bis zu 6 Monate nach deren Abschluss wirksame Empfängnisver­hütungsmethoden nutzen.

Unter der Paclitaxel-Therapie wird Männern angeraten, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Abschluss kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Paclitaxel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Tierstudien haben einen Übergang von Paclitaxel in die Milch erbracht (siehe Abschnitt 5.3). Für die Dauer der Behandlung ist das Stillen auszusetzen.

Fertilität

Bei männlichen Ratten verursachte Paclitaxel Infertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Paclitaxel wird männlichen Patienten empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurde nicht gezeigt, dass Paclitaxel diese Fähigkeiten beeinträchtigt. Allerdings ist zu beachten, dass Paclitaxel Alkohol enthält (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Angesichts des Alkoholgehalts dieses Arzneimittels kann die Befähigung zum Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen herabgesetzt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Außer anderslautend angegeben, beziehen sich die folgenden Ausführungen auf die Datenbank zur Sicherheit, die auf klinischen Studien an 812 Patienten mit soliden Tumoren unter Paclitaxel-Monotherapie basiert. Nachdem die KS Population sehr spezifisch ist, werden am Ende dieses Abschnitts die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten beruhenden Angaben gesondert vorgelegt.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen einer Paclitaxel-Behandlung bei Ovarial-, Mammakarzinom oder NSCLC verkaufen im Allgemeinen ähnlich (außer anderslautend angegeben). Keine der festgestellten Toxizitäten wurde eindeutig durch das Lebensalter beeinflusst.

Eine schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktion mit potenziell tödlichem Ausgang (definiert als: behandlungsbedürfti­ge Hypotonie, Angioödem, eine Behandlung mit Bronchodilatation erfordernde Atemnot oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (<1 %) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiekurse) kam es zu leichten Überempfindlichke­itsreaktionen: überwiegend bestanden diese in Flush und Hautausschlag und erforderten weder eine Behandlung noch das Absetzen von Paclitaxel.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Knochenmarksup­pression. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) trat bei 28 % der Patienten auf, allerdings nicht begleitet von febrilen Episoden. Lediglich 1 % der Patienten zeigte für > 7 Tage eine profunde Neutropenie.

Eine Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten festgestellt. Bei 3 % der Patienten bestand mindestens einmal während der Studie ein Nadir der Blutplättchenzahl von < 50.000/mm3. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % von ihnen schwer (Hb < 5 mmol/l). Inzidenz wie auch Schwergrad einer Anämie sind vom Hämoglobin-Ausgangswert abhängig.

Es hatte den Anschein, dass eine Neurotoxizität , hauptsächlich eine periphere Neuropathie , häufiger und in schwererer Form auftrat, wenn Paclitaxel, 175 mg/m2, als 3-stündige Infusion (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer) verabreicht wurde, als dies bei Gabe von Paclitaxel, 135 mg/m2, als 24-Stunden-Infusion (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer) in Kombination mit Cisplatin gegeben war. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, kam es zu einem offensichtlichen Anstieg der Inzidenz einer schweren Neurotoxizität. Periphere Neuropathie kann schon während des ersten Behandlungskurses auftreten und sich mit der Häufigkeit der Aussetzung zu Paclitaxel verstärken. Bei einigen Patienten war eine periphere Neuropathie die Ursache für das Absetzen von Paclitaxel. In der Regel besserten sich oder verschwanden Empfindungsstörun­gen innerhalb mehrerer Monate nach Absetzen von Paclitaxel. In Folge vorangegangener Therapien bereits vorbestehende Neuropathien stellen keine Kontraindikation für Paclitaxel dar. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass periphere Neuropathien über 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel hinaus fortbestehen können.

Insgesamt 60 % der Patienten waren von einer Arthralgie oder Myalgie betroffen, die bei 13 % von ihnen schwer verlief.

Während der intravenösen Verabreichung können Reaktionen an der Injektionsstelle zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen und gelegentlich kann eine Extravasation in einer Cellulitis resultieren. Hautabschuppung und/oder Hautablösung wurden mitgeteilt, in manchen Fällen im Zusammenhang mit einer Extravasation. Es kann auch eine Hautverfärbung auftreten. In seltenen Fällen wurde ein Wiederauftreten von Hautveränderungen an der Stelle einer vorhergegangenen Extravasation beobachtet, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wurde (so genanntes Recall-Phänomen). Eine spezifische Behandlung von Reaktionen, die durch extravasale Gabe bedingt sind, ist gegenwärtig nicht bekannt.

In einigen Fällen traten Reaktionen an der Injektionsstelle während einer verlängerten Infusion oder 1 Woche bis 10 Tage verzögert auf.

Alopezie wurde bei 87 % der Patienten beobachtet und trat abrupt auf. Bei den meisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten Haarverlust von > 50 % zu rechnen.

Es wurde über disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIK), häufig im Zusammenhang mit Sepsis oder Multiorganversagen, berichtet.

Nebenwirkungen, die unter einer Paclitaxel-Monotherapie als 3-stündige Infusion bei Patienten mit Erkrankungen im metastasierten Stadium auftraten (812 Patienten in klinischen Studien) oder aus der Anwendungsbeo­bachtung* zu Paclitaxel berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Letztere können unabhängig vom Behandlungsregime auf Paclitaxel zurückgeführt werden.

Für die Häufigkeitsangaben zu den unten angeführten Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), gelegentlich (> 1/1.000 – <1/100), selten (> 1/10.000 – <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Gruppe der Häufigkeiten werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Organsystem	Häufigkeit/Ne­benwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:	Sehr häufig: Infektionen (hauptsächlich der Harnwege und der oberen Atemwege), mit Mitteilungen über letale Fälle Gelegentlich: septischer Schock Selten*: Sepsis, Peritonitis, Pneumonie

	Sehr selten*: Pseudomembranöse Kolitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:	Sehr häufig: Myelosuppression, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Blutungen Selten*: febrile Neutropenie Sehr selten*: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom Nicht bekannt: disseminierte intravaskuläre Koagulation
Erkrankungen des Immunsystems:	Sehr häufig: leichte Überempfindlichke­itsreaktionen (zumeist übermäßiger Flush und Hautausschlag) Gelegentlich: erhebliche und behandlungsbedürfti­ge Überempfindlichke­itsreaktionen (wie Hypotonie, Angioödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Tachykardie, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Diaphorese und Hypertonie) Selten*: anaphylaktische Reaktionen Sehr selten*: anaphylaktischer Schock Nicht bekannt*: Bronchospasmus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:	Selten*: Dehydratation Sehr selten*: Anorexie Nicht bekannt*: Tumorlysesyndrom
Psychiatrische Erkrankungen:	Sehr selten*: Verwirrtheitszus­tände
Erkrankungen des Nervensystems:	Sehr häufig: Neurotoxizität (hauptsächlich: periphere Neuropathie) Selten*: motorische Neuropathie (mit resultierender geringfügiger distaler Schwäche) Sehr selten*: Grand-mal-Anfälle, autonome Neuropathie** (in paralytischem Ileus und orthostatischer Hypotonie resultierend), Enzephalopathie, Konvulsionen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz
Augenerkrankungen:	Sehr selten*: Störungen am Sehnerv und/ oder Sehstörungen (Flimmerskotom), vor allem bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten Nicht bekannt*: Makulaödem, Photopsie, Glaskörpertrübungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:	Sehr selten*: Verlust des Hörvermögens, Ototoxizität, Tinnitus, Vertigo
Herzerkrankungen:	Häufig: Bradykardie Gelegentlich: Myokardinfarkt, AV-Block und Synkope, Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie Selten: Herzinsuffizienz Sehr selten*: Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie
Gefäßerkrankungen:	Sehr häufig: Hypotonie

	Gelegentlich: Thrombose, Hypertonie, Thrombophlebitis Sehr selten*: Schock Nicht bekannt*: Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Selten*: Ateminsuffizienz, Lungenembolie, Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Pleuraerguss Sehr selten*: Husten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:	Sehr häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit Selten*: Obstruktion im Dickdarmbereich, Dickdarm Perforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis Sehr selten*: mesenteriale Thrombose, neutropene Kolitis, Aszites, Ösophagitis, Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen:	Sehr selten*: hepatische Nekrose, hepatische Enzephalopathie (beide mit Fällen mit letalem Ausgang)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:	Sehr häufig: Haarausfall Häufig: vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut Selten*: Pruritus, Hautausschlag, Erythem Sehr selten*: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse (unter der Behandlung sollten Patienten Hände und Füße vor Sonnenlicht schützen) Nicht bekannt*: Sklerodermie, Palmar-plantares Erythrodysästhe­siesyndrom*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:	Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie Nicht bekannt*: systemischer Lupus erythematodes
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Sehr häufig: Mukositis Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration; gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis, Hautfibrose und -nekrose führen) Selten*: Pyrexie, Asthenie, Ödem, allgemeines Unwohlsein
Untersuchungen:	Häufig: starke Erhöhung der AST (SGOT), starke Erhöhung der alkalischen Phosphatase Gelegentlich: starke Erhöhung des Bilirubins Selten*: Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut

*: Wie im Rahmen der Überwachung nach der Zulassung berichtet

**: Kann mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen.

Bei Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel als adjuvante Chemotherapie im Anschluss an die AC-Therapie erhielten, traten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichke­itsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall auf als bei Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch mit der oben beschriebenen Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie konsistent.

Kombinationsbehandlung

Die folgenden Angaben beziehen sich auf: zwei große klinische Studien zur First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 1050 Patientinnen); zwei Phase-III-Studien zur First-Line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: eine zur Untersuchung der Kombination von Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patientinnen), eine zur Untersuchung der Kombination aus Trastuzumab (geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) und zwei Phase-III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Verabreichung von Paclitaxel als 3-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin, zur First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichke­itsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Myelosuppression schien bei der Gabe von Paclitaxel über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin, weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Verabreichung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

In der First-Line-Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhö unter der Paclitaxel-Therapie (220 mg/m2 als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin, 50 mg/m2) häufiger und mit größerem Schweregrad auf als nach standardmäßiger FAC-Therapie (5-FU, 500 mg/m2, Doxorubicin, 50 mg/m2, Cyclophosphamid, 500 mg/m2). Übelkeit und Erbrechen schienen mit der Kombination Paclitaxel (220 mg/m2)/D­oxorubicin (50 mg/m2) weniger häufig und mit geringerem Schweregrad zu sein als unter dem standardmäßigen FAC-Schema. Die Anwendung von Kortikosteroiden kann zur geringerer Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen in der Gruppe unter Paclitaxel/ Doxorubicin beigetragen haben.

Wurde Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab als 3-stündige Infusion zur First-Line-Therapie von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom verabreicht, wurden die folgende Ereignisse (ungeachtet des Verhältnisses zu Paclitaxel oder Trastuzumab) im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie häufiger mitgeteilt: Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhö (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Epistaxis (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), Unfallverletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %) und Reaktionen an der Einstichstelle (7 % vs. 1 %).

Einige dieser Differenzen bei den Häufigkeiten könnten durch die höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiekursen mit der Paclitaxel/Tras­tuzumab- Kombination gegenüber der Paclitaxel- Monotherapie bedingt sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/ Trastuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Verabreichung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurden myokardiale Kontraktionsa­nomalien (> 20 % Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim standardmäßigen FAC-Dosierungsschema beobachtet. Bei weniger als 1 % der Patienten im Studienarm unter Paclitaxel/Do­xorubicin wie auch im Arm unter Standard-FAC wurde eine Herzinsuffizienz beobachtet. Wurde Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab an mit Anthracyclinen vorbehandelte Patienten verabreicht, erhöhten sich Häufigkeit und Schweregrad einer Herzinsuffizienz im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHAKlasse I/II: 10 % vs. 0 %; NYHA-Klasse III/IV: 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Mit Ausnahme dieser seltenen Fälle sprachen alle Patienten auf eine angemessene medizinische Behandlung an.

Das Auftreten einer Strahlenpneumo­nitis wurde gleichzeitiger Durchführung einer Strahlentherapie berichtet.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

In einer klinischen Studie mit 107 Patienten waren mit Ausnahme hämatologischer und hepatischer Nebenwirkungen (siehe unten) die Häufigkeit und der Schweregrad von unerwünschten Wirkungen generell bei KS-Patienten und Patienten, die eine PaclitaxelMonot­herapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Eine Knochenmarksup­pression war die häufigste dosislimitierende Toxizität, eine Neutropenie repräsentiert die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3). Während des gesamten Behandlungsze­itraums wurde eine profunde Neutropenie bei 39 % der Patienten beobachtet. Die Neutropenie dauerte bei 41 % der Patienten länger als 7 Tage und bei 8 % von ihnen länger als 30–35 Tage an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer > 7 Tage dauernden Neutropenie vom Grad 4 lag bei 22 %.

Febrile Neutropenie im Zusammenhang mit Paclitaxel wurde für 14 % der Patienten und bei 1,3 % der Therapiezyklen mitgeteilt. Unter der Gabe von Paclitaxel traten 3, mit dem Präparat in Beziehung stehende septische Episoden (2,8 %) auf, die einen letalen Verlauf nahmen.

Eine Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet und erwies sich bei 9 % als schwer (< 50.000 Zellen/mm3). Lediglich bei 14 % der Patienten trat im Verlauf der Behandlung mindestens einmal ein Abfall der Thrombozytenzahl unter 75.000 Zellen/mm3 auf. Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel ereigneten sich bei < 3 % der Patienten, hämorrhagische Episoden traten jedoch lokalisiert auf.

Bei 61 % der Patienten wurde eine Anämie (Hb < 11 g/dl) beobachtet, hiervon 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl), und 21 % der Patienten benötigten eine ErythrozytenTran­sfusion.

Leber- und Gallenerkrankun­gen: Von den Patienten (> 50 % unter Protease-Inhibitoren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion trat bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung von AST (SGOT) auf. Für jeden dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Für eine Überdosierung mit Paclitaxel steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden und die Behandlung sollte auf die hauptsächlichen erwarteten Überdosierungen gerichtet sein, bestehend in Knochenmarkde­pression, periphere Neuropathie und Mukositis.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten kann eine Überdosis mit akuter Ethanol-Toxizität verbunden sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel (Taxane); ATC-Code: L01C D01.

Paclitaxel ist ein neuer antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese Stabilisierung führt zu einer Inhibierung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerks, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen ausschlaggebend ist. Außerdem wird durch Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli während des Zellzyklus induziert und es erzeugt während der Mitose multiple Astren.

Ovarialkarzinom

Bei der First-Line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel in zwei großen kontrollierten, randomisierten klinischen Studien untersucht (vs. Cyclophosphamid, 750 mg/ m2/Cisplatin 75 mg/m2). In der Intergroup-Studie (BMS CA 139–209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder maximal 9 Behandlungskurse mit Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden), gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder das Vergleichspräparat. Mit der zweiten großen klinischen Studie (GOG-111/B-MS CA139–022) wurden maximal 6 Behandlungskurse entweder mit Paclitaxel (135 mg/m2 über 24 Stunden), gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2), oder mit Vergleichspräparat bei mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom im Stadium III/IV und mit einem Resttumor von > 1 cm nach vorausgegangener Staging-Laparotomie oder mit Fernmetastasen bewertet. Die beiden unterschiedlichen Paclitaxel-Dosierungen wurden zwar nicht direkt miteinander verglichen, jedoch zeigten in beiden Studien die Patientinnen, die Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten, im Vergleich zur Standardtherapie eine signifikant erhöhte Response-Rate ebenso wie eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit und der Überlebenszeit. Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel als 3-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin, behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patientinnen unter Cyclophosphamid/Cis­platin eine erhöhte Inzidenz von Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie auf, allerdings bestand eine verringerte Inzidenz einer Myelosuppression.

Mammakarzinom

Zur adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms wurden 3121 Patientinnen mit nodalpositivem Mammakarzinom im Anschluss an vier Therapiekurse mit Doxorubicin und Cyclophosphamid mit adjuvanter Paclitaxel-Therapie oder ohne weitere Chemotherapie behandelt (CALGB 9344, BMS CA139–223). Die mediane Follow-up-Zeit betrug 69 Monate. Insgesamt hatten Patientinnen unter Paclitaxel ein um 18 % signifikant verringertes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung (p=0,0014) und ein um 19 % signifikant verringertes Sterbe-Risiko (p=0,0044) als Patientinnen, die ausschließlich nach dem AC-Schema behandelt wurden. Retrospektive Analysen zeigen den Nutzen für alle Untergruppen von Patienten. Für Patientinnen mit Tumoren mit negativem oder unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status belief sich die Risiko-Reduktion für ein Rezidiv auf 28 % (95 % Cl: 0,59 – 0,86). In der Untergruppe von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv 9 % (95 % Cl: 0,78 – 1,07).

Das Design der Studie zielte jedoch nicht darauf, einen Effekt der über 4 Zyklen hinaus verlängerten AC-Therapie zu untersuchen. Auf alleiniger Grundlage dieser Studie kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum Teil auf einer Differenz bei der Dauer der Chemotherapie zwischen den beiden Studienarmen beruhen (AC: 4 Zyklen; AC + Paclitaxel: 8 Zyklen). Die adjuvante Behandlung mit Paclitaxel sollte daher als Alternative zu einer extendierten AC-Therapie angesehen werden.

In eine zweite großangelegte klinische Studie zur adjuvanten Behandlung des nodal-positiven Mammakarzinoms mit vergleichbarem Design wurden 3060 Patientinnen darauf randomisiert, entweder eine höhere Paclitaxel-Dosis (225 mg/m2) oder keine zusätzliche Therapie im Anschluss an vier AC-Zyklen zu erhalten (NSABP B-28, BMS CA139 – 270). Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 64 Monaten bestand bei den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen ein um 17 % signifikant verringertes Risiko für ein Rezidiv (p=0,006) als bei Patientinnen, die lediglich nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Paclitaxel-Behandlung war mit einem um 7 % geringerem Sterbe-Risiko verbunden (95 % Cl: 0,78 – 1,12). Alle Subgruppenanalysen zeigten einen Vorteil für den Paclitaxel-Arm. In dieser Studie betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren 23 % (95 % Cl: 0,6 – 0,92), das in der Untergruppe mit Hormonrezeptor-negativen Malignitäten bei 10 % lag (95 % Cl: 0,7 – 1,11).

Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der First-Line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms wurden in zwei randomisierten, kontrollierten, unverblindeten Zulassungsstudien der Phase III untersucht. In der ersten Studie (BMS CA139–278) wurde die Kombination aus Doxorubicin (50 mg/m2 als Bolus), nach 24 Stunden gefolgt von Paclitaxel (220 mg/m2, 3-stündige Infusion) (AT-Schema), mit dem standardmäßigen FAC-Dosierungsschema (5-FU, 500 mg/m2, Doxorubicin, 50 mg/m2, Cyclophosphamid, 500 mg/m2) verglichen. Beide Therapien wurden alle drei Wochen über acht Therapiekurse hinweg verabreicht. In diese randomisierten Studie wurden 267 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom aufgenommen, die entweder keine vorherige Chemotherapie oder ausschließlich eine Anthracyclin-freie adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Differenz in der Zeit bis zur Progression zwischen nach AT-Schema und nach FAC-Schema behandelten Patientinnen (8,2 vs. 6,2 Monate; p=0,029). Bei der medianen Überlebenszeit ergab sich ein Vorteil von Paclitaxel/ Doxorubicin im Vergleich zum FAC-Schema (23,0 vs, 18,3 Monate; p=0,004). Im AT-Arm erhielten 44 % der Patientinnen eine Second-Line-Chemotherapie, im FAC-Arm 48 %; hiervon wurden 7 % (AT-Arm) beziehungsweise 50 % (FAC-Arm) auch Taxane verabreicht. Die Gesamtrate des Ansprechens war ebenfalls signifikant höher im AT-Arm als im FAC-Arm (68 % vs. 55 %). Vollständiges Ansprechen wurde bei 19 % der Patientinnen im Paclitaxel/Do­xorubicin-Arm verglichen zu 8 % der Patientinnen im FAC-Arm beobachtet. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden durch eine unabhängige und verblindete Überprüfung bestätigt. Mit der zweiten Zulassungsstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in Kombination mit Herceptin® zur First-Line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms in einer geplanten Subgruppenanalyse der Studie HO648g bewertet (Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die adjuvant mit Anthracyclinen vorbehandelt waren). Die Wirksamkeit von Herceptin® in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die nicht mit Anthracyclinen adjuvant vorbehandelt worden waren, ist nicht nachgewiesen. Bei 188 Patientinnen nach Vorbehandlung mit Anthracyclinen und mit metastasierendem, HER-2 überexprimi­erendem Mammakarzinom (2+ oder 3+; immunhistochemisch bestimmt) wurde die Kombination aus Trastuzumab (Loading-Dosis: 4 mg/kg KG; anschließend 2 mg/kg KG/Woche) und Paclitaxel (175 mg/m2, 3-stündige Infusion alle 3 Wochen) verglichen mit einer Paclitaxel-Monotherapie (175 mg/m2, 3-stündige Infusion alle 3 Wochen). Paclitaxel wurde alle 3 Wochen über mindestens 6 Therapiekurse verabreicht, während Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Erkrankung angewendet wurde. Die Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination im Vergleich zur PaclitaxelMonot­herapie im Hinblick auf die progressionsfreie Zeit (6,9 vs. 3,0 Monate), die Rate des Ansprechens (41 % vs. 17 %) und die Dauer des Ansprechens (10,5 vs. 4,5 Monate). Die wichtigste unter der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination beobachtete Toxizität bestand in einer Störung der Herzfunktion (siehe Abschnitt 4.8).

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom:

In der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde die Kombination von Paclitaxel, 175 mg/m2 KO, gefolgt von Cisplatin, 80 mg/m2 KO, in zwei Studien der Phase III untersucht (367 Patienten erhielten Paclitaxel-haltige Regime). Beide Studien waren randomisiert, eine Studie zu Cisplatin, 100 mg/m2 KO, als Vergleichssubstanz, die andere Studie nutzte Teniposid, 100 mg/m2 KO, gefolgt von Cisplatin, 80 mg/m2 KO, als Komparator (367 Patienten erhielten Vergleichspräpa­rat(e)). Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich des primären Endpunktes „Mortalität“ bestand kein signifikanter Unterschied zwischen dem Paclitaxel-haltigen Regime und der Vergleichsmedi­kation (mittlere Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate unter Paclitaxel einschließendem, 8,6 und 9,9 Monate unter Vergleichspräpa­raten). In ähnlicher Weise bestand im Hinblick auf die progressionsfreie Überlebenszeit keine signifikante Differenz zwischen den Behandlungsregimes. Die klinische Ansprechrate war unter den Paclitaxel umfassenden Regimes signifikant besser. Die Ergebnisse zur Lebensqualität verweisen auf einen Vorteil Paclitaxel-haltiger Regimes hinsichtlich Appetitlosigkeit und sie stellen klare Nachweise für eine Unterlegenheit Paclitaxel-haltiger Regimes hinsichtlich einer peripheren Neuropathie bereit (p < 0,008).

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der Behandlung des AIDS assoziierten Kaposi-Sarkoms wurde in einer nicht-vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das optimale Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Insgesamt 63 von 107 Prüfungste­ilnehmern wurden als resistent gegenüber liposomalen Anthracyclinen eingestuft. Diese Untergruppe galt bezüglich der Wirksamkeit der Therapie als die Kerngruppe. Die Erfolgsquote insgesamt (vollständiges oder teilweises Ansprechen) bei den gegenüber liposomalen Anthracyclinen resistenten Patienten lag nach 15 Behandlungszy­klen bei 57 % (CI 44 – 70 %). In mehr als 50 % der Fälle wurde ein Ansprechen nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. In der Gruppe mit Resistenz gegen liposomale Anthracycline war die Ansprechrate bei Patienten, die nie mit einem Proteasehemmer behandelt worden waren, (55,6 %) vergleichbar mit der Ansprechrate bei Patienten, die vor der Behandlung mit Paclitaxel mindestens 2 Monate lang einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %). Die mediane Zeit bis zur Progression lag in der Kerngruppe bei 468 Tagen (95 %, CI 257-NE). Die mediane Überlebenszeit konnte nicht berechnet werden, aber die untere 95-%-Grenze lag in der Kerngruppe bei 617 Tagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung zeigt Paclitaxel eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentra­tion. Die Pharmakokinetik wurde nach 3– und 24-stündigen Infusionen von 135 mg/m2 und 175 mg/m2 KO bestimmt. Die Schätzungen der mittleren terminalen Eliminationshal­bwertszeit rangierte zwischen 3 und 52,7 Stunden geschätzt und die mittlere nicht kompartimentell abgeleitete Gesamtkörper-Clearance lag zwischen 11,624 l/Stunde/m2. Die Gesamtkörper-Clearance schien mit höheren Plasmakonzentra­tionen von Paclitaxel abzunehmen. Das Verteilungsvolumen bei Steady-State lag im Mittel zwischen 198 und 688 l/m2, was auf eine extensive extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung von Paclitaxel hinweist. Bei 3-stündigen Infusionen ergab sich bei Ansteigen der Dosis eine nicht lineare Pharmakokinetik. Nach einer 30%igen Dosiserhöhung von 135 mg/m2 KO auf 175 mg/m2 KO stiegen die Werte von Cmax und AUC.ro um 75 % beziehungsweise 81 % an.

Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 100 mg/m2 KO als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit KS, lag die mittlere Cmax bei 1530 ng/ml (761 bis 2860 ng/ml) und die mittlere AUC bei 5619 ng.h/ml (2.609 bis 9428 ng.h/ml). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m2 (11 bis 38 l/h/m2) und das Verteilungsvolumen 291 l/m2 (121 bis 638 l/m2). Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit erreichte durchschnittlich 23,7 Stunden (12 bis 33).

Es zeigte sich eine minimale Variabilität der systemischen Exposition von Paclitaxel beim gleichen Patienten. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Paclitaxel bei wiederholten Therapiekursen.

In-vitro -Studien zur Bindung von Paclitaxel an menschliches Serumeiweiß zeigen, dass 89 –98 % des Arzneimittels gebunden sind. Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin übten keinen Einfluss auf die Eiweißbindung von Paclitaxel aus.

Die Ausscheidung von Paclitaxel ist beim Menschen nicht vollständig abgeklärt. Die Mittelwerte der kumulativen renalen Ausscheidung der unveränderten Substanz liegen zwischen 1,3 – 12,6 % der Dosis, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hindeutet. Eine Metabolisierung in der Leber und Ausscheidung über die Galle dürfte der Hauptmechanismus für die Elimination von Paclitaxel sein. Paclitaxel scheint hauptsächlich durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert zu werden. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Paclitaxel wurden durchschnittlich 26, 2 beziehungsweise 6 % der Radioaktivität in den Fäzes als 6a-Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel beziehungsweise 6a-3'-p-Dihydroxypaclitaxel wiedergefunden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird durch CYP2C8, CYP3A4 beziehungsweise sowohl CYP2C8 als auch CYP3A4 katalysiert. Die Auswirkung einer Nieren- oder Leberfunktion­sstörung auf die Ausscheidung von als 3-stündige Infusion verabreichtem Paclitaxel, wurde noch nicht formell untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter eines Patienten, der sich einer Hämodialyse unterzog und eine dreistündige Infusion von Paclitaxel 135 mg/m2 KO erhielt, lagen innerhalb des Bereichs für nicht dialysierte Patienten.

In klinischen Studien, bei denen Paclitaxel und Doxorubicin gleichzeitig angewendet wurden, waren Verteilung wie auch Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten verzögert. Die Gesamtplasmaex­position von Doxorubicin lag um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxorubicin verabreicht wurde, als wenn ein Zeitraum von 24 Stunden zwischen der Verabreichung beider Arzneimittel lag.

Bei Anwendung von Paclitaxel in Kombination mit anderen Therapien ist bitte auf die Fachinformation von Cisplatin-, Doxorubicin- oder Trastuzamab-haltigen Arzneimitteln zur Information über die Anwendung dieser Arzneimittel Bezug zu nehmen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das kanzerogene Potential von Paclitaxel ist nicht untersucht worden. Angesichts seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus ist Paclitaxel bei klinischen Dosierungen ein potentiell kanzerogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel war sowohl bei in-vitro – als auch in-vivo -Tests an Säugetieren mutagen.

Paclitaxel war bei Kaninchen embryotoxisch und fetotoxisch und reduzierte die Fertilität bei Ratten.

Bei niedrigen Dosierungen wurde eine nachteilige Wirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet, eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität ergab sich bei toxischen Dosen. Bei Verabreichung toxischer Dosen an weibliche Ratten und Kaninchen verwiesen intrauterine Mortalität, verstärkte intrauterine Absorption und vermehrtes Absterben der Feten auf Embryo- und Fetotoxizität. Bei Dosierungen unter einer maternalen Toxizität wurden beim Kaninchen teratogene Effekte festgestellt. Bei laktierenden Ratten trat Paclitaxel in begrenztem Umfang in die Muttermilch über. Paclitaxel zeigte sich nicht als mutagen, führte jedoch in vitro und in vivo zu Chromosomenabe­rrationen. Das kanzerogene Potential von Paclitaxel ist nicht untersucht worden. Nach wiederholter Dosisapplikation ohne oder mit nur begrenzter Wiedergewinnung manifestierten sich verzögerte neurotoxische Effekte bei histopathologischen Untersuchungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreies Ethanol

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Poly(oxyethylen)-Rizinusöl)

6.2 Inkompatibilitäten

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 kann zu einer Freisetzung von Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Behältnissen führen, die mit Polyvinylchlorid (PVC) plastifiziert sind. Die freigesetzte Menge ist zeit- und konzentration­sabhängig. Herstellung, Aufbewahrung und Verabreichung von verdünnten Paclitaxel-Lösungen sollten deswegen mit Behältnissen oder mit medizinischen Gerätschaften erfolgen, die kein PVC enthalten.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 angegebenen, gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Nach Anbruch vor Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde nach mehrmaligem Einstechen und mehrfachen Entnahmen für 28 Tage bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht kann das einmal geöffnete Produkt maximal 28 Tage bei 25 °C aufbewahrt werden. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 7 Tage bei 5 °C und bei 25 °C nach Verdünnung mit 5%iger Glukose-Lösung und für 14 Tage nach Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden, außer wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfand.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung und Handhabung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einfrieren führt nicht zu einer Beeinträchtigung der ungeöffneten Durchstechflas­chen.

Für Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflaschen aus Glas, Typ I, (verschlossen mit einem Gummistopfen mit OmniFlex-Plus-Überzug und Aluminium-Flip-off-Kappe) enthalten 30 mg Paclitaxel in 5 ml Lösung, 100 mg in 16,7 ml Lösung, 150 mg Paclitaxel in 25 ml Lösung, 300 mg Paclitaxel in 50 ml Lösung oder 600 mg in 100 ml Lösung.

Die Durchstechflaschen sind gesondert in einem Außenkarton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung: Wie allgemein beim Umgang mit antineoplastischen Mitteln ist auch bei der Handhabung von Paclitaxel höchste Vorsicht geboten. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen durch geschultes Personal in einem dafür bestimmten Bereich durchgeführt werden. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte sind unbedingt zu vermeiden. Bei Hautkontakt muss der betroffene Bereich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Nach topischem Kontakt wurden Kribbeln, Brennen und Rötungen beobachtet. Falls die Paclitaxel-Lösung mit Schleimhaut in Berührung kommt, muss eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation wurden Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Übelkeit berichtet. Bei Lagerung der ungeöffneten Flaschen im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur durch leichtes Schütteln oder von selbst löst. Die Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn Schlieren bestehen bleiben oder ein nicht löslicher Niederschlag festgestellt wird, sollte die Durchstechflasche entsorgt werden. Nach mehrmaligen Einstichen und mehrfachen Entnahmen bleibt die mikrobiologische, chemische und physikalische Stabilität bis zu 28 Tage bei 25 °C aufrechterhalten. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders. Die Chemo-Dispensing Pin™ oder vergleichbare Medizinprodukte mit Spikes sollten nicht verwendet werden, da dies zu Kollabieren des Verschluss-Stopfens der Durchstechflasche und Verlust der Sterilität führen kann.

Herstellung der Infusionslösung: Vor der Infusion muss Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid­Lösung 0,9 %, oder Glukose-Lösung 5 %, oder Glukose-Lösung 5 % mit Natriumchlorid­Lösung 0,9 %, oder Glukose-Lösung 5 % in Ringer-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,3 – 1,2 mg Paclitaxel pro ml fertige Infusionslösung verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 7 Tage bei 5 °C und bei 25 °C nach Verdünnung mit 5%iger Glukose-Lösung und für 14 Tage nach Verdünnen mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Falls eine sofortige Verwendung nicht vorgesehen ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, die Zubereitung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Nach dem Verdünnen ist das Arzneimittel nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bei der Zubereitung können die Lösungen Schlieren bilden, was auf das Lösungsmittel im Konzentrat zurückzuführen ist und sie lassen sich durch Filtrieren nicht zu beseitigen.

Paclitaxel 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, sollte über In-LineFilter mit einer Mikroporenmembran mit einem Porendurchmesser von < 0,22 um infundiert werden. Experimentell wurden mit einem entsprechenden Infusionssystem mit In-Line-Filtern keine signifikanten Verluste der Wirksamkeit festgestellt.

In seltenen Fällen wurden Niederschläge, meist gegen Ende einer 24-stündigen Infusion, beobachtet. Auch wenn die Ursache nicht geklärt wurde, sind diese Niederschläge möglicherweise auf Übersättigung der verdünnten Lösung zurückzuführen. Paclitaxel sollte nach Verdünnung möglichst bald verabreicht werden, um das Risiko einer Niederschlagsbil­dung zu verringern. Übermäßiges Bewegen, Vibrationen oder Schütteln sollte vermieden werden. Die Infusionssets sollten vor der Anwendung sorgfältig gespült werden. Während der Infusion sollte das Aussehen der Lösung regelmäßig kontrolliert werden und die Infusion sollte, falls sich ein Niederschlag bildet, abgebrochen werden.

Um Patienten in möglichst geringem Umfang DEHP auszusetzen, das aus PVC-Infusionsbeuteln, -sets oder anderen medizinischen Instrumenten freigesetzt werden kann, sollten Paclitaxel Zubereitungen nur in nicht-PVC-haltigen Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Kunststoffbeuteln (Polypropylen, Polyolefin) gelagert werden und durch polyethylenver­kleidete Infusionssets verabreicht werden. Verwendung von Filtervorrichtungen (wie z. B. IVEX-2), die ein kurzes Einlass- oder Auslass-Stück aus PVC haben, führten zu keiner signifikanten Freisetzung von DEHP.

Entsorgung: Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Anleitungen für Schutzmaßnahmen beim Ansetzen von Paclitaxel Infusionslösungen

1. Arbeiten sind an einer Sicherheitswerkbank für Zytostatika durchzuführen und es sind Schutzhandschuhe ebenso wie ein Schutzkittel zu tragen. Falls keine Sicherheitswerkbank zur Verfügung steht, sind Mundschutz und Schutzbrille anzulegen.

2. Dieses Arzneimittel darf von schwangeren oder gebärfähigen Frauen nicht gehandhabt werden.

3. Geöffnete Behältnisse wie Durchstechflaschen und Infusionsflaschen sowie verwendete Kanülen, Spritzen, Katheter, Infusionsschläuche und Zytostatikareste sind als gefährliche Abfälle einzustufen und müssen in Übereinstimmung mit den nationalen Leitlinien für die Handhabung von SONDERMÜLL entsorgt werden.

4. Bei unbeabsichtigtem Verschütten ist den unten stehenden Anleitungen zu folgen: – Es muss Schutzkleidung getragen werden. Glasscherben sind einzusammeln und in den Behälter für SONDERMÜLL zu geben. Verunreinigte Oberflächen sind sorgfältig und gründlich mit reichlich kaltem Wasser abzuspülen. Die so gereinigten Flächen sollten daraufhin gründlich abgewischt werden und die genutzten Wischmaterialien sind als SONDERMÜLL zu entsorgen.

5. Falls Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit der Haut in Berührung kommt, muss der betroffene Bereich mit reichlich Wasser abgespült und anschließend mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Bei Schleimhautkontakt ist eine gründliche Reinigung mit Wasser erforderlich. Bei jeglichen Beschwerden ist ärztliche Hilfe auszusuchen.

6. Sollte Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in die Augen gelangen, muss mit reichlich kaltem Wasser gespült und sofort ein Augenarzt aufgesucht werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–29690

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.09.2010 / 31.10.2013

Mehr Informationen über das Medikament Paclitaxel Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29690
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande