Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Oxaliplatin Hikma 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Oxaliplatin Hikma 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.
10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Oxaliplatin.
20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Oxaliplatin.
40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Oxaliplatin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose Flüssigkeit
pH: 4,0 – 7,0
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Oxaliplatin Hikma wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet
– zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) nach vollständiger Resektion des Primärtumors,
– zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis des verwendeten Arzneimittels und unter Bedingungen erfolgen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gemäß den Krankenhausrichtlinien gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken (siehe Abschnitt 6.6 für weitere Informationen).
Dosierung
NUR FÜR ERWACHSENE
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Erreichen einer inakzeptablen Toxizität.
Die Dosierung ist entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml) verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) eingesetzt wird.
Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Bei den zweiwöchigen Behandlungsschemata, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe und kontinuierlicher Infusion angewendet.
Besondere Patientengruppen
– Nierenfunktionsstörungen:
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung darf Oxaliplatin nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung kann die Behandlung mit der normalen empfohlenen Dosierung von 85 mg/m2 KOF begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
– Leberfunktionsstörungen:
In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Leberfunktionsstörung eingeschlossen waren, schien die Häufigkeit und Schwere der hepatobiliären Funktionsstörungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurde bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besondere Dosierungsanpassung vorgenommen.
– Ältere Patienten:
Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
– Kinder und Jugendliche:
Für die Anwendung von Oxaliplatin bei Kindern gibt es keine relevante Indikation. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu erreichen, muss über einen zentral- oder periphervenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.
Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.
Hinweise für die Anwendung
Oxaliplatin muss vor der Anwendung verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur 5%ige Glucoselösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).
4.3 Gegenanzeigen
Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten
– mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– in der Stillzeit.
– die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen < 2 × 109/l und/oder Thrombozytenzahlen < 100 × 109/l, haben.
– die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben.
– mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Oxaliplatin muss auf onkologische Fachabteilungen beschränkt bleiben und darf nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen erfolgen.
Niereninsuffizienz
Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sind engmaschig im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosierung ist entsprechend der Toxizität anzupassen (siehe Abschnitt 5.2).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome besonders überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und es sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten. Eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, sind zu allen Platinverbindungen berichtet worden.
Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.
Neurologische Symptome
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.
Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion akute laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.
Periphere Neuropathie
Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt empfohlen:
– Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF
(Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
– Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF (Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) verringert werden.
– Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.
– Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sind darüber zu informieren, dass anhaltende Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.
Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Fälle eines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch bekannt als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patienten unter einer Chemotherapie in Kombination mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), bestätigt werden.
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen
Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird.
Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 × 109/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.
Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, ist Oxaliplatin abzusetzen.
Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.
Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, soll die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/1 beträgt.
Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) sind die üblichen Dosisanpassungen für die mit 5-Fluorouracil assoziierten Toxizitäten anzuwenden.
Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4, einer Neutropenie vom Schweregrad 3 bis 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38°C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 bis 4 (Thrombozytenzahl < 50 × 109/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
Lungenbeschwerden
In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des Blutes
Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abzusetzen. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.
Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Beschwerden, die mit DIC in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Infektionen, Sepsis usw.
QT-Verlängerung
QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Rhabdomyloyse
Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Gastrointestinalulkus/Gastrointestinale Blutung und Perforation
Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Leberstörungen
Im Falle von abnormalen Leberwerten oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich von Lebermetastasen stammt, ist der sehr seltene Fall einer arzneimittelinduzierten Lebergefäßstörung in Betracht zu ziehen.
Schwangerschaft
Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.
Fertilität
Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb ist männlichen Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, zu empfehlen, kein Kind während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung zu zeugen und Sperma vor der Behandlung konservieren zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.
Frauen sollen während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-LabelVerabreichung).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m2 KOF Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.
In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasma-Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
Die Anwendung von Oxaliplatin darf nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.
Geeignete kontrazeptive Maßnahmen müssen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen ergriffen werden.
Stillzeit
Die Ausscheidung in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund der potenziellen genotoxischen Effekte von Oxaliplatin müssen geeignete kontrazeptive Maßnahmen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch führt die Behandlung mit Oxaliplatin zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderen neurologischen Symptomen, die das Gehvermögen und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.
Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Therapieunterbrechung), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Deshalb sollen die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative periphere sensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA als mit 5-FU/FA allein.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 bzw. 1.108 im Oxaliplatin + 5-FU/FA-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Weitere Ausführungen siehe nach der Tabelle.
| MedDRA Symptemorgan klasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektionen | Rhinitis, Infektionen der oberen Atemwege, neutropenisch e Sepsis+ | Sepsis+ | Septischer Schock |
| MedDRA Symptemorgan klasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie, Neutropenie, Thrombozyto penie, Leukopenie, Lymphopenie | Febrile Neutropenie+ | hämolytische Anämie, Immunoallerg ische Thrombozyto penie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung | autoimmunbe dingte Panzytopenie, Hämolytische s urämisches Syndrom, Panzytopenie, sekundäre Leukämie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergie/aller gische Reaktionen++ | |||||
| Stoffwechsel und Ernährungsstö rungen | Anorexie, Hyperglykämi e, Hypokaliämie , Hypernatriäm ie | Dehydratation , Hypokalzämi e | metabolische Azidose | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Insomnie | Nervosität | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems
| Periphere sensorische Neuropathie, Kopfschmerz en, sensorische Störungen, Dysgeusie | Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus | Dysarthrie, Reversibles posteriores Leukoenzeph alopathie-Syndrom (RPLS bzw.PRES) | Krampfanfäll e, ischämische oder hämorragisch e zerebrovaskul äre Störung | ||
| Augenerkrank ungen | Konjunktivitis , Sehstörungen | Vorübergehen de Verminder ung der Sehkraft, Störungen des Sehfeldes, Optikusneuriti s, vorübergehen der Sehverlust, (reversibel nach Therapieunter brechung) | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Ototoxizität | Taubheit |
| MedDRA Symptemorgan klasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Gefäßerkranku ngen | Hämorrhagien , Flush, tiefe Beinvenenthr ombose, Hypertonie | QT-Verlängerung, akutes Koronarsyndr om | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe, Husten, Nasenbluten | Schluckauf, Lungenembol ie | interstitielle Lungenerkran kung (manchmal tödlich), pulmonale Fibrose | Laryngospas mus, Pneumonie und Bronchopneu monie, | ||
| Erkrankungen des Gastrointestina ltrakts | Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis/ Mukositis, Bauchschmer zen, Verstopfung | Dyspepsie, gastroösophageale r Reflux, gastrointestin ale Blutungen, rektale Blutungen | Ileus, intestinale Obstruktion | Colitis einschließlich Clostridium-difficile-Diarrhö, Pankreatitis | Intestinale Ischämie, Gastrointestin alulkus und Perforation, Ösophagitis | |
| Leber- und Gallenerkrank ungen | Sinusoidales Obstrukionssy ndrom der Leber (siehe unten) | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Un-terhautzellgewe bes | Hauterkranku ngen, Alopezie | Exfoliation (z. B. HandFussSyndrom), Erythem, Hautausschlag, gesteigertes Schwitzen, Nagelerkrankungen | Hypersensitiv itätsvaskulitis | |||
| Skelettmuskula tur-, Bindegewebs und Knochenerkran kungen | Rückenschme rzen | Arthralgie, Knochenschm erzen | Rhabdomyoly se, | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie, Dysurie, anormale Miktionshäufigkeit | Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und Akutes Nierenversage n |
| MedDRA Symptemorgan klasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort | Fieber+++, Reaktionen an der Injektionsstell e++++, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen | |||||
| Untersuchunge n | alkalische Phospha-tase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Laktatdehydr ogenase (LDH) im Blut er-höht, Leberenzym erhöht, Gewichtszuna hme (adjuvante Behandlung) | Kreatinin im Blut erhöht, Gewichtsabna hme (Behandlung des metastasieren den kolorektalen Karzinoms) | ||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikatione n | Sturz |
Siehe detaillierte Informationen weiter unten
* * Siehe Abschnitt 4.4.
+ Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle.
++ Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufige allergische Reaktionen einschließlich Hausausschlag, besonders Urticaria, Konjunktivitis und Rhinitis.
Häufige anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.
+++ Sehr häufig Fieber, Rigor, Tremor, entweder bedingt durch Infektion (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologischen Mechanismus.
++++ Reaktion an der Injektionsstelle, einschließlich lokaler Schmerz, Hautrötung, Schwellung und Thrombose, sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal zu Schmerzen und Entzündung führen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen, einschließlich Nekrose, führen können, vor allem wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin/5 FU/FA, 85 mg/m2 alle 2 Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | |
| Anämie | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenie | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Thrombozytopenie | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrile Neutropenie | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit
Hämolytisches urämisches Syndrom
Autoimmunbedingte Panzytopenie
Panzytopenie
Sekundäre Leukämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%)
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung |
| Gesamt | Gesamt | |
| Sepsis (einschließlich Sepsis und neutropenischer Sepsis) | 1,5 | 1,7 |
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle.
Erkrankungen des Immunsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | |
| Allergische Reaktionen/Allergie | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Diese umfasst u.a. eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.
Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4). Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 KOF (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/im KOF (12 Zyklen).
In den meisten Fällen besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der bis zu 3-jährigen Nachbeobachtung hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).
Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Gefühl des Erstickens, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich sind andere Symptome beobachtet worden, wie Kieferspasmen/ Muskelspasmen/ unwillkürliche Muskelkontraktionen/ Muskelzucken/ Myoklonus, anormale Koordination/ Gangstörungen/ Ataxie/ Gleichgewichtsstörungen/ Engegefühl in der Kehle und der Brust/ Druckgefühl/ Unbehagen/ Schmerzen. Zusätzlich können Dysfunktionen der kranialen Nerven mit den oben genannten Ereignissen verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/ Heiserkeit, in einigen Fällen beschrieben als Stimmbandlähmung, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, in einigen Fällen beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/ Gesichtsschmerzen/ Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.
Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Konvulsion
Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen.
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myokardinfarkt und Koronararterienspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab behandelt werden.
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Laryngospasmus
Pneumonie und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | Gesamt | Grad 3 | Grad 4 | |
| Übelkeit | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrhö | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Erbrechen | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukositis/Stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Ösophagitis.
Sehr selten (< 1/10.000): Sinusoidales Obstruktionssyndrom der Leber, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulärer regenerativer Hyperplasie, perisinusoider Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten (< 1/10.000) : Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.
Nebenwirkungen aus der Postmarketing-Überwachung mit nicht bekannter Häufigkeit Hypersensitivitätsvaskulitis.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen.
Therapiemaßnahmen
Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollen eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA03.
Wirkmechanismus
Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans-l-1,2– DACH) platinum].
Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro ) und antitumoraler Wirkungen (in vivo ). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.
Aus Studien zum Wirkmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aqua-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Inter- und Intrastrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2 alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), in drei klinischen Studien untersucht:
– First-Line-Therapie: Eine 2-armige, vergleichende, randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 210 Patienten) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 210 Patienten) erhielten.
– Vorbehandelte Patienten: In der 3-armigen, vergleichenden, randomisierten Phase-III-Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär gegen Irinotecan (CPT-11) und 5-Fluorouracil/Folinsäure waren und entweder mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 275 Patienten), mit Oxaliplatin als Monotherapie (275 Patienten) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 271 Patienten) behandelt wurden.
– Eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die 57 Patienten einschloss, die nicht auf eine Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) erhielten.
Die zwei randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure statistisch nicht signifikant.
Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Ansprechrate (%)(95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen | 22 (16–27) | 49 (42–56) | NA* |
| P Wert = 0.0001 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584 refraktär gegen CPT-11 + 5-Fluorouracil/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen | 0.7 (0,0–2,7) | 11.1 (7,6–15,5) | 1,1 (0,2–3,2) |
| P Wert < 0.0001 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-Fluorouracil/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen | NA* | 23 (13–36) | NA |
NA = nicht zutreffend.
Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Medianes PFS/TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to- treat-Analyse (ITT) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 (PFS) | 6,0 (5,5–6,5) | 8,2 (7,2–8,8) | NA* |
| Log-rank P Wert = 0,0003 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5– FU/FA) | 2,6 (1,8–2,9) | 5,3 (4,7–6,1) | 2,1 (1,6–2,7) |
| Log-rank P Wert < 0.0001 | |||
| (Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-Fluorouracil/Folinsäure) | NA* | 5,1 (3,1–5,7) | NA |
NA = nicht zutreffend.
Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Medianes OS, Monate (95 % CI) mit Intent-to-treat-Analyse (ITT) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 | 14,7 (13,0–18,2) | 16,2 (14,7–18,2) | NA* |
| Log-rank P Wert = 0,12 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584(TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5– FU/FA) | 8,8 (7,3–9,3) | 9,9 (9,1–10,5) | 8,1 (7,2–8,7) |
| Log-rank P Wert = 0,09 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5– Fluorouracil/Folinsäure) | NA* | 10,8 (9,3–12,8) | NA |
NA = nicht zutreffend.
Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant, verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; p = 0,0033).
Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.
Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 1.123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.
| MOSAIC-Studie: Krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensinterva | ll (Intent-to-treat-Analyse) | |
| Behandlungsgruppe | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Prozent krankheitsfreies 3-Jahres- Überlebensintervall (95% CI) | 73,3 (70,675,9) | 78,7 (76,2–81,1) |
| Risikoverhältnis (95% CI) | 0,76 (0,64–0,89) | |
| P-Wert (Stratified log rank test) | P = 0,0008 | |
*Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).
Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2) besteht.
MOSAIC-Studie: Krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse), bezogen auf die Erkrankungsstadien _____________________________________________________
| Erkrankungsstadium | Stadium II (Duke's B2) | Stadium III (Duke's C) | ||
| Behandlungsgruppe | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Prozent krankheits-freies 3-Jahres- Überlebens-intervall (95 % CI) | 84,3 (80,9–87,7) | 87,4 (84,3–90,5) | 65,8 (62,2–69,5) | 72,8 (69,4–76,2) |
| Risikoverhältnis (95% CI) | 0,79 (0,57–1,09) | 0,75 (0,62–0,90) | ||
| P-Wert (Stratified log rank test) | P = 0,151 | P = 0,002 | ||
*Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).
Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).
Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.
Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in zwei Phase-I- (69 Patienten) und zwei Phase-II-Studien (166 Patienten) untersucht. Insgesamt wurden 235 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt.
Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum in den behandelten pädiatrischen Patienten konnte nicht nachgewiesen werden.
Die Ausweitung der beiden Phase-II-Studien wurde aufgrund fehlenden Ansprechens der Tumoren gestoppt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 KOF alle 3 Wochen über 1–5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF alle 2 Wochen über 1–3 Zyklen wie folgt:
Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin 85 mg/m2 alle 2 Wochen oder 130 mg/m2 alle 3Wochen
| Dosis | C max | AUC o-48 | auc | t 1/2a | t 1/2ß | t 1/2y | V ss | cl |
| pg/ml | pg * h /ml | pg * h /ml | h | h | h | l | l / h | |
| 85 mg/m2 Mittelwert | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 Mittelwert | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Mittelwerte von AUC0–48und Cmax wurden im 3. Zyklus (85 mg/m2) oder im 5. Zyklus (130 mg/m2) berechnet. Mittelwerte von AUC, Vss und Cl und CLR0–48 wurden im 1. Zyklus berechnet.
Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss und Cl wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet. t1/2a, t1/2ß und t1/2Y wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1–3 kombiniert).
Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m2 alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m2 alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Steady State war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.
Biotransformation
Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH) Ringes.
Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe, wurden im Blutkreislauf gefunden, zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.
Elimination
Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Anwendung. Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wiedergefunden werden.
Es wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h bei Niereninsuffizienz beobachtet, zusammen mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Oxaliplatin wurde bei Patienten mit unterschiedlichem Einschränkungsgrad der Nierenfunktion untersucht. Die verabreichte Oxaliplatin-Dosis betrug 85 mg/m2 in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLCR > 80 ml/min, n = 12) und in den Patientengruppen mit leicht (CLCR = 50 bis 80 ml/min, n = 13) oder mäßig (CLCR = 30 bis 49 ml/min, n = 11) eingeschränkter Nierenfunktion; sie betrug 65 mg/m2 bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR < 30 ml/min, n = 5). Die mediane Exposition betrug 9 bzw. 4 bzw. 6 bzw. 3 Zyklen. Die pharmakokinetischen Daten im Zyklus 1 wurden an 11 bzw. 13 bzw. 10 bzw. 4 Patienten erhoben.
Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, insbesondere in der (kleinen) Gruppe der Patienten mit starker Einschränkung, fand sich für Platin im Plasma-Ultrafiltrat (PUF) ein Anstieg der AUC und der AUC/Dosis und ein Abfall der totalen und renalen Clearance und des Verteilungsvolumens (Vss): Die Punktschätzung (90 % CI) für das geschätzte mittlere Verhältnis von AUC/Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion zu AUC/Dosis bei normaler Nierenfunktion betrug 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) und 4,81 (3,49, 6,64) für Patienten mit leicht bzw. mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Elimination von Oxaliplatin korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Die totale PUF-Platin-Clearance betrug 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) bzw. 0,21 (0,15, 0,29) und das Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) bzw. 0,27 (0,20, 0,36), jeweils für Patienten mit leichter, mäßiger oder starker Nierenfunktionseinschränkung. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die totale Platin-Clearance im PUF bei leichter Einschränkung um 26 % reduziert, bei mäßiger Einschränkung um 57 % und bei starker Einschränkung um 79 %.
Die renale Clearance von PUF-Platin war bei leichter Funktionseinschränkung um 30 % reduziert, bei mäßiger Funktionseinschränkung um 65 % und bei starker Funktionseinschränkung um 84 %.
Es gab eine verlängerte Beta-Halbwertszeit von Platin im PUF mit steigendem Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung, besonders in der Gruppe mit starker Einschränkung. Trotz der kleinen Zahl an Patienten mit starker Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten für diese Patienten relevant und sind bei der Verabreichung von Oxaliplatin an niereninsuffiziente Patienten zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal-und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektro-physiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m2 KOF), vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na±Kanälen beruhen.
Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches karzinogen angesehen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung gemischt werden. Wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure über einen Y-Zugang verabreicht werden.
– NICHT mischen mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil, Trometamol und Folinsäure-Zubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig (siehe Abschnitt 6.6).
– NICHT verdünnen mit Salzlösung oder anderen Lösungen, die Chlorid-Ionen (einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) enthalten.
– NICHT mischen mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung (siehe Abschnitt 6.6 Hinweise für die gleichzeitige Anwendung mit Folinsäure).
– NICHT MIT aluminiumhaltigem Injektionsmaterial verwenden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
In der Originalverpackung: 2 Jahre
Stabilität nach Verdünnung
Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort zu verwenden.
Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingung beim Anwender und soll normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Nach Verdünnung zu einer Konzentration von 0,25 mg/ml mit 5%iger Glucoselösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung bei 2°C bis 8°C über einen Zeitraum von 24 Stunden und bei 20°C bis 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden gezeigt werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.
Nicht über 25° C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus farblosem Glas mit grauem Chlorobutyl-Gummistopfen, Aluminiumkappe und flip-off Kappe, mit oder ohne Kunststoffüberzug.
Packungsgrößen:
50 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche
100 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche
200 mg/40 ml: 1 Durchstechflasche
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.
Anweisungen zur Handhabung
Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das medizinische Fachpersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.
Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Wirkstoffe muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gemäß den Krankenhausrichtlinien gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.
Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmalhandschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.
Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.
Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall ist in entsprechend gekennzeichneten, festen Behältnissen zu verbrennen. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung von Abfällen“.
Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist diese sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist diese sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien angewendet werden.
- Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.
– Nur 5%ige Glucoselösung für die Verdünnung verwenden. Darf nicht für die Infusion mit Lösungen verdünnt werden, die Natriumchlorid oder andere Chloride enthalten.
- Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung gemischt werden.
- Darf nicht gemischt werden mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil, Folinsäure-Zubereitungen, die Trometamol als Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinträchtigen die Stabilität von Oxaliplatin.
Hinweise für die Anwendung mit Folinsäure (wie Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)
250 bis 500 ml 5%ige Glucose-Infusionslösung, die 85 mg/m2 Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure-Infusionslösung (Folinsäure in 5%iger Glucoselösung) über einen Y-Zugang, der unmittelbar vor dem Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.
Diese zwei Arzneimittel dürfen nicht im selben Infusionsbeutel gemischt werden. Die Folinsäure Infusionslösung darf kein Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten. Für die Verdünnung der Folinsäure darf nur isotonische 5%ige Glucoselösung verwendet werden. Niemals alkalische Lösungen, Natriumchloridlösung oder andere chloridhaltige Lösungen verwenden.
Hinweise für die Anwendung mit 5-Fluorouracil
Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5-Fluorouracil verabreichen.
Für weitere Informationen zu Kombinationen von Arzneimitteln mit Oxaliplatin siehe die entsprechenden Fachinformationen.
Konzentrat zur Herstellung einer Infüsionslösung
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes Konzentrat ist zu verwerfen.
Verdünnung für die intravenöse Infusion
Die erforderliche Menge des Konzentrates wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und mit 250–500 ml einer 5%igen Glucoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration von mindestens 0,25 mg/ml zu erhalten.
Die Infusionslösung wird intravenös verabreicht.
Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort zu verwenden.
Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingung beim Anwender und soll normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Nach Verdünnung zu einer Konzentration von 0,25 mg/ml mit 5%iger Glucoselösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung bei 2°C bis 8°C über einen Zeitraum von 24 Stunden und bei 20°C bis 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden gezeigt werden.
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Das Arzneimittel ist zur nur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Infusionslösung ist zu verwerfen (siehe unten Abschnitt: „Entsorgung von Abfällen“).
NIEMALS mit Natriumchloridlösung verdünnen.
Infusion
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine vorherige Hydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, wird über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, muss die OxaliplatinInfusion vor der 5-Fluorouracil-Infusion erfolgen.
Entsorgung von Abfällen
Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend den krankenhausüblichen Standardverfahren für zytotoxische Substanzen unter Beachtung der nationalen Anforderungen für die Entsorgung von Sondermüll vernichtet werden.
Mehr Informationen über das Medikament Oxaliplatin Hikma 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141043
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Hikma Farmaceutica (Portugal) S.A., Fervenca Estrada Do Rio Da Mo No 8 8-A E 8-B -, 2705-906 Terrugem Snt, Portugal