Oxsoralen 10 mg - Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Oxsoralen 10 mg – Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Kapsel enthält 10 mg 8-Methoxypsoralen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Die Kapselhülle enthält 55,08 mg Anidrisorb 85/70 (als Trockensubstanz), bestehend aus Sorbitol, Mannitol, Sorbitan und hydriertem, partiellem Hydrolisat von Stärke.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

Weiße Weichgelatine­kapseln, oblong.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Oxsoralen 10 mg-Kapseln werden angewendet zur Behandlung schwerer und schwerster Fälle von Psoriasis vulgaris im Rahmen einer PUVA-Therapie (PUVA = Psoralen + UV-AStrahlen) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Das Arzneimittel darf nur von einem erfahrenen Spezialisten der PUVA-Therapie verschrieben und nach dessen Anweisungen angewendet werden.

Die PUVA-Therapie ist eine Kombination aus Einnahme von Psoralen (zur Aktivierung der Lichtempfindlichke­it) und anschließender Bestrahlung mit UV-A-Licht aus speziellen Strahlungsquellen.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Dosierungsangaben: (0,3 bis) 0,6 mg/kg Körpergewicht

Die Einnahme von Oxsoralen erfolgt nach dem Körpergewicht gemäß folgendem Schema
Körpergewicht	Oxsoralen-Dosis
unter 30 kg	10 mg
30 bis 49 kg	20 mg
50 bis 60 kg	30 mg
über 60 kg	40 mg (bis maximal 50 mg)

Bei Patienten mit geringer UV-Empfindlichkeit muss eventuell höher dosiert werden, um zu lange Bestrahlungszeiten zu vermeiden.

Kinder unter 12 Jahren

Die Sicherheit von Oxsoralen 10 mg-Kapseln bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.3). Möglicherweise führt eine Langzeit-Therapie zu einem erhöhten Hautkrebsrisiko sowie zu Augenschädigungen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz nicht angezeigt.

Die Anwendung von Oxsoralen 10 mg-Kapseln bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung ist erforderlich, bevor eine PUVA-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt wird. Leberfunktion­sstörungen können zu einer verlängerten Halbwertszeit von 8-Methoxypsoralen führen, was eine längere Lichtempfindlichke­it zur Folge haben kann. Zusätzlich sind regelmäßige Kontrollen der Leberwerte während der Therapie empfehlenswert, und eine Dosisreduktion kann notwendig sein.

Die Anwendung von Oxsoralen 10 mg-Kapseln bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe bei intakter Leberfunktion nicht angezeigt.

Ablauf der PUVA-Therapie

Vor Beginn der eigentlichen Therapie ist eine Phototestung zur Bestimmung der geeigneten UV-A-Strahlungsdosis (Bestrahlungsdauer) durchzuführen. Dabei ist wie folgt vorzugehen:

1 Stunde nach der Einnahme der Oxsoralen 10 mg-Kapseln wird der Patient ausgehend von einer geringen Strahlungsdosis mit ansteigenden UV-A-Dosen bestrahlt. Die Phototestung sollte an den empfindlichen Körperstellen (Gesäßregion, Leistengegend) vorgenommen werden. Die minimale phototoxische Dosis, die ein gerade sichtbares Erythem hervorruft, dient als erste therapeutische Dosis.

Die weitere Behandlung erfolgt anfangs einmal täglich und maximal 4-mal wöchentlich. Dabei ist ebenfalls jeweils zuerst die verordnete Oxsoralen-Dosis einzunehmen und nach etwa einer Stunde die Bestrahlung mit UV-A-Licht durchzuführen. Nach zwei aufeinanderfol­genden Expositionen ist jeweils ein Ruhetag einzuschalten.

Nach Erreichen klinischer Erscheinungsfre­iheit wird die Therapie bei gleichbleibender Dosis als Intervallbehandlung fortgesetzt, wobei der Patient einen Monat zweimal pro Woche und einen Monat einmal pro Woche behandelt wird, vorausgesetzt, er ist weiterhin symptomfrei. Bleibt der Patient während einer derartigen zweimonatigen Intervallbehandlung symptomfrei, kann die Therapie ausgesetzt werden, da in diesen Fällen mit längerdauernden Remissionen zu rechnen ist.

Die Gesamtdosis von 8-Methoxypsoralen und UV-A-Strahlen sollte möglichst gering gehalten werden.

Obwohl keine Gewöhnungseffekte bekannt sind, kann auf Grund der im Laufe der Behandlung einsetzenden Pigmentierung eine langsame Erhöhung der Strahlungsdosis notwendig werden. Zur Bestimmung von Zeitpunkt und Ausmaß der Dosissteigerung ist neuerlich eine Phototestung durchzuführen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapseln werden vorzugsweise mit Nahrung oder Milch eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Psoralene oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– schwere hepatische oder renale Insuffizienz

– Krankheiten mit Lichtüberempfin­dlichkeit:

Porphyria cutanea tarda, Porphyria variegata, Protoporphyria erythropoetica, Xeroderma pigmentosum, polymorphe Photodermatosen

– Lupus erythematodes

– Albinismus

– invasives Melanom, Hautkarzinome der Basalzellen oder squamösen Zellen

– gleichzeitige Behandlung mit Zytostatika oder ionisierender Strahlung

– Aphakie

– Kinder unter 12 Jahre

– Schwangerschaft und Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei folgenden Patienten sollte die Indikationsstellung für eine PUVA-Behandlung zurückhaltend erfolgen:

– junge Patienten

– Patienten mit Hauttyp I und II

– Patienten mit Hauttumor-Erkrankungen in der Anamnese

– Patienten mit Basaliom, Spinaliom, Dubreuilh'scher Melanose, Leukodermien infektiösen Ursprungs (bei PUVA-Therapie ist ein Abdecken der betroffenen Hautpartien vor der Bestrahlung unbedingt erforderlich!)

– Herpes simplex

– Katarakt, Chorioretinitis, Glaukom

– Herz-Kreislauf-Störungen (das lange Stehen während der Bestrahlung ist möglichst durch liegende Haltung zu ersetzen.)

Bei vorheriger Exposition gegenüber anderen Hautkrebs-Risikofaktoren, wie Teer-, UV-B-, Arsen- oder Röntgenbehandlung sollte eine PUVA-Therapie möglichst vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung bei sexuell aktiven Männern und Frauen im gebärfähigen Alter sollte nur erfolgen, wenn während der Behandlung geeignete Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Jede Photochemotherapie darf nur von Personen und Institutionen durchgeführt werden, die eine Spezialausbildung und geeignete Einrichtungen auf diesem Gebiet besitzen.

Zur Phototherapie sollen nur UV-A-Spezialstrahler verwendet werden, die eine homogene, konstante Emission im UV-A-Bereich, aber keine nennenswerte Emission von UV-B- oder UV-C-Strahlung aufweisen. Eine genaue und ständige Messung der abgegebenen UV-A-Energie in Joule und damit der Strahlungsinten­sität in J/cm2 sollte möglich und entsprechende Sicherheitsvo­rrichtungen vorhanden sein.

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Ab 24 Stunden vor der einleitenden Phototestung sind Sonnenbäder zu vermeiden, da ein Sonnenbrand zu falschen Testergebnissen führt. Beim Auftreten eines Erythems darf die Strahlendosis unter keinen Umständen erhöht werden.

Augen: Hochdosierte UV-A-Bestrahlung verursacht Katarakt bei Tieren, ein Effekt, der durch die orale Verabreichung von 8-Methoxypsoralen verstärkt wird. Die Konzentration von 8-Methoxypsoralen in der menschlichen Linse ist proportional zum Serumspiegel. Ist die Linse einer UV-A-Strahlung ausgesetzt, während 8-Methoxypsoralen in der Linse vorhanden ist, kann die photochemische Wirkung zu einer irreversiblen Bindung von 8-Methoxypsoralen an die Protein- und DNA-Komponenten der Linse führen. Deshalb sind mindestens 24 Stunden nach Einnahme von Oxsoralen rundum abschließende, UV-A-undurchlässige Sonnenbrillen zu tragen, während der UV-A-Behandlung sind die Augen durch einen lichtundurchlässi­gen Augenschutz zu schützen.

Da die Möglichkeit von Augenschädigungen besteht, muss der Patient vom Arzt auch vollständig über die Risken informiert werden, die bei der PUVA-Therapie diesbezüglich bestehen. Vor Therapiebeginn und später einmal jährlich sind augenärztliche Untersuchungen durchzuführen.

Haut: Nach oraler Verabreichung von Psoralenen können bei Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Strahlung (selbst durch Fensterscheiben) ernsthafte Verbrennungen und langfristig eine vorzeitige Hautalterung eintreten. Darüber hinaus ist das Hautkrebsrisiko erhöht.

Die Patienten sind daher darauf hinzuweisen, dass Oxsoralen 10 mg-Kapseln als Bräunungsmittel ungeeignet sind und die unsachgemäße Anwendung zu schwerer Schädigung der Haut (einschließlich lebensbedrohlicher Verbrennungen und erhöhtem Hautkrebsrisiko) führen kann. Für eine Dauer von 24 Stunden nach der Einnahme sind längere Aufenthalte im Freien bzw. Sonnenexposition auch durch Fensterglas zu vermeiden. Sonnenbäder sind während der gesamten Therapie zu unterlassen.

Gegen Juckreiz nach der Bestrahlung können Fettcreme oder Antihistaminika angewendet werden.

In der wissenschaftlichen Literatur wird ein mögliches Langzeitrisiko der PUVA-Therapie hinsichtlich Neubildungen der Haut noch kontrovers diskutiert. Untersuchungen außerhalb Europas, vor allem USA, halten ein gegenüber der Normalbevölkerung erhöhtes Hautkrebsrisiko für möglich.

In Deutschland durchgeführte Langzeitstudien finden keine Erhöhung des Risikos. Im Sinne größtmöglicher Arzneimittelsicher­heit sollen die PUVA-Patienten in regelmäßigen Abständen diesbezüglich untersucht werden.

Leber: Da die hepatische Biotransformation für die Ausscheidung über den Urin notwendig ist, könnte eine Leberfunktion­sstörung eine verlängerte Halbwertszeit von 8-Methoxypsoralen bewirken. Das könnte zu einer längeren Lichtempfindlichke­it führen. Vorsichtsmaßnahmen gegen Sonneneinstrahlung sind bei diesen Patienten gegebenenfalls zeitlich auszudehnen.

ZNS: Bei Patienten, die an Epilepsie leiden, ist daran zu denken, dass das Flackerlicht der UV-A-Fluoreszenzröhren unter Umständen einen epileptischen Anfall auslösen könnte.

Laborbefunde: Blutbild, antinukleäre Antikörper, Leber- und Nierenfunktion­sparameter sollten am Beginn der Behandlung sowie in 6– bis 12-monatlichen Abständen kontrolliert werden.

Weitere Hinweise: Der Genitalbereich muss bei männlichen Patienten entsprechend abgedeckt werden, da über das vermehrte Auftreten von Plattenepithel­karzinomen in diesem

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Bereich berichtet wurde. Die Abdeckung der Genitalgegend ist auch bei Frauen erforderlich, wenn die Bestrahlung an der liegenden Patientin durchgeführt wird.

Die Kapselhülle von Oxsoralen enthält als Bestandteile von Anidrisorb 85/70 unter anderem Sorbitol, Mannitol und Sorbitan. Patienten mit der seltenen hereditären FructoseIntoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

1. Gleichzeitige Anwendung von 8-Methoxypsoralen mit den folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert bzw. erhöht das Risiko von Nebenwirkungen:

Kontraindiziert: Zytostatika und ionisierende Strahlen (siehe Abschnitt 4.3):

Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen:

Bei vorheriger Exposition gegenüber anderen Hautkrebs-Risikofaktoren, wie Teer-, UVB-, Arsen- oder Röntgenbehandlung, sollte eine PUVA-Therapie möglichst vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die begleitende Verwendung von 8-Methoxypsoralen mit Tolbutamid, Sulfonylharns­toffen, Anthralin, Griseofulvin, Nalidixinsäure, Sulfonamiden, Tetrazyklinen, halogenierten Salicylanilin­derivaten, Thiaziden, Phenothiazinen, Methylenblau, Toluidinblau, Bengalrosa, Methylorange und anderen

photosensibili­sierenden Substanzen kann zu einer verstärkten Photosensibilität führen.

2. Die Wirksamkeit von 8-Methoxypsoralen wird durch folgende Arzneimittel beeinflusst: Phenytoin: Phenytoin kann den Stoffwechsel von Psoralenen steigern.

3. 8-Methoxypsoralen beeinflussen die Wirksamkeit der folgenden Arzneimittel: Antipyrin: 8-Methoxypsoralen reduziert die Antipyrin-Clearance bei Menschen.

Cumarine: 8-Methoxypsoralen ist ein potenter Inhibitor der Cumarin-7-Hydroxylierung. So kommt es bei gleichzeitiger Einnahme von 8-Methoxypsoralen und Cumarin-haltigen Präparaten zu einem verlangsamten metabolischen Abbau von Cumarin; höhere Cumarin-Spiegel können auftreten.

Paracetamol: 8-Methoxypsoralen oral kann den Metabolismus von Paracetamol in der Leber hemmen und damit dessen Ausscheidung.

4. Sonstige Wechselwirkungen:

Retinoide: Die gleichzeitige Gabe von Retinoiden ist möglich und vermindert die Rückfallrate.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da es keine ausreichenden humanmedizinischen Erfahrungen mit der Verwendung von 8-Methoxypsoralen während der Schwangerschaft gibt, ist Oxsoralen während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Präklinische Daten weisen auf eine mögliche fötale Schädigung durch 8-Methoxypsoralen hin, wenn es bei trächtigen Tieren angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob 8-Methoxypsoralen in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf Oxsoralen während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Einnahme von Oxsoralen durch sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollte nur erfolgen, wenn während der Behandlung geeignete Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Oxsoralen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund von möglichen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Augenschädigungen (siehe Abschnitt 4.8) kann Oxsoralen die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen einschränken.

4.8 Nebenwirkun­gen

Sehr häufig:	> 1/10
Häufig:	> 1/100, < 1/10
Gelegentlich:	> 1/1.000, < 1/100
Selten:	> 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten:	< 1/10.000
Häufigkeit nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Häufigkeit nicht bekannt: Die Gefahr eines vermehrten Auftretens von

Plattenepithel­karzinomen der Haut ist gegeben. Diese Gefahr ist für den Genitalbereich von männlichen Patienten noch wesentlich erhöht und kann auch für weibliche Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Bei PUVA-Langzeittherapie Blutbildschäden.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Nervosität, Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Katarakt

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Übelkeit und Erbrechen unmittelbar nach Verabreichung. Derartige Verträglichke­itsstörungen können durch Einnahme mit Nahrung oder Milch vermindert werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Bei PUVA-Langzeittherapie Leberschäden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Phototoxische Reaktionen wie Erythem, Blasenbildung, Juckreiz.

Erst bei Überdosierung von UV-A kommt es zu sonnenbrandähnlichen Erythemen und bullösen Hautveränderungen bis zu Verbrennungen 2. Grades.

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Da diese Erscheinungen erst 48 bis 72 Stunden nach der Bestrahlung ihren Höhepunkt erreichen, sollte eine Steigerung der Strahlungsdosis nie an zwei aufeinanderfol­genden Tagen erfolgen.

Selten: Ausbleichen der Haare, das jedoch bei vorübergehendem Absetzen von 8–

Methoxypsoralen voll reversibel ist.

Häufigkeit nicht bekannt: Bei PUVA-Langzeittherapie Hyperkeratose, vorzeitige Hautalterung, fleckförmige Pigmentverschi­ebungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Bei PUVA-Langzeittherapie: Nierenschäden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierung (bei ca. 140-facher Überschreitung der therapeutischen Dosis) äußerte sich in Übelkeit, heftigem Erbrechen und Schwindel. Der Brechreiz sollte forciert werden, der Patient sollte mindestens 24 Stunden in einem abgedunkelten Raum verbringen. Eine Überwachung der kadiovaskulären Funktion wird empfohlen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsoriatika, Psoralene für die systemische Anwendung ATC-Code: D05B A02

Wirkmechanismus

8-Methoxypsoralen (8-MOP) gehört zu den Furocumarinen, die unter Einwirkung von langwelligem UV-Licht (UV-A 320 bis 400 nm) photosensibili­sierend wirken. Die Bildung von Doppelstrangbrücken behindert die epidermale DNA-Synthese und hemmt damit hyperproliferative Zustände, wie sie für die Psoriasis pathognostisch sind. An den bei diesem Prozess gebildeten Nukleinsäure-Furocumarinkom­plexen sind schwache Bindungskräfte (van der Waal'sche Kräfte, Wasserstoffbindung und hydrophile Kräfte) beteiligt. Diese Bindungen lassen sich leicht aufheben, und bei Fehlen einer Photoaktivierung sind sie ohne pharmakologische Folgen. Bei der Aktivierung durch UVA-Absorption geht jedoch 8-Methoxypsoralen eine Verbindung mit den Pyrimidinbasen der Nukleinsäure ein und bildet kovalente Crosslinks zwischen den beiden DNA-Strängen. Die Reaktion erfolgt innerhalb weniger Mikrosekunden. Bei Ende der Bestrahlung geht der arzneilich wirksame Bestandteil sofort wieder in seine inerte Form über. Die Bildung dieser Photoaddukte führt zu den antiproliferativen Effekten. Entzündliche Reaktionen gefolgt von einer Steigerung der Melaninsynthese und der Melanozytenzahl sowie einer Verdickung des Stratum corneum der

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Epidermis wurden ebenfalls beobachtet.

8-MOP ist allein unwirksam und wird erst durch UV-A-Spezialstrahler oder intensives Sonnenlicht aktiviert. Sichtbares Licht und kurzwelliges UV-Licht (UV-B und UV-C) führen zu keiner Aktivierung. Die Verabreichung von 8-MOP ist deshalb nur sinnvoll, wenn spezielle Strahlungsquellen zur Verfügung stehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Durch die Verwendung von Weichgelatine­kapseln, welche die Wirksubstanz in gelöster Form enthalten, wird eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit erzielt. Außerdem ist dadurch gegenüber den kristallinen Formen eine bis zur Hälfte geringere Dosierung möglich.

Verteilung

Oral verabreichtes 8-Methoxypsoralen erreicht maximale Gewebe- und Plasmaspiegel bereits ca. 1 Stunde nach der Einnahme. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden.

Biotransformation

8-Methoxypsoralen wird in der Leber durch Hydroxylierung und Glukuronisierung nahezu vollständig metabolisiert.

Elimination

8-Methoxypsoralen wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. 90% der zugeführten Dosis finden sich nach 6 bis 8 Stunden im Harn.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

Obwohl gezeigt wurde, dass 8-Methoxypsoralen hinsichtlich der hepatischen Enzyme sowohl induzierend als auch inhibierend wirken kann, scheint es beim Menschen vorrangig stark inhibierend auf die mikrosomalen oxidativen Metabolismuspro­zesse zu wirken. Daher ist zu erwarten, dass Interaktionen zwischen 8-Methoxypsoralen und anderen Arzneimitteln auftreten, in deren Metabolismus das Cytochrom P450-System involviert ist. Die Clearanceraten von Coffein und Antipyrin waren nach 8-Methoxypsoralen-Behandlung merklich reduziert. Studien haben gezeigt, dass 8-Methoxypsoralen auch die metabolische Aktivierung von Paracetamol vermindert, wahrscheinlich auch als Folge der Hemmung der Cytochrom P450 Oxidationstran­sformation von Paracetamol.

Es wurden sowohl konjugierte als auch unkonjugierte Metaboliten identifiziert, die aber keine pharmakologisch relevante Aktivität besitzen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vitro wurde Methoxsalen mit und ohne gleichzeitige UVA-Bestrahlung an verschiedensten Modellen toxikologisch überprüft. Für diese Versuche wurden Bakterienkulturen, Pilzkulturen, Kulturen verschiedener Säugerzellen, so z.B. die Zell-Linie V 79 oder Hamster-Ovar-Zellen und auch menschliche Zellen, vor allem Fibroblasten, verwendet.

Alle Untersuchungen zeigten, dass Methoxsalen oder UVA allein keine wesentlichen zytotoxischen oder mutagenen Effekte haben, während die Kombination von Methoxsalen und UVA die Rate an sister-chromatid-exchanges und Chromosomen-Aberration erhöht. Insgesamt ist nicht nur eine deutliche dosisabhängige Mutagenität, sondern auch eine dosisabhängige Zytotoxizität von PUVA mit diesem Versuchsaufbau festzustellen.

Lediglich bei der in-vitro-Bestrahlung von menschlichen polymorphkernigen Leukozyten, die

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zuvor mit Methoxsalen inkubiert worden waren, war keine wesentliche Beeinträchtigung der Zell-Vitalität und auch der chemotaktischen Aktivität festzustellen. Offenbar scheinen also diese sich nicht mehr teilenden Zellen relativ unempfindlich gegen PUVA zu sein. Auf isolierte menschliche Monozyten hingegen wirkt UVA allein und in noch stärkerem Maße PUVA letal.

In einer Langzeitunter­suchung an Ratten, denen bis zu 400 mg/kg Körpergewicht Methoxsalen verfüttert wurde, zeigten sich ohne UVA-Bestrahlung folgende toxische Effekte überwiegend bei hohen Dosen (200 und 400 mg/kg Körpergewicht): Mortalität, Gewichtsverlust, histologische Veränderungen an Leber, Testes und Nebennieren. Im Vergleich zu klinisch üblichen Dosierungen wurden jedoch relativ hohe Dosen (bis 100 mg/kg Körpergewicht) insgesamt noch problemlos vertragen.

Akute Toxizität

Über die akute Toxizität beim Menschen liegt nur die Kasuistik einer Patientin vor, die in suizidaler Absicht 850 mg Methoxsalen einnahm. Es stellten sich Schwindel, Übelkeit und Erbrechen ein, die Patientin war nach 36 Stunden wiederhergestellt.

Chronische Toxizität

Bei Langzeitunter­suchungen an Psoriasis-Patienten unter systemischer PUVA-Therapie konnten lediglich geringfügige Veränderungen einzelner Laborparameter festgestellt werden; insgesamt ergab sich kein Anhaltspunkt für eine chronische systemische Toxizität.

Lokale Toxizität

In Biopsien aus gesunder Haut von Patienten, die wegen einer Psoriasis mit PUVA systemisch behandelt worden waren, zeigten sich zwei-, vier- und mehrkernige Epidermiszellen und zwei- und vierkernige dermale Fibroblasten. Kernschäden waren bis zu einer Tiefe von 700 pm in der Dermis nachweisbar. Eine „unscheduled“ DNA-Synthese wurde jedoch nicht nachgewiesen. Zirkulierende Lymphozyten von Patienten, die unter PUVA-Therapie stehen, weisen keine erhöhte Rate von sister-chromatid-exchanges auf – im Gegensatz zu Lymphozyten, die in vitro mit PUVA behandelt wurden.

Im Tierversuch wurden unter PUVA reversible Hornhaut-Trübungen, irreversible Iris-Devaskularisationen und Katarakte beobachtet. Bei Untersuchungen an größeren Patientengruppen zeigten sich nach systemischer PUVA-Therapie, auch nach Langzeitbehandlung, keine Augenveränderungen. In Einzelfällen wurde jedoch die Entwicklung einer Katarakt beschrieben.

Mutagenität, Kanzerogenität, Teratogenität

Bei Nacktmäusen wurde im Tierversuch mit Methoxsalen oral und UVA-Bestrahlung eine erhöhte Aktivität der Ornithin-Decarboxylase, die als Marker der Kanzerogenität des Induktors gedeutet wird, nachgewiesen. Durch systemische Verabreichung von Methoxsalen und nachfolgende Bestrahlung mit UVA konnten Karzinome der Haut provoziert werden, wobei nicht unbedingt eine quantitative Korrelation zwischen den chromosomalen Veränderungen und der Tumor-Inzidenz festzustellen war. Eine Autorengruppe konnte auch bei Langzeitversuchen mit PUVA bei Nacktmäusen keine Malignome provozieren.

Langzeitunter­suchungen an Kollektiven von Patienten, die unter systemischer PUVA-Therapie standen, ergaben insgesamt keine erhöhte Rate an malignen Haut-Tumoren; unter PUVA-Therapie änderte sich jedoch das Häufigkeitsver­hältnis von Basaliomen zu Plattenepithel-Karzinomen von 3:1 in der Normalbevölkerung auf 1:4 bei PUVA-Patienten. In Untersuchungen an kleineren Kollektiven wurde über das Auftreten von Plattenepithel

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Karzinomen, Keratoakanthomen und aktinischen Keratosen berichtet; außerdem wurde in Einzelfällen ein M. Bowen beobachtet. Relativ häufig traten sogenannte PUVA-Lentigines auf, Pigmentflecken an sonnengeschützten Körperstellen. Über das Auftreten von malignen Melanomen in Zusammenhang mit einer PUVA-Behandlung existieren nur kasuistische Mitteilungen, wobei der Zusammenhang zwischen der PUVA-Therapie und dem Auftreten des Tumors fraglich ist.

Bezüglich der Teratogenität liegt kaum wissenschaftliches Erkenntnismaterial vor: Seeigeleier, die mit Spermien befruchtet wurden, die zuvor mit PUVA behandelt worden waren, entwickelten sich nicht regelrecht. In einer Arbeit wurde das genetische Risiko für Männer durch PUVA abgeschätzt und als unerheblich bewertet.

Zur Mutagenität liegt kein wissenschaftliches Erkenntnismate­rial vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol 400

1,2-Propylenglycol

Anidrisorb 85/70 (als Trockensubstanz; bestehend aus Sorbitol, Mannitol, Sorbitan und hydriertem, partiellem Hydrolisat von Stärke)

Glycerol 85%

Gelatine

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen zu 50 Stück.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER

15.892

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Dezember 1981

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Oktober 2005

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2013

Mehr Informationen über das Medikament Oxsoralen 10 mg - Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 15892
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich